人工智能行业数据驱动创新系列：有关AI制药的4问4答

后的免责条款张若海首席数据分析师S张若海首席数据分析师S0001▍Q1：如何从高管背景、技术平台架构、商业化进展等维度评价国内的AI制药公司？核心观点全球产业资本近三年重金押注AI制药科技公司，助力解决新药研发成功率低、成本高、研发周期长等问题。相对开放和全面的文献数据，有助于初期行业的蓬勃发展和算法的快速迭代，商业化全面提速。同时核心的临床研发数据的稀缺特性，也给行业中期的护城河确立了明确的门槛。但作为一个新兴行业，市场仍然存在很多困惑，本篇报告聚焦几个热点问题，进行全面数据梳理并解答。中信证券研究部新药研发涉及环节多、周期长，不同场景的领域知识差异很大，所需要的技术架构和专业知识也千差万别。所以大多数初创型AI制药企业更多从中选择一两个细分环节或领域切入，构建自身的差异化壁垒，这种模式在发展初期较为明智。例如，晶泰科技是典型的从一个环节入手的公司，主要聚焦于药物固态研发环节，包括晶型预测、固态筛选、结构确定等；未知君是典型的从一个细分领域入手的公司，主要聚焦于肠道微生物AI制药公司，产品包括全菌和配方菌胶囊等。陈竹首席医疗健康产业分析师S100003▍Q2：有哪些AI参与的管线，推进到临床试验环节？目前尚未有一个主要通过AI方法筛出的药物，获得FDA批准实现上市。但目前有些AI制药公司通过AI的方法已经获得多个可以做临床实验的PDC的化合物，或者是接近到临床实验的阶段。月是AI制药临床元年，英国AI制药企业Exscientia与日本药企SumitomoDainippon由AI人工智能研发的新药候补化合物进入第一阶段临床，这是世界首次使用人工智能AI开发药物的临床试验。据我们对海外部分AI制药公司官网披露管线的不完全统计，目前全球范围内，陈竹首席医疗健康产业分析师S100003刘泽序首席药品行业分析师S060001▍Q3：如何评价两种不同的AI制药技术路径？物理计算和AI计算各有所长，相辅相成。AI更适合存量数据多的环节以及高通量环节。比如虚拟分子产生、批量的性质预测，包括可合成性评价、自动化合成等领域。物理计算精度非常高，同时对于算力的要求也非常高。所以，物理计算更适合确定靶点之后，更精准地挖掘。而AI的方法则是在数据条件允许的情况下，刘泽序首席药品行业分析师S060001▍Q4：药学专家在AI制药中承担什么角色？药学专家在AI制药的多个环节参与重要工作，包括但不限于以下场景：1)数据标注：数据库中已有的数据本身就可以理解为经过专家标注的数据。在数据不足的情况下，也需要医药专家做培训，雇佣一般人员进行标注。2)模型选择：在这一环节，医药专家也扮演了对将药学问题抽象成计算机问题的“产品经理”的角色。3)模型训练：选择合适的训练trick需要较强的专业经验。准确的设置训练目标阈值，既要提升效果又需要防止过拟合和节约时间成本，也需要较强的专业经验。4)模型测试：在模型完成训练后，在推理阶段，医药专家对模型推理的结果是否合理的判断。▍风险提示：一级市场投资热情降温；AI算法应用效果不及预期。▍投资建议：头部产业资本持续加码AI新药研发科技公司，行业蓬勃快速发展。在新兴公司方面，我们建议关注在技术背景雄厚，大药企客户开拓方面领先的晶泰科技，在新药研发流程实现全覆盖的深度智耀。对于二级市场生物医药领域方面，我们重点推荐临床研发数据积累最为雄厚的平台型药企，如恒瑞医药、复星医药，和引入AI新药研发技术较为领先的药明康德、关注美迪西、丽珠集团等。后的免责条款部分Q1：如何从高管背景、技术平台架构、商业化进展等维度评价国内的AI制药公司？....1AI务梳理：外包服务为主，自研管线为辅 1零氪科技：人工智能与医疗大数据解决方案提供者 2深度智药：致力于打造一个端对端的AI驱动新药研发平台 4 望石智慧：人工智能驱动新药研发的科技公司 6晶泰科技：以计算驱动创新的药物研发科技公司 7QAI 92020年第一款AI研发的新药候补化合物进入临床 92021年AI制药进入临床试验阶段正在提速 9部分AI制药管线进度统计：海外陆续有公司将管线推进临床阶段 10Q3：如何评价两种不同的AI制药技术路径？ 12基于机器学习的计算方法 12 AI计算各有所长，相辅相成 13Q4：药学专家在AI制药中承担什么角色？ 13 插图目录 umitomoDainippon 图6：BenevolentAI 10 图8：LanternPharma 11图9：EvaxionBiotech 11图10：BlackThornTherapeutics 11图11：Exscientia 12图12：BioXcelTherapeutics 12表格目录 请务必阅读正文之后的免责条款部分1全球产业资本近三年重金押注新药AI研发科技公司，助力解决新药研发成功率低、成本高、研发周期长等问题。相对开放和全面的文献数据，有助于初期行业的蓬勃发展和算法的快速迭代，助力商业化全面提速。但作为一个新兴行业，市场仍然存在很多困惑，本篇报告聚焦几个热点问题，进行全面的数据梳理，并一一进行解答。▍Q1：如何从高管背景、技术平台架构、商业化进展等维度评价国内的AI制药公司？纵观海内外的AI制药公司，其核心业务无外乎三种，一是以license的形式提供SaaS服务，二是以类CRO的形式提供药物发现或临床前研究的外包服务，三是以自研或联合的形式进行自主管线布局和新药的研发。利数/业基金/备注在大陆市场活跃的国外企业AlCRO研管线资本加持AlOAtomwiseAlO段起点高Al生物AI+大药企元AlCRO/联合研发谱/CRO00万ADD天使药元Al+剂型CRO/核酸药物递送校院所智能00万AlO研究院背景仁智O天使O使lO雄厚cRO管线使迪森未来资产技O技Al家背景+AIAI方案/自研/生态Al+质谱断谱专家请务必阅读正文之后的免责条款部分2药4500万AlCRO管线知药OARO00万AlOO耀 Al医学文献翻译/软件未统计头AI/VC态/自研管线AI/VC探索传统平台/数据库玩家科技化成诺-桑迪亚零氪科技：人工智能与医疗大数据解决方案提供者LinkCare：1)零氪互联网医院：“邻客健康管家”公众号+“邻客智慧药房”小程序。提供卖药、问诊、资讯服务。2)患者院外一站式解决方案：DTP邻客大药房+日间门诊医疗联合体。可以通过公众号和小程序查看。3)医学影像智能辅助诊疗：目标检测算法，对CT影像进行初筛、早筛。辅助撰写报告。LinkSolutions：1)真实世界研究服务LinkRWS：提供科研大数据平台。2)临床研究招募LinkRecruitment：通过线上(数据)和线下(渠道)相结合，精准招募患者。3)数据洞察LinkInsight：卖数据库和报告。LinkData：1)数据提取、清洗及脱敏；2)数据结构化及整合；3)数据质量控制。请务必阅读正文之后的免责条款部分3官网、中信证券研究部高管层：管理层互联网背景为主，技术实力雄厚toneS南京大学学士。男，44岁，董事(2015——)。中国宽带资本(CBC)合伙人。CBC专注于投资TMT产业。晨山资本创始合伙人。晨山资本是宽带资本。COO操持上市(新三板，海洋油气开发)。投行、并购专家。密歇根大学工商管理硕士，上海交大管理学学士。招股说明书、中信证券研究部零氪科技的客户包括全球20大生命科学公司中的17家，48%的中国香港上市的生命科学公司和国内10大生命科技公司中的9家。截至2021年一季度，公司共与169家生命科学公司合作，相较2020年的176家有小幅下降。截至2021/3/31，公司共与333家请务必阅读正文之后的免责条款部分4医院合作，其中三家医院191家。另外公司还和主要的医学协会合作。与零氪医疗大数据平台的合作：广州医科大一院，解放军总医院，天津胸科医院，华中科大同济医院，浙大一院，北京中日医院，川大华西等。产品和解决方案：覆盖新药研发全流程药物早期研发：1)知识图谱：用于文献阅读，医学研究和战略决策。2)早期研发平台：搜索推荐模块：基于知识图谱，生物标志物和药物再利用的搜索和推荐。预测评价模块：小分子和大分子的性质预测和评价。3)虚拟生成模块：利用生成对抗网络(GAN)，虚拟生成小分子，优化抗体药物位点。4)化学工艺辅助决策平台：智能的给出化合物合成的方法，包括原材料、步骤和条件。置信度高，路线新颖。临床研发一体化：1)临床数据平台：数据采集，转换，核查等。2)医学写作：注册文件的自动撰写，内容和格式的纠错，协作系统。3)智能注册申报平台：注册申报规划，注册文档翻译，文件格式检查，文档组装出版，文档验证提交，文档存档查询。4)药物警戒：药物警戒报告的生成、翻译、递交，药物警戒的实时监测，专家服务。高端医学翻译服务：专业人工翻译。官网、中信证券研究部人曾在多个跨国药企研发部任要职。CEO技术开发本部(做打印机的)，百度国际化产品研发中心。互联网产品研发及知识管理行业解决方案经验。。inya官网、中信证券研究部请务必阅读正文之后的免责条款部分5根据其官网信息显示，其合作伙伴包括，绿叶制药、DIA药物信息年会、恒润达生、罗氏Roche、瓦里安医疗系统Varian、再鼎医药ZaiLab、拜耳bayer、常山药业、葛兰素史克GSK、百济神州等。AI平台：1)微生物知识库平台：以现有的微生物文献与数据库为基础，利用NLP技术构建的知识库平台。2)多组学计算平台：以发现微生物各菌种相互作用、共同疗效为目的的组学计算平台。3)关建菌发现平台：以发现单个菌种疗效为目的的计算平台。生物技术平台：1)培养组学平台：以多培养条件培养难培养的微生物，快速鉴别所培养的微生物的菌种构成。2)动物模型验证平台：动物模型试验。3)微生物药物生产平产品：1)全菌胶囊：直接的肠道菌群移植(FMT)。2)配方菌胶囊：对贡献者的肠道微生物进行分离、纯化形成组合成配方菌，再制成胶囊。、中信证券研究部请务必阅读正文之后的免责条款部分6药背景为主技术学士，波士顿大学生物信息博士。士。、中信证券研究部2020年，与北京大学肿瘤医院开展“菌群移植与抗PD-1免疫治疗的联合治疗”。2020年，与上海新华医院开展“菌群移植胶囊应用于伴有胃肠道症状的儿童孤独症患者的有效性的临床研究”。2020年，与广州南方医科大学南方医院、南医三院合作开展“基于菌群移植技术探索肠道微生态环境在1型糖尿病患者中疗效价值的临床研究”。2020年10月，已向美国FDA提交了关于aGvHD(移植物抗宿主病)项目的IND申请，通过后，未知君将拥有亚洲第一款获得美国临床批件的FMT药物，及中国第一款获得美国临床批件的微生物药物。2021年1月，净拓生物获得广东省无菌动物使用许可证，正式开始第一项服务。2021年5月，与中国生物制药领军企业三生制药(01530.HK)合作，双方将共同开发FMT微生态药物针对肾病领域的相关适应症。望石智慧：人工智能驱动新药研发的科技公司产品和解决方案：核心聚焦智能化药物分子研发平台智能化药物分子研发平台：优势骨架发现与选择，分子设计与优化；智能化设计分子，并对分子的生物活性、药代动力学特性、毒性等进行评价，并根据属性对分子进行优化；预测合成产物，设计并优化化合物的合成路径。药物知识图谱：通过自然语言处理和OCR，对海量数据进行采集分析，提取靶点、化合物结构、属性、临床实验、上市销售、专利保护等各方面信息，加以可视化展示。可以用来驱动智能化药物分子研发平台。请务必阅读正文之后的免责条款部分7重构了百度搜索引擎。北京理工大学人工智能专业硕士。ofounder多个项目从早期研发推进至临佛医学院肿瘤药物博士后，威斯康星大学有机化学博士。高级算法专家。目前在望石智慧主持分子设计算法团队工作,涉及分子生成、分子筛选、成药性预测等方面。曾在百度和去哪儿网从事近十AI京理工大学计算机专业毕业。并共同发表论文。官网、中信证券研究部根据公司官网信息和动脉网等网站的新闻，望石智慧针对me-better，best-in-class，first-in-class三类药物与万春医药、北大医学部、中国医学科学院协和药物所展开多项合2021年6月30日，望石智慧泰德制药达成进一步合作。首次合作中，双方针对某国际领先肿瘤靶点进行小分子药物的共同开发。：以计算驱动创新的药物研发科技公司产品和解决方案：聚焦晶型预测和药物设计药物固态研发服务：1)晶型预测：通过计算的方法助力实验，寻找合适的药用晶型，节省原料，提高效率；2)固态筛选与评估：评估和筛选游离态、盐型/共晶、晶型，确定优势固体，完备专利布局；3)晶体结构确定：实验数据和理论分析相结合，在晶体结构解析平台上，得到明确的三维结构信息；4)结晶工艺开发：涉及多种技术的服务。为客户设计结晶的工艺方法；5)固态检测分析：使用多种仪器分析固态样本的晶型和性质。药物设计服务：1)小分子药物设计：苗头化合物的生成和筛选，先导化合物的生成和优化；2)多肽研发合作：多肽生成和筛选；3)抗体研发合作：抗体可开发性预测、从头设计、改造和抗原预测。请务必阅读正文之后的免责条款部分8官网、中信证券研究部、IT/互联网界、医药产业界的核心研发团队接连取得技术突破，让量子物理方法在医药产业落地，真正解决药物工业的问题。人/人工智能负责人。晶泰科技联合创始人兼人工智能负责人，北京大学物理学和数学双学士、芝加哥大学物理学博士、麻省理工学院(MIT)博士后，曾供职于美国最大的电子病历公司EpicSystem，对医药相关软件的开发与运作有深刻的了解，在过去多年间累计发PiXARC发。官网、中信证券研究部根据公司官网的2019年度盘点显示，全球Top20药企客户数达7家，年业务量增长422%。实现合作的企业包括，新格元、华东医药、思路迪医药、PhoreMost、博腾股份、众生药业、辉瑞、AMRISSC等。请务必阅读正文之后的免责条款部分9▍Q2：有哪些AI参与的管线，推进到临床试验环节？英国AI制药企业Exscientia与日本药企SumitomoDainippon于2020年1月发表共同声明：由AI人工智能研发的新药候补化合物，第一阶段临床试验(以健康的成年人为试验对象确保药品的安全性)在日本正式开始。这是世界首次使用人工智能AI开发药物的临床试验。xscientia这份研制的新药候补(DSP-1181)是强迫症(obsessive-compulsivedisorder,OCD)治疗药物。传统来说，业界平均探索研发所需时间大约为4至5年左右才能进入临床试验阶段，AI人工智能却仅仅花费了不到1年的时间即完成使命。临床试验的效率正在提速，2021年上半年先后又有两款药物宣布进入人体临床。2021年4月，由Exscientia设计的，由AI设计的肿瘤免疫分子已经成功进入人体临床试验。该肿瘤免疫分子为A2a受体拮抗剂，用于晚期实体瘤成年患者。相关结果发表于2021年的美国癌症研究协会(AACR)年度会议上。该候选药物在同类药中具有最佳特性，对靶受体有高选择性，将减少全身性副作用和大脑暴露的潜在好处结合在一起，以避免产生不必要的心理副作用。2021年5月，Exscientia与SumitomoDainipponPharma宣布将在美国启动用于治疗阿尔茨海默氏病精神病的DSP-0038的1期临床研究。选择性双重靶向是传统药物发现的一项重大挑战，而且精神病适应症还需要出色的选择性，才能避免脱靶效应。DSP-0038的成功设计为设计具有双重活性的选择性分子提供了机会。DSP-0038是Exscientia使用AI技术创建的用于进入临床试验的第三个分子。较早的两种化合物是DSP-1181和EXS-21546。请务必阅读正文之后的免责条款部分10AIBenevolentAISOMBiotech请务必阅读正文之后的免责条款部分11LanternPharmaEvaxionBiotechBlackThornTherapeutics请务必阅读正文之后的免责条款部分12xscientiasBioXcelTherapeutics▍Q3：如何评价两种不同的AI制药技术路径？机器学习的计算方法机器学习，是一门多学科交叉专业，涵盖概率论知识，统计学知识，近似理论知识和复杂算法知识，使用计算机作为工具并致力于真实实时的模拟人类学习方式，并将现有内容进行知识结构划分来有效提高学习效率。通俗地说，机器学习是用数据或以往的经验，以此优化计算机程序的性能标准。请务必阅读正文之后的免责条款部分13有许多人尝试通过使用计算方法来预测分子的性质来提高药物发现过程的效率。许多公司试图部署的主要计算方法之一是机器学习，通常也被称为人工智能。其中一个机器学习的主要好处是它能够快速地大规模地处理数据。然而，机器学习本身也有显著的局限性，因此对提高药物发现过程的效率的影响有限。机器学习需要输入数据，被称为训练集，来建立一个预测模型。该模型有望准确地预测类似于训练集的分子的性质，但不能推断出与训练集不相似的分子。因此，由于可以合成的可能分子的数量实际上是无限的，机器学习只能覆盖可能合成的分子总数的一小部分。基于第一性原理的物理方法第一性原理，是一个计算物理或计算化学领域的专业名词，广义的第一性原理计算指的是一切基于量子力学原理的计算。我们知道物质由分子组成，分子由原子组成，原子由原子核和电子组成。量子力学计算就是根据原子核和电子的相互作用原理去计算分子结构和分子能量(或离子)，然后就能计算物质的各种性质。通俗的说，就是不利用任何经验、实验参数，只根据量子力学原理，从最基本的方程出发，求出材料的性质。AI制药的另一种已经尝试过的主要计算方法包括使用基本的、基于“第一性原理”的物理方法，这需要对要计算的特定特性有深入和彻底的理解。然而，基于物理的方法很难开发，与机器学习相比，速度可能很慢。此外，要将这种方法应用于设计将与特定蛋白质靶点高度亲和力结合的分子，该蛋白质的三维结构必须产生足够的原子细节，以能够应用这些基于物理的方法，这被称为“结构启用”，而这种结构在历史上难以获得。阻碍计算化学实现其前景的另一个因素是计算速度有限。然而，尽管有所有这些挑战，基于物理的方法比机器学习有显著的优势，因为它们不需要训练集，而且原则上可以计算任何分子的物理计算和AI计算各有所长，相辅相成。AI更适合存量数据多的环节、以及高通量环节。比如虚拟分子产生、批量的性质预测，包括可合成性评价、自动化合成等领域。一般物理计算精度非常高，但对于算力的要求也非常高。所以，物理计算更适合确定靶点之后，更精准地挖掘。而AI的方法则是在数据条件允许的情况下，能够快速探索，找到更多用于后期精准计算和实验测试的源头。AlphaFold2之所以能通过AI成功预测蛋白质结构，是因为虽然蛋白的种类很多，但是蛋白折叠的形式也一共只有1800多种，市场现有的AI算法足以理解这个问题。但是蛋白产生小分子过程中，目前已有的公开数据集只有几万，而化学空间则是10^60方，显然分子设计和筛选环节更适合物理计算，而非AI。▍Q4：药学专家在AI制药中承担什么角色？数据标注：数据库中已有的数据本身就可以理解为经过专家标注的数据。在数据不足的情况下，也需要医药专家补充标注一部分数据。标注数据是非常繁琐的工作，直接聘请请务必阅读正文之后的免责条款部分14医药专家的成本可能十分巨大。对于简单标注任务，可以考虑聘请医药专家做培训，雇佣一般人员进行标注。模型选择：不同的网络结构适应于不同的问题，网络结构的选择常常需要相关背景的“直觉”和勇于尝试的创造性。在这一环节，医药专家也扮演了对将药学问题抽象成计算机问题的“产品经理”的角色。比如医药专家定位问题是一个生成问题，然后AI将生成问题定位到用GAN去解决。在当前backbone比较成熟的时期，这方面工作，一般集中在对backbone的改造和模块的添加上，例如增加注意力模块。模型训练：选择合适的训练trick(例如warm-up，一种动态学习率以加速网络学习的方法)需要较强的专业经验(当然也需要大量的实验来确定)。准确的设置训练目标阈值，既要提升效果又需要防止过拟合和节约时间成本，也需要较强的专业经验(当然同样需要的实验)。训练中各种超参数的选择与尝试，拥有医药专业知识对这些工作也会有很好的模型测试：指的不是程序在每轮训练(epoch)后自动进行的测试。而是在模型完成训练后，在推理阶段，医药专家对模型推理的结果是否合理的判断。由于深度学习的难解释性，网络可能会产生明显错误的结果，这时就需要医药专家进行判断。这种判断可以帮助公司在实验早期就终止掉可能无效的产品，避免了之后进行实验的巨量花费。一级市场投资热情降温；AI算法应用效果不及预期。头部产业资本持续加码AI新药研发科技公司，行业蓬勃快速发展。在新兴公司方面，我们重点推荐在大药企客户开拓方面较为领先的晶泰科技，在新药研发流程实现全覆盖的深度智耀。对于传统头部药企方面，我们重点推荐临床研发数据积累最为雄厚的平台型药企，如恒瑞医药、复星医药，和引入AI新药研发技术较为领先的药明康德、关注美迪西、丽珠集团等。主要负责撰写本研究报