抗凝药物简介(2010年-1-10)

正常血液循环第一页，共49页。凝血酶原复合物第二页，共49页。血栓形成的高危因素血液高凝状态血管内皮损伤血流缓慢第三页，共49页。动脉系统血栓形成高度依赖血小板抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成对血小板依赖介入动静脉之间高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成对血小板依赖较低抗凝治疗为主

血栓的类型第四页，共49页。抗凝药物华法林第五页，共49页。华法林作用机制间接抗凝：

竞争性抑制维生素K在肝脏细胞内合成凝血因子（Ⅱ,Ⅶ,Ⅸ,Ⅹ）；抗血小板：

降低凝血酶诱导的血小板聚集反应；第六页，共49页。华法林药代动力学口服后吸收迅速，Tmax0.3～4h，72～96h抗凝作用起效最大，抗血栓形成则需6d起效华法令口服后90min血浆水平达高峰，半衰期35-45h，作用时间可长达4-5天停药后抗凝作用仍持续4～5d，因与Vk依赖性凝血因子II、VII、IX和X的再合成相关第七页，共49页。华法林治疗用途房颤治疗和预防深静脉血栓预防心脏瓣膜置换术后栓塞心梗预防肺栓塞其他：心脏搭桥、先天性抗凝血酶III、蛋白C或S缺乏；预防高危、不动病人如老年矫形外科术后栓塞第八页，共49页。华法林用法用量：

口服，成人常用量：避免冲击治疗口服，第1～3天3～5mg（年老体弱及糖尿病患者半量即可），3天后可给维持量一日2.5～5mg（参考凝血时间调整剂量使INR值达2～3）。第九页，共49页。与肝素重叠使用的原因：

华法林起效缓慢，治疗初2-3天由于血浆抗凝蛋白细胞被抑制可以存在短暂高凝状态，如须立即产生抗凝作用，需在开始同时应用肝素，待本品充分发挥抗凝效果后（约3-5天后），再停用肝素。第十页，共49页。与普通肝素重叠抗凝小壶给肝素80u/kg，并维持iv输注18u/kg/h4-6h时查APTT，应使APTT保持在治疗所需范围内（倍之间）每日查血小板数于d1-3开始重叠华法林3-5mg，并按INR调整剂量至少在合并用药4～5d后或连续2dINR>2.0时停肝素用华法林抗凝至少3m，INR保持在2.0～3.0第十一页，共49页。与低分子肝素重叠抗凝每12h皮下给LMWH1mg/kg，或每24h皮下给LMWH1.5mg/kg于d1-3开始重叠华法林3-5mg，并按INR调整剂量在3~5日间考虑查血小板数至少在合并用药4～5d后或连续2dINR>2.0时停LMWH用华法林抗凝至少3m，INR保持在2.0～3.0第十二页，共49页。华法林应用指南不建议用阿司匹林预防血栓，因有其它更有效的药物DVT和PE的病人应该用低分子肝素或普通肝素静脉皮下给药，LMWH使用更为方便肝素或LMWH与口服华法林至少应重叠4～5d口服华法林在达到目标INR后至少要用3m不能耐受口服华法林的用肝素或LMWH特发性静脉栓塞第一次发作一般至少要连续用药6m，再次发作或同时存在其它危险因素的治疗要连续12m或更长。第十三页，共49页。禁忌症泌尿生殖系统和胃肠道损伤、肝病、脑血管意外、手术、创伤、恶性高血压、视网膜病食道静脉曲张先兆流产、子痫、子痫前期、孕早期近期脑、眼或脊髓手术、创伤动脉瘤脊柱穿刺、近期腰麻感染性心内膜炎或急性心包炎、心包渗出先天性凝血因子缺乏（血友病）或获得性凝血因子缺乏（肝病、阻塞性黄疸）血小板减少、恶液质缺乏化验条件或无人监管的老人、精神病、酗酒者或不合作的病人第十四页，共49页。副作用主要是出血（2%～48%）最常见鼻忸、牙龈出血、咯血、皮肤瘀斑、青肿碰伤、血尿、经血过多、便血、伤口及溃疡处出血不易停等，严重头痛。严重出血可静注维生素Kl10～20mg，用以控制出血，必要时可输全血、血浆或凝血酶原复合物。第十五页，共49页。影响华法林作用的药物分类增强抗凝作用的药物（1）与血浆蛋白竞争结合，使游离华法林增加的药物：阿司匹林、水合氯醛、磺胺类药、非甾体抗炎药对乙酰氨基酚、吲哚美辛等；抑制血小板功能、减少凝血因子合成、促进抗凝剂与受体亲和的药物：大剂量阿司匹林、水杨酸类；头孢类抗生素；达那唑、睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替勃龙、氟他胺甲状腺素、奎宁等第十六页，共49页。影响华法林作用的药物分类增强抗凝作用的药物（2）存在相加作用的药物：

肝素、低分子肝素、噻氯匹定、比伐卢定、链激酶、尿激酶、阿昔单抗、阿替普酶、阿加曲班；第十七页，共49页。降低抗凝作用的药物与降低口服药物吸收的药物合用，如硫糖铝产生拮抗作用的如维生素K增加凝血因子合成而降效的：免疫抑制剂如硫唑嘌呤、巯嘌呤为酶诱导剂而加速华法林代谢的利福平、抗肿瘤药－氨鲁米特、米托坦、波生坦；卡马西平等机理不详的：口服避孕药和雌激素、灰黄霉素、抗病毒药利托那韦、螺内酯、环孢素、苯巴比妥、司可巴比妥、氯丙嗪、柳氮磺吡啶影响华法林作用的药物分类第十八页，共49页。药物－食物相互作用含VK量高的食物或可能促进小肠吸收VK的食物——会拮抗华法林的抗凝作用建议不要有大量的饮食变化，特别是含VK高的食物应避免或注意监测INR机理是改变吸收，直接拮抗华法林第十九页，共49页。155胡萝卜番茄89大白菜22蒜苗178绿菜花30鲜榨菜196茴香30青椒236油菜30黄瓜338菠菜36架豆436韭菜37萝卜40芹菜（茎）37花椰菜493芹菜（叶）46大葱528香菜66甘蓝587绿苋菜VK1含量(ug/100g新鲜样品)蔬菜名称VK1含量(ug/100g新鲜样品)蔬菜名称第二十页，共49页。华法林治疗总原则在无凝血酶原测定的条件下，切不可滥用不同患者对本品反应不一，用量须个体化注意某些药物或食物对抗凝效果的影响依据PT/INR而调整用量，预防出血风险

预防高危术后静脉血栓形成：INR1.5~2.5；治疗静脉血栓形成：INR2.0~2.5；心瓣膜置换术：INR2.0~3.6第二十一页，共49页。抗凝药物普通肝素第二十二页，共49页。普通肝素高度硫酸化的葡糖胺聚糖，MW3000～30000来源于动物组织如肺、肝和小肠肥大细胞用来抗凝和抗血栓临床有效预防和治疗栓塞，保持导管通畅第二十三页，共49页。普通肝素作用机制：1.肝素—AT-Ⅲ复合物，对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子均有抑制作用。2.与血小板结合，抑制血小板的聚集与释放。

作用机制复杂，且有明显的出血倾向。第二十四页，共49页。普通肝素用法剂量：1mg=100U活动的深静脉血栓、肺栓塞：负荷量5000-10000U，维持量500-600U/kg，24h；血透时：首剂50-80U/kg透析前10min静注，以后500-1000U/h。疗程：不宜过长，预防用：5-7天，治疗用：7-10天，长期抗凝宜过渡到口服抗凝药，血透用：透析结束前30min停药。第二十五页，共49页。不良反应DIC、出血，主要位点在肠道、皮肤和生殖泌尿道，出血发生率为1.5%～20%停药可减少出血，紧急情况可用新鲜全血或新鲜冻血浆对抗（提供凝血因子）静注1％硫酸鱼精蛋白中和第二十六页，共49页。禁忌症过敏者、活动性出血期、恶液质、血友病或其他血液疾患、无法进行凝血试验的病人血管系统有损伤者（胃肠道溃疡）、高血压（舒张压大于105mmHg）、视网膜病、脑出血、玻璃体漏出第二十七页，共49页。临床应用监测参数APTT是比监测血肝素水平更直接和简便的指标，维持于正常的倍第二十八页，共49页。抗凝药物低分子肝素第二十九页，共49页。低分子肝素（LMWH)平均分子量4500只与抗凝血酶Ⅲ结合，不与血小板结合主要作用于抗Ⅹa因子（轻微的抗Ⅱa因子活性），分子量越低，抗Ⅹa活性越强抗血栓作用与出血作用分离出血并发症少，一般无需监测抗凝活性第三十页，共49页。依诺肝素（克赛）预防深静脉血栓形成：高血栓形成风险病人成人术前12hr给予40mg,随后每24hr皮下注射一次40mg

中度血栓风险病人术前2hr给予20mg,随后每24hr皮下注射一次。

上述疗程需持续10－14日或至血栓风险消失为止第三十一页，共49页。确切静脉血栓形成的治疗：1mg/kg体重，每12hr皮下给药，持续10天体外循环：透析前给予单一剂量：1mg/kg体重。以上剂量已足够4hr的透析疗程（除非纤维蛋白环形成），如需延长透析时间，每小时须追加上述剂量的1/4不稳定性心绞痛和非Q波心梗：发病24hr内开始每12hr按1mg/kg体重皮下用药，持续6－8天，至临床症状稳定。依诺肝素（克赛）第三十二页，共49页。那屈肝素（速碧林）预防用药普通手术：术前2-4hr,术后24hr骨科手术：术前12hr,术后12-24hr参考剂量如下表：体重(kg)术前剂量(ml)术后剂量(ml)<500.20.350-690.30.4>=700.40.6术后预防用药至少持续7天第三十三页，共49页。血透用药：

每次血透开始时应从动脉端给予单一剂量，对无出血危险的患者，据体重使用下列起始剂量（<50kg--0.3ml,50-69kg—0.4ml,>=70kg—0.6ml）

若血透>4hr,再根据病情予以小剂量那屈肝素（速碧林）第三十四页，共49页。那屈肝素（速碧林）治疗DVT或PE:每日两次给药，持续10天剂量参考下表：体重(kg)<5050-5960-6970-7980-89>=90每次剂量（ml,q12h)0.40.50.60.70.80.9第三十五页，共49页。LMWH禁忌过敏者血小板减少者凝血功能障碍活动性消化性溃疡脑出血急性细菌性心内膜炎第三十六页，共49页。使用LMWH注意监测：肝、肾功能，尤其合并肝肾功能不全病人血小板情况，预防HIT的发生第三十七页，共49页。肝素诱导的血小板减少症(HIT)的作用机理免疫球蛋白G抗体(IgG)肝素血小板因子4(PF4)免疫复合物与血小板Fc受体结合

血小板减少症

血栓免疫复合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系统激活第三十八页，共49页。抗凝药物磺达肝癸钠第三十九页，共49页。磺达肝癸钠

1968-73肝素通过AT发挥作用

1976肝素只有部分与AT结合(30-50%)1976抗IIa活性与肝素分子长度有关抗Xa活性与肝素分子长度无关1976低分子量肝素发明

1981-82特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点1988年人工改建的戊糖序列--磺达肝癸钠1995年进入临床研究2008年中国上市第四十页，共49页。磺达肝癸钠抗凝血酶III(ATIII)介导的对Xa选择性抑制不能灭活凝血酶(活化因子II)，并对血小板没有作用。只有抗Xa活性平均分子量1728第四十一页，共49页。磺达肝癸钠重大骨科手术2.5mg，ih，qd,术后6hr（前提：确切止血）治疗应持续到静脉血栓栓塞风险消失：

患者可以下床活动，至少在手术后5-9天。髋关节骨折手术，可延长至24天第四十二页，共49页。抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素抗Xa与抗Ⅱa活性相似依诺肝素（速碧林）低分子肝素那屈肝素（克赛）抗Xa>抗Ⅱa活性达肝素（法安明）戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性第四十三页，共49页。

普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症1%0.1%0%检测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏