临床试验中的研究设计与统计分析问题

临床试验中的研究设计

与统计分析问题临床试验的定义、历史和分期临床试验是旨在评价一种或多种处理的效果的、在人体上实施的、有计划的试验。公认的第一个随机对照试验（RCT）：

试验组：链霉素+卧床休息versus对照组：卧床休息

MedicalResearchCouncil(1948).Streptomycintreatmentofpulmonarytuberculosis.BMJ.,ii,769-782

Pocock,SJ(1983)ClinicalTrials:APracticalApproach,Chichester,Wiley.PhaseI:临床药理和毒理

PhaseII:处理效果的初步研究

PhaseIII:处理效果的全面研究

PhaseIV:药物上市后的监测调查临床试验的设计设立对照（control）的必要性

临床试验设计的金标准—随机双盲对照试验（randomizeddouble-blindcontrolledtrials）随机分配randomallocation

病人接受何种处理与病人本身的特征无关

不同处理组病人的情况应尽量相同（均衡性）

单纯随机化、分层随机化最小化法minimization

尽量消除比较的两组之间的、在重要预后因子上的不均衡的方法临床试验的设计（续1）其他分组方法（不推荐）系统分组：原则上无偏，但不能保证双盲非随机对照：无法保证可比性。志愿者偏倚历史对照：无法消除时代改变带来的影响其他设计交叉设计Crossover

不易脱落、慢性病、起效快且易回复；时期效应、carry-over效应（处理和时期的交互作用）、清洗（wash-out）期配对（匹配）设计Paired/Matched例：左右眼序贯设计Sequential析因设计Factorial：可以分析两药的交互作用临床试验的设计（续2）设盲blindness

双盲、单盲、双盲双模拟doubledummy安慰剂placebo

1.安慰剂效果的排除；2.双盲的要求受试对象的选择

过分严格的入选标准和排除标准将不利于研究结果的外推伦理问题

签署知情同意书设立伦理审查委员会事先确定主要分析指标primaryendpoint

避免多重检验问题样本含量的计算要求临床试验研究方案protocol临床试验研究方案中的主要内容研究背景和主要目的具体研究目的具体试验设计随机化方案病人入选和排除标准试验实施的具体流程主要分析指标和次要分析指标样本大小的要求统计分析计划CRF表和数据收集方法其他：方案违反的处理、脱落病人的处理等样本大小计算（仅限于简单设计）检出力（把握度）power与假设检验的关系两组之间效果的真实差异（临床上有意义的差异）

效果大小（标准化差异）数据类型

连续变量、分类变量（正态近似法；多分类化为2分类）研究设计类型不同类型结果变量的样本大小计算结果为2分类变量（多分类化为2分类）

两组治疗的效果记为1、2，双侧检验水准为5%时，

每组样本大小为：

当检出力为80%时，C=7.9；90%时，C=10.5。结果为连续变量两独立样本

两组治疗结果的估计记为1，2，双侧检验水准为5%时，

每组样本大小为：

配对样本

双侧检验水准为5%时，样本大小为：Table3Continuousoutcomes--Pairedsamples

d

0.10.20.30.40.50.60.70.80.980%power7922009052342419151290%power1052265119684432241915Table1Proportionoutcomes–Twoindependentsamplesp0.20.30.40.50.60.70.80.90.1199(266)62(82)32(42)20(26)14(17)10(12)7(9)5(6)0.2-294(392)82(109)39(52)23(30)15(19)10(13)7(9)0.3-356(477)93(125)42(56)24(31)15(19)10(12)0.4-388(519)97(130)42(56)23(30)14(17)0.5-388(519)93(125)39(52)20(26)0.6-356(477)82(109)32(42)0.7-294(392)62(82)0.8-199(266)0.9

-Table2Continuousoutcomes--Twoindependentsamples

d

0.10.20.30.40.50.60.70.80.980%power1571394176100644533262190%power21035272351338660443427统计分析入组病人基线特征的组间比较主要分析指标与多重比较问题缺失值问题Intention-to-treat分析