抗癫痫药物选择的趋势

2023/3/29抗癫痫药物选择

的趋势药物治疗依然是癫痫治疗的主要手段抗癫痫新药在临床越来越多的使用癫痫外科治疗迷走神经刺激术生酮饮食KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.2023/3/29内容抗癫痫药物选择的新趋势抗癫痫药物及传统选药原则传统选药面临的挑战2023/3/29癫痫药物的发展历史

1937年1857年1857溴化物1912巴比妥类1974年1987年1938苯妥英钠1938，扑米酮1960，乙琥胺1963，卡马西平

……1974丙戊酸广谱AED开创了新纪元第一种以作用机制为基础的AED不良反应较之前AED轻新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸1991，拉莫三嗪1993，加巴喷丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加宾1999，奥卡西平2000，左乙拉西坦……2023/3/29常用抗癫痫药物分类卡马西平丙戊酸钠苯妥英钠苯巴比妥乙琥胺托吡酯奥卡西平左乙拉西坦拉莫三嗪唑尼沙胺传统”老”药VS“新”型药物普瑞巴林卡巴喷丁非氨酯氨已烯酸塞加宾等2023/3/29剂量原则单用还是联合用药如何观察药物副作用停药原则首次用药的时间传统的基本原则如何选药抗癫痫药物治疗的基本原则2023/3/29起始单药治疗

特发性全面性癫痫的治疗步骤

症状性部分性癫痫的治疗步骤2011中国抗癫痫药物应用专家共识：首次治疗（步骤一）100％专家选择单药中华医学会神经病学分会脑电图与癫痫学组.抗癫痫药物应用专家共识.中华神经科杂志.2011;44(1):56-65232023/3/29选用AEDs需综合考虑的因素个体化治疗药物的选择应权衡来自患者病情、药物疗效与安全性多方面的因素费用发作类型性别既往用药合并症合并用药AED疗效耐受性2023/3/29传统选药方法癫痫综合征类型首选用药次选用药部分性发作或部分性继发全身性CBZ（PHT）

VPA、PB全身强直-阵挛性发作VPA（PHT）CBZ、PB全身强直-强直性发作CBZPHT、PB、VPA全身强直-阵挛性发作VPA氯硝西泮典型失神、肌阵挛发作乙琥胺、

VPA

氯硝西泮非典型失神发作乙琥胺氯硝西泮或VPA2023/3/29内容抗癫痫药物选择的新趋势抗癫痫药物治疗的基本原则传统选药面临的挑战2023/3/29PitkänenAetal.Epilepsia2007;48:13-20.对癫痫与发作类型的认识在发生变化2023/3/29全面性癫痫发作患者可表现为部分性发作的特征在20例全面性癫痫患者中：

EEG表现：7例（35%）为局灶性发作间期痫样放电；6例（30%）有暂时性慢波放电

临床体征：7例（35%）表现为局灶性癫痫发作LeutmezerF.Epilepsyresearch2002;50:293-300.2023/3/29青少年肌阵挛性癫痫EEG可表现为局灶性发作202例脑电图存在异常的肌阵挛性癫痫患者中，92例患者表现为局灶性脑电图异常JayalakshmiSS.ActaNeurolScand2010;122:115-23.青少年肌阵挛性癫痫患者脑电图显示出独立的左侧（A）和右侧（B）额叶尖波活动2023/3/29成年患者失神发作间期可出现局灶性EEG55例被诊断为失神发作的患者中，34%的患者可观察到局灶性改变MaturZ,etal.Seizure2009;18:352-8.3Hz的尖波和慢波放电前额叶中等振幅的持续慢波2023/3/29传统AEDs与新型AEDs的认识更加深入1KwanP,BrodieMJ.NEnglMed.2000;342:314-3152Payakachatetal.JManagCarePharma2006

0%10%20%30%40%50%60%70%80%1年内癫痫无发作的比例传统AED(n=289)新型AED(n=134)单药治疗的癫痫患者1

P=NS67%69%传统抗癫痫药物如丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠仍旧是新诊断癫痫患者的首选单药治疗药物2除非新药在疗效、成本效益和生活质量上能显示出其优越性，否则他们仍将作为二线用药22023/3/29KOMET研究:

丙戊酸钠缓释剂（VPA-ER）无发作率高于LEVEAD(95%CI):-5.4(-12.7to1.9)EAD(95%CI):-5.7(-13.4to1.9)EAD(95%CI):-7.5(-16.4to1.3)EAD(95%CI):-7.2(-16.5to2.1)TrinkaE,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2013;84:1138-47.所有患者全面性发作患者LEV（n=226）VPA-ER（n=232）在所有患者和全面性发作患者中，6和12个月的无发作率估计值：VPA-ER高于LEVEAD,估计的绝对差异2023/3/29传统选药面临的挑战传统选药5大挑战治疗的理念在发生变化医生的实践在挑战这种观点对癫痫与发作类型的认识在发生变化对抗癫痫药物有了新的认识实践在挑战传统的药物选择原则2023/3/29内容抗癫痫药物选择的新趋势抗癫痫药物治疗的基本原则传统选药面临的挑战2023/3/29抗癫痫药物选择的新趋势（1）部分癫痫类型指南推荐药物的变化（2）向病因倾斜（3）向安全性倾斜（4）主张按癫痫综合征选药（5）新的选药标准正在实践中：如退出法2023/3/29儿童失神发作推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级无VPA,ESMB级无无C级ESM,LTG,VPALTGD级——无Epilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074儿童失神发作：ILAE推荐更新依据

丙戊酸钠、拉莫三嗪、乙琥胺2010年一项双盲优效性研究在446例儿童失神发作患者中比较了丙戊酸钠、乙琥胺和拉莫三嗪的疗效。治疗20周时治疗成功率：丙戊酸钠66%拉莫三嗪39%乙琥胺58%治疗20周丙戊酸钠显著优于拉莫三嗪GlauserTA,CnaanA,ShinnarS,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2010,362(9):790-799.2023/3/29成人部分起源癫痫推荐级别更新推荐级别ILAE2006ILAE2013A级CBZ,PHTCBZ,LEV,PHT,ZNSB级VPAVPAC级GBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBGBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBD级——CZP,PRMEpilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074成人部分起源癫痫：ILAE推荐更新依据I级证据2007年一项含579例患者的非劣效性研究比较了左乙拉西坦和卡马西平控释片单药治疗的疗效，部分性起源癫痫亚组结果6周癫痫无发作率左乙拉西坦（73.3%）和卡马西平（72.5%）相当I级证据2012年一项含583例未经治疗的部分性起源癫痫患者的非劣效性研究比较了唑尼沙胺和卡马西平控制片单药治疗疗效，26周癫痫无发作率唑沙尼胺（79.4%）与卡马西平（83.7%）相当

卡马西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺Epilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.120742023/3/29最新基于循证证据的抗癫痫药物推荐（常用药物）ILAE癫痫药物指南更新2013癫痫发作类型或癫痫综合征A级推荐B级推荐C级推荐D级推荐成人部分性发作卡马西平左乙拉西坦丙戊酸钠拉莫三嗪

奥卡西平

托吡酯其他儿童部分性发作奥卡西平无丙戊酸钠

卡马西平

托吡酯拉莫三嗪老年人部分性发作拉莫三嗪无卡马西平丙戊酸钠托吡酯成人全身强直阵挛性发作无无丙戊酸钠

拉莫三嗪

奥卡西平

托吡酯左乙拉西坦儿童全身强直阵挛性发作无无

丙戊酸钠

卡马西平

托吡酯奥卡西平儿童失神发作丙戊酸钠无拉莫三嗪无良性癫痫伴中央颞区棘波无无卡马西平

丙戊酸钠奥卡西平左乙拉西坦青少年肌阵挛性癫痫(JME)无无无丙戊酸钠托吡酯Epilepsia,**(*):1-13,2013.doi:10.1111/epi.12074.2023/3/29抗癫痫药物选择的新趋势（1）部分癫痫类型指南推荐药物的变化（2）向病因倾斜（3）主张按癫痫综合征选药（4）向安全性和耐受性倾斜（5）新的选药标准正在实践中：如退出法2023/3/29NICE2012癫痫诊断分类癫痫的诊断分类应考虑以下内容：发作描述、发作类型、综合征及病因、合并症癫痫诊断不正确会导致错误的不恰当的治疗和癫痫的反复发作应当告知患者癫痫或癫痫综合征的类型以及相应的预后诊断分类的重要性NICEclinicalguideline1372023/3/29NICE2012癫痫诊断分类全身强直-阵挛发作强直或阵挛发作失神发作肌阵挛发作部分性发作NICE2012采用的指导治疗的癫痫类型分类NICEclinicalguideline1372023/3/29NICE2012癫痫诊断分类儿童失神性癫痫和其他失神综合征（Childhoodabsenceepilepsyorotherabsencesyndromes）青少年失神性癫痫和其他失神综合征（Juvenileabsenceepilepsyorotherabsencesyndromes）青少年肌阵挛癫痫（Juvenilemyoclonicepilepsy）单纯全面性强直阵挛癫痫（Epilepsywithgeneralisedtonic–clonicseizuresonly）特发性全面性癫痫（Idiopathicgeneralisedepilepsy）NICE2012采用的指导治疗的癫痫综合征分类NICEclinicalguideline1372023/3/29NICE2012癫痫诊断分类伴中央颞叶棘波的良性癫痫（Benignepilepsywithcentrotemporalspikes）Panayiotopoulos综合征（Panayiotopoulossyndrome）迟发性儿童枕叶癫痫（Gastaut型）（Late-onsetchildhoodoccipitalepilepsy）(Gastauttype)Dravet综合征（Dravetsyndrome）Lennox–Gastaut综合征（Lennox–Gastautsyndrome）

NICE2012采用的指导治疗的癫痫综合征分类（续）NICEclinicalguideline1372023/3/29抗癫痫药物选择的新趋势（1）部分癫痫类型指南推荐药物的变化（2）向病因倾斜（3）主张按癫痫综合征选药（4）向安全性和耐受性倾斜（5）新的选药标准正在实践中2023/3/29抗癫痫药物副作用分类

不明原因的突然死亡致死性心律紊乱癫痫状态急性胰腺炎高敏综合征抗利尿激素不适当分泌综合征致死性肝功能损伤。包括DIC在内的血液系统损伤副作用致死性副作用严重影响生活质量的副作用精神行为异常加重癫痫发作抗癫痫药物引起的脑病:认识和行为异常致畸：PHT、VPA、CBZ等可以接受的副作用消化系统：恶心、呕吐嗜睡、手足麻木、头晕、头痛等脱发，体重改变等血液系统

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托吡酯0246810丙戊酸钠卡马西平巴比沙隆扑米酮苯巴比妥乙虎胺苏太明奥卡西平苯妥英钠拉莫三嗪加巴喷丁已知的可能加重癫痫发作的药物Epilepsia.39(Suppl.3):S15-S18,1998癫痫患者发作增加的百分比维加巴因2023/3/29NICE2012指南1.9.4.3考虑使用卡马西平和奥卡西平时注意可能会加重肌阵挛发作和失神发作NICEclinicalguideline137NICE2012:选药时需注意部分药物加重发作1.9.4.1丙戊酸钠应作为儿童和成人全身强直阵挛发作的一线用药1.9.4.2当丙戊酸钠不适合使用时再考虑拉莫三嗪，需注意拉莫三嗪可能会加重肌阵挛发作2023/3/29抗癫痫药物引起的脑病:认识和行为异常功能性:①来自家长过度保护;②发作对生活质量的影响:63%未完成九年义务制教育;③药物引起的:妥泰,PHT脑病等器质性:①精神发育不全:慢波睡眠中连续棘慢波癫痫②髓鞘发育异常

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2011年欧洲妊娠登记研究：4540例单药资料

不同剂量的抗癫痫药物致畸率不同TomsonT,etal.LancetNeurol.2011;10:609-17.样本量出生后一年内致畸率

无发作数(%)卡马西平<4001485(3.4%,1.11-7.71)95(64%)≥400to<1000104756(5.3%,4.07-6.89)699(67%)≥100020718(8.7%,5.24-13.39)129(62%)拉莫三嗪<30083617(2.0%,1.19-3.24)526(67%)≥30044420(4.5%,2.77-6.87)303(68%)苯巴比妥<1501669(5.4%,2.51-10.04)117(71%)≥150517(13.7%,5.70-26.26)35(69%)丙戊酸<70043124(5.6%,3.60-8.17)306(71%)≥700to<150048050(10.4%,7.83-13.50)316(66%)≥15009924(24.2%,16.19-33.89)63(63%)2023/3/29抗癫痫药物副作用分类

不明原因的突然死亡致死性心律紊乱癫痫状态急性胰腺炎高敏综合征抗利尿激素不适当分泌综合征致死性肝功能损伤。包括DIC在内的血液系统损伤副作用致死性副作用严重影响生活质量的副作用精神行为异常加重癫痫发作抗癫痫药物引起的脑病:认识和行为异常致畸：PHT、VPA、CBZ等可以接受的副作用消化系统：恶心、呕吐嗜睡、手足麻木、头晕、头痛等脱发，体重改变等血液系统

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大多数患者对AEDS耐受性良好图2

卡马西平9、苯妥英、丙戊酸盐和拉莫三嗪单药治疗癫痫的副反应（n=505）副反应卡马西平（n=168）苯妥英（n=59）丙戊酸盐（n=192）拉莫三嗪（n=86）影响食欲5(3.0%)10(16.9%)7(3.6%)3(3.5%)恶心8(4.8%)8(13.6%)13(6.8%)9(10.5%)疲惫和乏力7(4.2%)6(10.2%)8(4.2%)2(2.4%)眩晕2(1.2%)03(1.6%)6(7.0%)震颤03(5.1%)3(1.6%)1(1.2%)眼球震颤05(8.5%)10(5.2%)0记忆障碍4(2.4%)5(8.5%)3(1.6%)2(2.4%)嗜睡5(3.0%)2(3.4%)5(2.6%)3(3.5%)失眠3(1.8%)1(1.7%)2(1.0%)1(1.2%)牙龈增生08(13.6%)00脱发03(5.1%)00皮疹2(1.2%)1(1.7%)04(4.7%)白细胞减少5(3.0%)01(0.5%)0肝脏损坏01(1.7%)4(2.1%)0ZengK,etal.ClinicalNeurologyandNeurosurgery2010;112:291-95.2023/3/29Meta分析：抗癫痫药物治疗部分起源癫痫的疗效与耐受性包含6346例患者共43项研究评估目前传统抗癫痫药物和新型抗癫痫药物治疗复杂部分起源癫痫的疗效和耐受性BodaliaPNetal.BrJClinPharmacol.

2013Nov;76(5):649-672023/3/29抗癫痫药物疗效和耐受性综合评价抗癫痫药物疗效和耐受性平衡方面，丙戊酸钠、左乙拉西坦、加巴喷丁在所有抗癫痫药物中最为突出BodaliaPNetal.BrJClinPharmacol.

2013Nov;76(5):649-672023/3/29抗癫痫药物选择的新趋势（1）部分癫痫类型指南推荐药物的变化（2）向病因倾斜（3）主张按癫痫综合征选药（4）向安全性和耐受性倾斜（5）新的选药标准正在实践中2023/3/29ILAE2013证据级别证据级别分级标准I级代表性人群的前瞻性随机对照研究及其meta分析，且符合以下六项标准：主要观察指标为继续治疗或癫痫无发作治疗疗程大于48周双盲设计优效性研究：优效性已说明；非劣效性研究或失败的优效性研究：符合方案集中与一定样本量对照组的疗效相比，试验组的疗效降低不超过20%研究退出：癫痫突发时接受事先决定的治疗，不强制退出恰当的统计学分析II级前瞻性随机对