急性缺血性卒中溶栓治疗进展

一、脑梗死的治疗方案

（诊疗指南2015年）1、溶栓：uk

(尿激酶)

rtPA(重组组织型纤溶酶原激活剂）2、抗血小板：阿司匹林、氯吡格雷。3、抗凝：华法林。4、降纤：蕲蛇酶、纤溶酶、降纤酶。5、扩容：低分子右旋糖酐6、神经保护剂：依达拉奉7、其他：丁基苯酞、尤瑞克林8、中医中药第一页，共35页。二、溶栓治疗的定义溶栓治疗是指人为地应用某些药物（溶栓剂），使脑动脉内的血栓/栓子溶解,堵塞的血管再通,脑血流恢复正常,从而达到使局部脑缺血造成的神经功能缺损的症状、体征得以缓解或减轻的目的。急性脑梗死的超早期溶栓治疗是当今治疗急性缺血性卒中（AIS）最有前途和最有希望的方法之一，可迅速恢复梗死区的血流改善患者的神经功能。然而，其经历并非一帆风顺，其代价是不可估量的。第二页，共35页。三、溶栓治疗的经历1、溶栓治疗AIS始于50年代末期（最早在1958年）。2、60至70年代初期广泛应用，药物系第一代，诊疗水平有限，病例选择困难，较多出血并发症。3、70年代中后期几近被放弃。4、80年代再度兴起：原因：CT、MRI的问世，新溶栓药的开发（rtPA），心梗溶栓成功的鼓舞。第三页，共35页。四、溶栓治疗AIS循证医学证据

1995年美国国立神经病学与卒中研究（NINDS）rtPA研究组对624例发病3小时AIS患者进行随机、双盲、安慰剂对照临床试验。结果显示：AIS溶栓治疗3个月后神经功能正常或接近正常者占50%，对照组28%，症状性脑出血6.40%，对照组0.60%，因此，1996年美国FDA批准用于AIS3小时患者。第四页，共35页。

1995~1998年欧洲急性脑卒中研究协作组（ECASS）I期和Ⅱ期临床试验分别纳入620例和800例AIS患者。rtPA1.10mg/kg和0.9mg/kg，治疗时间窗均＜6h。

结果：溶栓组与对照组患者发病3个月的神经功能比较：差异无统计学意义（P=0.277）第五页，共35页。

2008年欧洲协作组急性脑卒中的研究Ⅲ（ECAS—Ⅲ）：方法与NINDS一样rtPA0.9mg/kg，时间3-4.5h，病例821例。

结果显示：溶栓组52.4%患者神经功能改善良好。对照组45.20%，差异具有统计学意义（P=0.04）。此结果：作为2009年卒中医疗领域的一个重要文件，被美国AHA/ASA在stroke上做为正式的循证医学推荐（I级推荐，B级证据）。第六页，共35页。中国：1996-2000年，中国国家“九五”攻关课题协作组，由北京医科大学第一医院神内负责；

第一阶段：开放试验的临床研究：选入516例，全国15个研究中心共同协作完成，入选年龄35-80岁，发病时间为6h以内，如为进展性卒中可放宽至12h，uk150万u。

结果发现，24h后神经功能就有明显改善，症状性脑出血率3.91%，死亡率1.9%。第七页，共35页。第二阶段：1998.7-2000.12，收集病例511例，51个研究中心参与，随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，是目前我国最大规模的尿激酶溶栓试验。年龄35-75岁，发病时间6h以内。分三组：A组uk150万u症状性出血4.52%B组uk100万u症状性出血3.09%C组生理盐水症状性出血2.03%A、B组与C组比较：神经功能的恢复有显著的统计学意义第八页，共35页。五、溶栓治疗的理论依据一、缺血半暗带的提出缺血半暗带的定义：

1977年，Astrup等通过动物实验首次提出缺血半暗带的概念（理论），1981年Astrup将缺血半暗带定义为：脑缺血坏死周围的脑组织，其血流灌注水平低于维持正常脑功能的血流水平，但高于引起脑组织形态结构发生改变的脑血流水平。（图示）

第九页，共35页。二、缺血半暗带的生物学改变中心梗死区：当局部脑缺血发生后几分钟（3-4分钟），核心区域血流急剧下降，局部脑血流量（rcBF）＜10-12ml/100g.min，ATP合成终止，离子泵衰竭，细胞发生坏死。缺血半暗区：围绕梗死区周边受损较轻，rcBF降至＜12-20ml/100g.min，细胞内外离子保持平衡，结构完整，生物学上仍然存活，细胞处于休眠或半休眠状态，这一区域称缺血半暗区，此区具有双向转化。第十页，共35页。缺血半暗带正常区缺血半暗区rcBFPWI梗死区rcBFDWI第十一页，共35页。三、缺血半暗带的影像学依据MRI的弥散加权成像（DWI）在脑缺血发生数分钟后即可显示不可逆损伤组织即缺血核心的坏死区；PWI主要反映血流的动力学和脑血管功能状态的不足即低灌注区（缺血区）。因此PWI-DWI不匹配区被用来描述经过及时干预仍然有可能恢复的脑组织，即缺血半暗区，是治疗时间窗或半暗带存活时间的客观影像学依据，可为临床筛选溶栓治疗提供依据。第十二页，共35页。缺血半暗带第十三页，共35页。六、溶栓治疗时间窗选择△ 治疗时间窗的定义由于缺血半暗带内的脑组织损伤具有可逆性，但存在治疗和恢复这些神经功能的措施必须在一定的时间内进行方为有效，这个时间段即为治疗时间窗，它包括再灌注时间窗和神经保护时间窗。△美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）临床研究的溶栓治疗时间窗为3h。△欧洲协作组急性卒中研究（ESASS）临床研究的溶栓治疗时间窗为4.5h。△中国的“九五攻关”临床研究的溶栓治疗时间窗为6h。△现在多模式的神经影像学检测，发现溶栓治疗时间窗有可能延长，AIS:可做PET.PWI—DWI第十四页，共35页。七、溶栓治疗的方法（一）、静脉溶栓：rtPA是0.9mg/kg（最大量不超过90mg）。10%的剂量静推90%静滴1h。uk150万u或100万u+生理盐水100-150ml，静滴0.5h。（二）动脉溶栓（三）动静脉联合溶栓2006年国内朱其义对动静脉联合溶栓与单用静脉溶栓进行比较。66例静脉溶栓2h内症状和体征未明显改善的MCA闭塞患者。动溶：30例显效率66.7%死亡率13.3%静溶：36例显效率16.7%死亡率41.7%（P＜0.05）。（四）动脉溶栓+机械碎栓（五）溶栓治疗联合血管内超声治疗第十五页，共35页。八、溶栓药物第1代SK、UK为代表。第2代rtPA为代表(rtPA是1983年通过DNA重组技术在体外合成的，故称为重组组织型纤溶酶原激活剂)。第3代包括：去氨普酶、瑞替普酶、替奈普酶（TNK-tPA）。第十六页，共35页。九、溶栓治疗的并发症

1、脑出血(非症状性脑出血、症状性脑出血)A组uk150万u症状性出血4.52%非症状性出血9.03%B组uk100万u症状性出血3.09%非症状性出血5.56%C组安慰剂症状性出血2.03%非症状性出血4.73%美国：rtPA

症状性出血6.40%对照组症状性出血0.60%第十七页，共35页。2、再闭塞：心梗的17%，脑梗10-20%

3、再灌注损伤：①自由基过度产生及其“瀑布式”连锁反应②神经细胞内钙超载③兴奋性氨基酸的毒性作用第十八页，共35页。十、静脉溶栓的适应症与禁忌症1、适应症：A.年龄18~80岁；B.发病4.5h以内（rtPA）或6h内（尿激酶）C.脑功能损害的体征持续存在超过1h，且比较严重（NIHSS评分大于4分？）；D.脑CT已排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变（明显占位效应伴中线结构移位、急性低密度病灶或者脑沟消失>MCA供血范围1/3）；E.患者后家属签署知情同意书。第十九页，共35页。2、禁忌症：A.既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺。B.近3个月内有脑梗死或心肌梗死史，但不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征。C.严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者。D.体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）的证据。第二十页，共35页。E.已口服抗凝药且INR>1.5;48h内接受过肝素治疗（APTT超出正常范围）F.血小板计数低于100×109/L，血糖<2.7mmol/LG.血压：收缩压>180mmHg，或舒张压>100mmHgH.妊娠I.不合作第二十一页，共35页。给药R-tPA使用剂量0.9mg/KG，最大剂量90mg。根据体重计算总剂量。将总剂量的10%，团注。剩下90%加入液体静脉泵入，1小时内完成。记录开始以及结束时间。输注结束后生理盐水冲管。第二十二页，共35页。一般处理密切监测BP最初24h内尽量避免中心静脉穿刺和动脉穿刺溶栓时或结束至少30分钟内尽量避免留置尿管最初24h内尽量避免留置鼻饲管最初24h内不使用阿司匹林或抗凝剂第二十三页，共35页。溶栓后监测溶栓期间密切监测神经功能状态、BP、HR测血压q15min×2h，其后q30min×6h，其后q60min×16h测脉搏和呼吸q1h×12h，其后q2h×12h神经功能评分q1h×6h，其后q3h×72h卒中小组密切观察病情变化，及时判断有无颅内出血或全身出血征象。如果病情恶化及时复查CT，否则24h后复查

第二十四页，共35页。Rt-PA输注过程中注意事项出现下列情况，停止输注：过敏反应：显著低血压、舌源性肿胀神经功能恶化：意识水平下降（GCS评分眼/运动项目评分下降2分）病情加重（NIHSS评分大于等于4分）血压>185/110mmHg持续存在或伴随神经功能恶化严重全身出血：胃肠道或者腹腔出血第二十五页，共35页。神经功能恶化处理评价新发神经功能缺损安排急诊CT急查凝血功能必要时查血小板功能等特殊指标第二十六页，共35页。出血处理原则静脉/动脉穿刺点出血-压迫止血血压升高-颅内出血-神经外科会诊血压降低伴有休克-胃肠道或腹腔出血症状性ICH可输注新鲜冰冻血浆（4U）或者冷沉淀；血小板（1U）请神经外科或者血液专科会诊CT随诊纤溶状态获得纠正后才可考虑手术第二十七页，共35页。附：脑干梗死的判断与溶栓治疗临床表现：常见症状：头晕/头昏、眩晕、头痛、呕吐、复视、视觉障碍、共济失调、麻木、无力常见体征：肢体无力共济不协调眼球运动障碍口咽机能障碍交叉瘫交叉感觉障碍（基底动脉或双侧椎动脉闭塞是危及生命的严重脑血管事件，引起脑干梗死，出现眩晕、呕吐、四肢瘫痪、共济失调、肺水肿、消化道出血、昏迷和高热等。）第二十八页，共35页。诊断要点：（1）高龄、往往有动脉粥样硬化易患因素；（2）急性起病，表现为眩晕（特别是年龄＞60岁）、恶心、耳鸣、血压升高、复视、口周和面部麻木、突然站立不稳或行走不稳，意识障碍等后循环供血区受累症状；（3）出现交叉性神经体征、小脑性共济失调，双下肢病理征阳性中的1种或多种体征；（4）MRI显示脑干病灶，T1加权成像（T1WI）呈低信号，T2WI呈高信号。

（5）TCD提示椎基底动脉系供血不足。

第二十九页，共35页。辅助检查：CT：CT扫描易出现假阴性和假阳性，对脑干梗死的检出率仅为6.7%-10.5%。MRI：脑干梗死的检出率可达92%-100%，DWI对急性脑梗死最为敏感，多数后循环卒中和症状持续1小时以上的TIA患者可发现急性DWI异常第三十页，共35页。脑干梗死常见的综合征1