工艺验证与GMP认证

第1页，共72页。教育部高等学校制药工程教学指导分委员会委员（2001至2005年）教育部高等学校制药工程教学指导分委员会委员（2006至2012年）教育部高等学校药学类专业教学指导委员会委员（2013至2017年）中国化工学会精细化工专业委员会委员安徽省药学会制药工程专业委员会主任委员安徽省教学名师奖（2013年）《药用高分子材料》“十一五”国家级精品教材奖（2011年）第2页，共72页。研究方向

（抗骨质疏松、抗肿瘤和抗痒症）药物分子设计与合成

（秸秆）生物质炼制

（反应精馏耦合、气固非均相反应、高效冻干、等离子场）过程强化技术与设备

制药工程专业建设与工程类课程教学目前在研项目

国家“863”计划

安徽省十二五重大专项

制药工程专业国家级卓越工程师教育培养计划第3页，共72页。系统设计师设备/过程设计师产品/过程支持或操作工程师企业工程师或管理人员研究员与开发人员制药工程师第4页，共72页。1.1工程的历史和制药工程的发展工程人类改造自然的手段、过程与系统集成。工程在中国古代主要指土木建造。Engineering在西方最初意为古罗马军团使用的“撞城锤”，后泛指军事设施以及民用建造活动。“工程”一词在古代主要是指称运用技艺或技能进行土木建造活动。到18世纪末，因工程与自然科学的结合，工程活动由原来的技艺传统逐渐转变为具有科学理论指导的技术应用。到20世纪初，形成了将数学和力学等理论结合起来应用于工程实践的比较成熟的现代工程。1.制药工程第5页，共72页。技术-工程的基础和元素它是通过对客观事物运动机理的理解和经过巧妙构思的再加工而获得新的“工具性”（条件）手段，并由此创造财富。科学-认识自然的构成、本质和运动规律的知识。工程科学-工程技术的直接理论基础，活动主体-工程科学家。工程技术-在工程原理的指导下运用技术或技能进行具体的工程建造活动，不直接进行工程基本理论创新，活动主体-工程师。1.1工程的历史和制药工程的发展第6页，共72页。1.1工程的历史和制药工程的发展

1938年1941年1962年1990年代合肥曹光明中药工程学

制药工程及其历史与化学工程密切相关，也是化学工程的一部分。工程的历史是直接生产力的历史。第7页，共72页。1.1工程的历史和制药工程的发展

1675年1747年1888年1997年合肥工大制药工程本科教育开启二战，在碳四馏分的分离和丁苯胶的乳液聚合、粗柴油的流态化催化裂化、青霉素规模化生产以及曼哈顿原子弹工程计划的研发过程中。1950年代，原上海化工学院设立了化学制药专业，原沈阳药学院设立了抗生素专业。第8页，共72页。1.1工程的历史和制药工程的发展

1995年1998年1998年1990年代，制药面临新药研发成本、药品生产风险控制等难题，需要将效率和质量有机结合的新型制药工程人才。传统药学、化学工程以及管理专业分别培养的人才是难以胜任的。到2011年我国有63所高校设有制药工程专业硕士学位教育、当年招生数3174人。第9页，共72页。

药品[pharmaceuticalproduct，《药品管理法》第一百零二条的定义]用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法、用量的物质。

包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。

活性药物组分[activepharmaceuticalingredient，API]药品中具有药理活性的一种原料药（组分）。

中药

以中医学理论体系的思想表述其性能、功效和应用规律的药物。

在中医理论指导下并依据中药的“四气五味”、“升降浮沉”、“功效”、“归经”以及“君臣左使”等原则，利用天然药物进行配伍、组方而成的复方药或单味药材等。10种标准纳入美国药典，丹参药材及粉末2个质量标准已被《美国药典》正式采纳；中国药典委向美国提供的99个中药品种正在接受美国药典委的复核与审定；穿心莲、积雪草、肉桂、青篙、灵芝收入美国膳食补充剂法典。

1.2药品、药品制造与制药工程第10页，共72页。药物制剂[pharmaceutics]为使用医疗用药需要，将原料药制成各种便于给药的“形态”，简称制剂。

1.2药品、药品制造与制药工程药物[drug,学术界的定义]一类能改变人体局部或全身的某些生理功能而常用于保健、预防、诊断、治疗疾病的生物活性物质，其中也包括一些处理或防止环境、用具污染的物质，如消毒剂、灭菌剂等。

药物可来源于天然的动物、植物、矿物，也可用人工方法通过生物发酵提取或化学合成制得。Drug第11页，共72页。药品制造（PharmaceuticalManufacturing）将原料经化学或物理加工成为新结构、新组成和/或新形态的产品和过程。这种制造仅允许在取得相应类别GMP证书的企业内进行。按照产品类型分为原料药制造、药剂制造、生物和生化制品制造以及医学诊断试剂和医用材料制造；其中，血和血浆等血液制品的生产不属于原料药制造，系生物、生化制品制造；按照制药的方法分为化学制药、生物制药、中药制药。药物制剂需要借助传递过程工程技术、材料成型工程技术以及洁净工程技术等共同构成的制药工程技术来实现。

1.2药品、药品制造与制药工程第12页，共72页。

1.2药品、药品制造与制药工程药品的制造过程通常包括（化学的和/或生物的）反应或/和分离、加热、冷却、混合、溶解以及颗粒的大小与形状的形成与改变等步骤（工序），就像其他流程工业生产过程一样，药物的生产过程也需要有相应的设备，并通过一定的条件（工艺、物流器件、装备与厂房）将过程与设备连接在一起。其过程以及为其提供保障的（HVAC）和水系统等都必须符合药品生产质量管理规范（GMP）的要求。GMP要求制药企业，采用洁净技术消除污染，采取严格的人流物流和其他技术措施消除混药以及差错，采用精细成型加工技术和在线监控技术保证药品质量的稳定和均一。［具有特殊性］第13页，共72页。

1.2药品、药品制造与制药工程制药工程运用药学理论和化学工程与生物工程原理等，研发制药技术和设备，指导药品生产所需系统和设施的设计与建设，实施制药技术与过程管理，进行药品生产。制药工程学科是药学、化学、化学工程与技术和生物工程为主并相互交叉的新型学科。利用相关自然学科的研究成果和本学科专业领域的工程技术基础及原理研究并揭示制药过程的基本规律，为制药工业技术的开发实施与药品的生产提供理论和技术支撑。（在一定程度上是）特殊的化学工程？应用药学？第14页，共72页。

空气净化系统流程（图）空气净化系统的流程图1、新回风混合段；2、初效过滤段；3、一次表冷段；4、二次表冷段；5、风机段；6、加热段；7、加湿段；8、消音段；9、中间消毒段；10、中效过滤段；11、送风段；12、高效过滤段过滤稀释净化1洁净空气排风净化2第15页，共72页。反渗透纯水设备注射用蒸馏水设备饮用水软化水蒸馏水至车间用水点来自城市供水管网

制水系统（与设备）第16页，共72页。CompanyLogo第17页，共72页。生产过程装备与设施生产过程工程与技术

工程设计（图纸等）科学与工程技术研究

学科、专业与知识制药工程的体现形式制药工程是研究批量与规模化制造药物以及改变药物的物理、力学和生物性质的工程技术学科，是典型的过程工程。

1.2药品、药品制造与制药工程第18页，共72页。制药产业需要制药过程和产品双向定位的专业技术人才。

具有多种能力，掌握最新技术和交叉学科的知识，了解密集工业信息，熟悉全球和本国政策法规。

能够利用所学专业知识和掌握的技能去分析解决药物生产及技术开发过程的实际问题，能有效地优化药物的开发和制造过程，为社会提供质量可靠的药品。

在不违反法律并坚守从业基本道德的前提下为企业创造经济效益。第19页，共72页。大多数人认为制药工艺验证是美国人“发明的”-此项药品质量技术管控是US的FDA的TheodoreE.Byers和BernardT.Loftus提出的。

Thetruthis

thatmanyofourfundamentalconceptsof

pharmaceuticalprocessvalidationcametousfrom“ValidationofManufacturing

Processes,”

FourthEuropeanSeminaronQualityControl,September25,

1980,Geneva,Switzerland,andValidationinPractice,editedbyH.Sucker,

WissenschaftlicheVerlagsegesellschaft,GmbH,Stuttgard,Germany,1983.2.工艺验证第20页，共72页。三个关联词Qualification确认-针对设施、仪器和设备、原料和产品等，注重“做的结果”，保证“做的东西正确”。Validation验证-针对方法，注重“过程”，保证“做得正确”。Certification认证-依法认可制度。药品GMP认证-国家依法对药品生产企业（车间）和药品品种实施GMP监督检查并取得认可的一种制度，是国际药品贸易和药品监督管理的重要内容，也是确保药品质量稳定性、安全性和有效性的一种科学的先进的管理手段。法定认证机构-中国药品认证委员会（chinacertificationcommitteefordrugs,缩写为cccd）第21页，共72页。比如你要找一个（男/女）朋友：

首先必须是一个（男/女）的，你进行qualification（合格，限制）然后她必须合乎你的要求：帅气/漂亮，能干大度/贤惠，你要进行Verification（确认）,主要是看看是否帅气/漂亮，能干大度/贤惠。最后还要看是不是适合你：这时要进行validation（验证）。第22页，共72页。

原辅料可以利用化学合成、发酵、酶促反应合成、重组DNA、从天然产物中提取或这些方法组合的工艺技术进行生产。间歇生产工艺提供的原料是可追溯的，连续过程可能在连续反应器中进行，对其唯一性识别或可追溯是不可行的。在经济上，对许多新的药物活性成分的生产，连续操作是不合适的而普遍采用间歇生产工艺；大多数药物用相同的辅料加工，且用量比活性成分高得多，因此，辅料生产工艺常常涉及连续过程。

1.1原辅料生产工艺验证原辅料生产工艺验证-ProcessValidationof

PharmaceuticalIngredients原料药-Bulkdrug第23页，共72页。

药剂的生产，在所有步骤（单元操作）都在工艺验证范围内。例如，清洗、称重、量取、混合、混配、包装和贴签。原料药的生产，纳入工艺验证的是一些关键步骤（单元操作）。但关键步骤并不是仅限于最后一步，能够包括引入主要分子结构元素、导致主要化学转化，以及引入重大杂质或除去重要杂质的步骤。第24页，共72页。为了达到验证的目的，制造商应该确定、管控和监控影响活性成分（API）重要质量指标的关键工艺参数。与质量不相关的工艺参数，比如，控制使能耗或设备使用最低的变量是不必包括在工艺验证中的。第25页，共72页。确定关键工艺参数的途径涉及制订“关键步骤的分析”。在为了确定那些可以影响整个工艺特性的关键过程变量的工艺确认阶段，制造商面临单元操作（反应步骤、结晶和沉淀分离）的挑战。第26页，共72页。Figure1WorkinginparallelAPI生产初始配方研发API药品药物发现分析方法研发化学工艺研发配方研发新药注册申请临床API生产临床药品生产分析方法验证化学工艺持续研发混配工艺研发工艺验证新药申请与许可前审查药品生产化学工艺研究可单用分析方法作为API和药品之间的重要技术桥梁。从开发、临床研究、工艺研发和工艺验证到生产各阶段。第27页，共72页。工艺验证应证实每个API杂质情况在限定的范围内，在工艺开发或用于临床和毒理研究的批量生产期间确定的杂质情况是可比较的或比历史的数据更好。

A.杂质第28页，共72页。FDA指南对药用物质的杂质要求单杂不超过0.1%并应该是用一个可验证的分析方法充分地表征和定量。USP允许在药物活性成分中存在不超过2%的一般无毒性杂质。杂质包括：残留原料、中间体、试剂、副产、降解产物、催化剂、重金属

、电解质、助滤剂和残留溶剂等对APIs成功的验证项目的目标之一是杂质情况控制维护以及保证污染物和杂质量尽可能的小。第29页，共72页。为了实现可追溯，对生产的每一批API都应该在批结束的报告中列出以下信息：

批号和量

Batchidentityandsize生产日期

Dateofmanufacture生产地点

Siteofmanufacture生产工艺说明

Specificsofthemanufacturingprocess杂质含量（单和总杂）Impuritycontent(individualandtotal)所用分析方法参考

Referencetoanalyticalproceduresused

批处理

Dispositionofthebatch第30页，共72页。B.API

目前，APIs的绝大多数是有机的、碳基

、化学治疗剂，通过化学合成或发酵技术制备，或经由天然产物分离。90%以上的活性药物是固体，其多数是白色和晶体，并具有精确的熔点或范围。其余室温下是液体，还有少量的是医学气体。APIs的分子量范围100~1000，倾向于300左右；熔点在100~300°C。ActivePharmaceuticalIngredient第31页，共72页。B.API

APIs本质上属于下面四类化学品之一:1.弱酸及其盐（磺胺醋酰钠、愈创木酚磺酸钾、水杨酸镁，等）约占30%2.弱碱及其盐（盐酸奥昔布宁、硫酸苯乙肼、磷酸氯喹、氢溴酸东莨菪碱、枸橼酸它莫西芬，等）约占45%3.有机非电解质（中性分子：水合三氯乙醛、氢化可的松、睾酮、甘露醇，等）约占15%4.四元化合物（取代铵盐、氯化乙酰甲胆碱、溴美喷酯、及碘依可酯，等）约占10%第32页，共72页。FDA原则

“Youarewhatyouclaimyouare”

同食品、药品和化妆品一样适用于APIs。比如，葡萄糖：

它被用作为烘焙食品的甜味剂时，它是食品原料（成分）并符合食品的要求。它用作为片剂、胶囊或液体制剂的甜味剂或稀释剂的时候，它是一个辅料。它用于无菌葡萄糖注射剂的时候，它是活性药物成分，而一个API就必须通过内毒素和5-羟甲基呋喃含量的检测和测试。第33页，共72页。药用辅料（非活性成分）-不同于药物活性物质的或（经过安全评价的）药品的物质，其在药物剂型中具有以下功能：

（１）辅助药品加工(例如，粘结剂、

崩解剂、润滑剂、悬浮剂,助滤剂)（２）保护、支撑，或提高稳定性、生物利用度或病人的顺应性(如,螯合剂,表面活性剂,甜味剂)（３）帮助产品的识别(如，色素,香料,成膜物)（４）提高药物在存储或使用期间的整体安全性和有效性的其他功能（如，惰性气体、防腐剂、避光剂）。第34页，共72页。

与APIs一样，药用辅料也是通过化学合成、发酵、从天然产物中提取等工艺生产的。在粘土、纤维素、淀粉和天然胶类药用辅料的生产中通常的纯化工序可以不用。另外，在加工期间的某些辅料物理化学变化是不罕见的。

与APIs不一样,许多辅料具有复杂的化学和物理结构难以用现代分析和色谱方法检测的。

估计目前有超过1000种药用辅料在全球使用。第35页，共72页。InternationalPharmaceuticalExcipientCouncil.药用辅料的GMP规则.与

APIs的GMP相关的基本信息包含在有关技术规范文件中：

EuropeanChemicalIndustryCouncil/EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesAssociation.GMPGuide(Aug.1996).FDA’smanufacturing,processing,orholdingAPIsdraftguidance(March1998).ThePharmaceuticalInspectionConvention.APIguide(revisedApril1998).InternationalConferenceonHarmonisation.GMPGuideforAPIs(Nov.2000).WorldHealthOrganization(WHO).GMPguideforAPIs(July2001,alsoreflectsICHguidancedocumentation).ICH.GuidanceforIndustry:Q1BPhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts(Nov.1996).FDA.GuidanceforIndustry,ANDAs:ImpuritiesinDrugSubstances(June1998).FDA.GuidanceforIndustry,BACPACI:IntermediatesinDrugSubstanceSynthesis(Feb.2001).SFDA.《药品生产质量管理规范》（2010修订版，2011-01颁布）SFDA.《药品注册管理办法》（修订稿2014-07，）第36页，共72页。

上述指南文件的确没有cGMPs那样重要和正式，但是它们确反映监管当局的最佳考量。ICH的指南文件涵盖下列基本要点：（1）概况(包括指导对象和指导范围)、质量管理(内部审核和检查)、人员(资质,卫生和咨询)，建筑和设施(设计,构造,用水,容器,照明,污水和卫生环境)。（2）工艺设备(设计,构造,维修,清洁,校准和计算机软件系统)。（3）文件和记录(体系,规范,原料,中间体,标签,包装材料,产品和批记录,实验室管理记录,批生产记录审核）。（4）材料管理(接收,检疫,取样,检测,存储和再审核)。（5）生产和过程控制（操作单元,时间期限,过程取样,中间体或原料药的调配,污染控制）。（6）包装和原料药以及中间体的鉴定。第37页，共72页。ICH的指南文件涵盖下列基本要点（续）(7)储存和配送(仓库和运输)(8)实验室管理(中间体和原料药的测试,分析方法验证,分析证书,原料药使用期限内稳定性检测,留样)(9)验证(政策,文件,资质,验证方法,定期检查验证系统,卫生检查和分析方法验证)(10)变更控制(11)投诉与反馈(12)合同制造商和实验室(13)代理商、经销商、再包装和贴签的厂家(14)涉及细胞培养和发酵的原料药制造的专门指南(15)用于临床的API(质量,仪器,设备,原料控制,生产,

验证,变更控制,实验室管理和文件管理)第38页，共72页。

大多数合成化学反应所及工艺过程简化如图2所示。

工艺验证取决于最终活性药物部分或API(A)、最终中间体(B和C)以及生产B的关键中间体(D和E)和生产C的关键中间体(F和G)。

最终产品A和最终中间体(B和C)的特性和纯度等都应该是主要经过过程试验的，而关键中间体(D,E,F,和G)所经历的过程试验的密集度要小一些。

DEGFBCA关键中间体CatalystCatalystCatalyst最终中间体API图2API工艺验证路径第39页，共72页。

如果生产链上较前的中间体来源于相同的工厂车间，则不必严格遵循与关键中间体、最终中间体、最终活性物质同样的化学、生物和微生物标准。但是，所在车间的产品原料（无论它是否为cGMP标准认证的产品），都应该符合GMP标准的生产方法和检验标准。在任何情况下，工作的重点都在质量控制和质量保证上，以确保能持续提供符合外包公司质量要求的产品。

更高的中间体标准会受到原料药的制造商和供应商的欢迎。第40页，共72页。Figure3APIprocess.(PharmEng13(4),1993.)反应沉淀离心/过滤干燥粉碎/过筛混配标贴包装预混混合器组分称重有机溶剂有机溶剂添加成分至仓库有机溶剂有机溶剂图3是为只有单步反应步骤的化学合成工艺框图第41页，共72页。Figure4TypicalfermentationAPIprocess.(PharmEng13(4),1993.)发酵凝胶分离溶剂萃取bulkpreparation组分称重有机溶剂或水有机溶剂至仓库灭菌灭活产品提取产品纯化有机溶剂终产品纯化保护图4是一个典型的单一生产发酵工艺框图。第42页，共72页。两个流程图包括相同数量的操作单元，并且都是从原料称重开始。两图之间的本质区别在于，在发酵过程中设有灭菌，灭活和保护单元设置。

应当检测和优化重要的操作步骤是涉及到可提高原料药产率和降低副产物的反应和发酵步骤。对于那些（如药物剂型生产的）终端用户尤其重要的其他关键步骤包括沉淀或结晶、研磨、定形、纯化操作。这些操作可能会影响药剂的物理性质（颗粒大小和形状，粉末的流动性，混合均匀度，和可压缩性）。第43页，共72页。理论上，工厂的每一项操作都应在“cGMP罩”下进行，这样才符合验证文件要求。这不仅包括最终产物，也包括了生产中的最终中间体、用于合成最终中间体的关键中间体以及购买的的起始原料和其下步中间体。在多步反应和生产过程中，控制尺度和验证文件要求越靠近最终产物（如最终中间体和最终产物）的应当更加严格（如增加测试和更严的规定）。第44页，共72页。

如果关键或最终中间体来源于其他公司，必须有有关的分析证书（CofA），加上质保人员的全面检测。

特别重要的反应步骤，需通过对过程变量的分析和它们各自测得的相应分析结果来评价。最佳反应条件通常出自实验室（放大X1）和中试车间（放大X10）。第45页，共72页。Table

反应步骤需评价的重要参数

参数

结果

温度

产率和纯度时间

产率和纯度氧压

产率和纯度

CO2

压

产率和纯度溶剂

产率和纯度催化剂（类型、量、纯度）

产率和纯度搅拌器（类型、速度）

颗粒大小和分布配料比

颗粒形状和立体定向试剂纯度

催化效果投料顺序和速度

产率、纯度、形状第46页，共72页。

若要研制出良好的药物剂型，必须了解原料药的物化性质，以选择做好的药用辅料（赋形剂）。

表3：原料药的药典中的检测和标准宏观外观，包括色泽，气味，味道红外和紫外光谱，包括比旋光度，折射率，和拉曼光谱分析颗粒形态，包括扫描电子显微镜粒径分布，包括光散射方法和光学显微镜X射线衍射热力学分析方法,包括差示热分析和差示扫描量热（DSC）色谱定性和纯度，包括薄层层析（TLC），气相色谱（GC）和高效液相色谱（HPLC）干燥和水分含量损失(KarlFischer)炽灼残渣比表面积（BET吸附等温线）表观粉末密度(疏松或紧实)粉末流动性和压缩性特重金属和砷含量合适溶剂的溶解度,包括颜色和澄清度pH值（如果原料药是水溶性的）微生物限度测试。第47页，共72页。第48页，共72页。第49页，共72页。C.原料药的验证依据FAD工艺验证基本原则指南，在长期的认证过程中，无论是原料药还是药品的验证，都被定义为：“建立文件化的证据，提供高可信度的保证，即一个特定工艺步骤（如一个原料药的生产），会一直制造出符合特定标准和质量的产品。”

制备一个原料药包含一系列的步骤，何为工艺认证以及如何使认证文件化往往是人们不太清楚的方面。采用系统认证基本上涵盖了所有cGMP所关注的方面，主要包括设备，仪器，组件，方法和过程管理。具体的系统认证在最后阶段以及产品的扩大生产中也应当保留。

第50页，共72页。C.原料药的验证

开发和规模化的数据应当归纳成正式的，草案式的形式，三个批次的工艺验证应当出自实际操作的步骤验证。

失败的工艺验证通常是由于对生产过程能力不充分或者错误的估计。换句话说，一个已有的操作平台不能满足预定的操作需要。

最终形成的三个批次的验证可以提供必要的验证文件（FDA所需的文件，可向FDA表明原料药的可重现性和过程把控）。第51页，共72页。表4.原料药生产检查的FDA指南要点1.防止污染/交叉污染（需要单独的空气处理系统）。2.水系统/空气质量（可用于的非无菌操作水）。3.无菌/无菌处理。（Eto是可以接受的）4.多用途设备/清洁/封闭的系统，—可户外存储5.环保节约6.产品接触表面的清洁（清洁程序/抽样计划/分析方法）;要求：可实际执行的，可实现的和可核查的。7.原料.(可户外存储.)8.容器，密封盖，包装零部件。9.母液(可二次回收)10.原料混合(不可混合不符合规定的物质.)11.再检验（用于故障和失败原因的调查）。12.验证（影响化学/物理/微生物特性的变量，建立相关性和再现性）。13.流程变更控制体系。14.控制产品/工艺杂质。15.过程中测试。16.包装和标签。17.产品使用和稳定性数据。18.实验室控制和分析方的验证。注：修订1998年3月，2000年11月InternationalConferenceonHarmonization采纳第52页，共72页。C.原料药的验证

验证的第一步是建立一个能考虑生产过程全方位的记录保存体系，包括控制或测试，为将进行的验证操作提供书面材料。为了复制一个有利的结果，避免重复的不利结果，我们必须用文件证明执行过的操作以便我们有可以回顾（审查）、解释和评判的记录。我们不能依靠记忆和口述，同时，撰写记录可以提供一段可供阅读和学习的历史。例如，可以从失败记录中寻找原因。

记录保存体系包括:标准操作程序(SOP)、技术指标、检验程序、批记录、制造说明和审批过程，共六个文档。第53页，共72页。C.原料药的验证

1.SOP编写的是在一个工厂如何执行基本操作的程序。作为验证基础的某些最低要求的操作工艺控制水平是必须确保的，且应当可以运用到制造过程的各个不同的方面。这些规程应当被撰写成能让一个未经训练的非专业人员也能读懂的简明文字。并且，经验不足的新员工也应当能够明白这些规程。

包括：设施、设备、计量校准、人员、控制。SOPs不可能涉及到制造工厂所有需求的方面。第54页，共72页。C.原料药的验证

2.技术指标是第二套记录，用于描述一个特殊材料的特征。每一个参数都有一个可接受的范围，运用给定的测试程序是可以被检测出来的。通过给定的测定方法分析，规范一项最高水平的规定，XX含量不得超过1.0%。或规范一项最低水平的规定,XX不得低于97.0%。一些官方药典列出的物料和终产品技术指标-能代表许多制造商和政府对以往的物料或产品的意见。

APIs技术指标应当包括以下项目：a.描述（性状和物质外观）；b.鉴定，如分光光度法，色谱法，比色法，或光学特性；c.用于测试目的具体的稳定性指标分析方法。d.杂质分布，包括有机和无机物质。第55页，共72页。C.原料药的验证

3.参数的检测程序写的是如何进行SOPs中技术指标测定的逐步细节。它们指明了应该被使用的试剂、化学材料，如何配制这些试剂以及这些试剂的使用期限。并且也描述了需使用的设备和需要遵循的特殊的处理方法和自我防护手段。实验室技术人员不应该在没有撰写操作过程的情况下进行一项检测。第56页，共72页。C.原料药的验证4.批记录批次记录是单位量终产品的原材料的列表，包括名称和定量（重量或体积）计算。大多数厂家会给各个原材料编号，使原材料的批次记录和标签书写更加简便，尤其是当这一步骤是计算机化的。这一系统包含两种独立的记录—主指令单和数据表—它们被用来记录各种操作参数。为了符合GMP要求，被报告的数据应当准确并且能够满足被认证的主管批次记录的要求。一个标准的API主批次记录应当包含：a.注明关键生产步骤b.批次审查号和日期C.额外的数据表（不包含在被认可的主管批次记录中的数据）d.具体每一步的生产步骤以及把控说明，可接受的操作范围和条件，过程规范，和遵循的危险预防措施e.过程样本采集要求f.对具体某项操作和终产物的一些合理的限制和保持时间g.批鉴定和最终混合过程h.在合适的步骤中计算实际产率并与理论产率比较。第57页，共72页。C.原料药的验证

5.制造指令-用来指导员工在实际生产批操作而撰写的过程说明。指令必须将所用的模块化设备和材料以及需要执行的单元操作文件化。主文件还应当包括每步的生产指令，以及前面列在批次记录部分的GMP要求要素。第58页，共72页。C.原料药的验证

6.审批流程-记录保存部分中的最后一项，同时也是最重要的一项。所有的文件都应当在得到允许后才能使用，如果需要更改，在更改实施前这些（被修改的）文件必须再次得到许可。一旦一个文件被通过并发布，那么相应的人员就有责任去遵循并采用它。制造商必须为他的记录建立一个审核条目，签署关于此条目的文件对于那些难以管理的条目是十分有意义的，并且可以为增加这些条目的准确性。理论上，至少应当在这种文件上签两个名：一个代表生产方，一个代表质量控制方。通常还需要另外一个签名，即编写或发起更改这一过程说明的人员签名。必要牢记的是当遇到一个严重的生产问题时，随意的更改已经设立的程序往往弊大于利；只在意眼前的解决方案而不去思考可能造成的长期影响会带来损失。第59页，共72页。D.药品管理档案

药品管理档案（DMF）被定义为一个参考资料，可以为具体的设施，生产过程或者用于生产的文献，加工，包装，用于试验性新药申请（IND）的化合物（药物）的保管，新药申请（NDA），简略新药报审（注：专用名词，ANDA），或者抗生素类6或7提供详细的信息。

药品管理档案起草于1943，其还包含被提交的化学物质的信息，用于帮助指导药物生产应用，并保证了化学物质合成方法的保密性。

一个DMF文件并不像cGMP规范一样具有法律效力，它提供的是API认证文件的基本需求信息。

API要求的新（II）DMF需要提交关于药物中间体，以及所有在制备药物过程中所用到的材料信息。第60页，共72页。D.药品管理档案API要求的新（II）DMF包含以下要素：

制造公司和制造步骤

在生产过程中使用的设施和设备的介绍

关于清洁和废物处置的清洁系统的介绍进行

机构组织，资质和人员培训

原材料和包装物料，包括规范，过程，储存，和把控文件

质量控制和检验程序的说明

无菌产品的生产和把控（如果有此类产品的话）

质量保证计划的说明

稳定性文件

环境影响报告书

变更或修订DMF的通知

承诺遵守DMF中包含信息的官方承诺书第61页，共72页。E.手性原料药根据FDA颁布于1995年的关于对手性药物（APIs）的上市指导，药物公司可以选择开发外消旋体药物（D和L构型各50%或对应异构体）或者单一构象的药物。

大多数公司如今都倾向于开发具有单一构型的活性药物。由外消旋体转化为活性单一异构体可以通过以下反应步骤来完成：中空纤维膜固定化脂肪酶、非对称双羟基反应、非对称环氧化反应、发酵合成法、与环内酰胺中间体反应、与甘氨酸和醛缩酶反应、分步结晶等单构型的对应体的优势在于在大多数情况下，它们的活性是外消旋体的两倍而潜在毒性则只有一半。固体或溶液的活性API的药效稳定性是过程认证中的一个重要的指标。第62页，共72页。F.药剂成分的稳定性

为APIs的稳定性特征建立一个严格的检测步骤是应当。药剂其他成分也应当经过类似但稍松些的稳定性测试。这些检测的结果用于选择合适的储存条件和保质期限。检测项目应当包括足量的批次，样本量，和检测频率，加上合适的储存条件和稳定性指标测试方法，以保证的得到合理的药物材料的稳定性数据。

稳定性强化试验-用于帮助分析在苛刻的温度，光照，和湿度条件下药物材料的在有或无氧（或空气）时的分解路径。这些稳定性测试方案是药物材料认证项目的一个重要的方面。第63页，共72页。F.药剂成分的稳定性

稳定性强化试验-测试药物材料在加速升高的温度下（相对于储存条件，如50℃-75%RH,40℃-75%RH,and30℃-60%RH（注:RH相对湿度））的内在物理和化学稳定性。

在加速储存条件下的检测频率通常为间隔0,1,3,6月分别测试，或者测试长期稳定性（第一年每三月测试一次），之后在自然温度条件下每半年测试一次。

对于准备储存于冰箱或冷柜中的物质：用25℃-60%RH或5℃和−15℃-自然的相对湿度条件。药物材料的耐光性测试可使药物材料暴露于氙灯，金属卤化物灯，近紫外线等，或冷白色荧光灯照射下检测。典型的稳定性测试包括：外观，药物效力，手性测试，相关物质（杂质，产品分解物质和污染物，此项目可用HPLC检测），水含量（