急性淋巴细胞白血病的免疫治疗研究进展

急性淋巴细胞白血病的

免疫治疗研究进展内容一、急性淋巴细胞白血病（ALL）概述二、ALL的免疫治疗CD20靶向治疗CD22靶向治疗CD19靶向治疗CD52靶向治疗白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟能力，停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中大量增生积聚，并浸润其他器官和组织，使正常造血受到抑制。白血病分类白血病Leukemia急性白血病（AL）急性淋巴细胞白血病（ALL）急性非淋巴细胞白血病（ANLL）慢性白血病（CL）慢性淋巴细胞白血病（CLL）慢性粒细胞白血病（CML）急性淋巴细胞白血病骨髓中非成熟的淋巴细胞恶性增生。ALL是小儿时期最常见类型，占儿童AL的80%。ALL也发生于成人，占所有成年人白血病的20%。儿童ALL治愈率＞60%，成人ALL治愈率约1/3。急性淋巴细胞白血病分类FAB形态学分型：

L1：原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径＜12um）为主L2：原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径≥12um）为主L3：（Brikitt型）原始和幼淋巴细胞以大细胞为主。大小一致，胞内明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。EGIL免疫学分型：

B淋巴细胞系ALLT淋巴细胞系ALL

伴髓系抗原表达的ALLWHO分类：

前体B-ALL：形态学如L1、L2，免疫表型为B系，TDT阳性，占ALL中80%-85%

前体T-ALL：形态学如L1、L2，免疫表型为T系,TDT亦可阳性，占ALL中10%-15%Brikett型（L3）归入成熟B细胞肿瘤。急性淋巴细胞白血病：治疗缓解诱导巩固/强化维持治疗治疗手段化疗靶向基因治疗mTOR抑制剂、HDAC抑制剂、去甲基化药物、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、JAKSTAT抑制剂造血干细胞移植骨髓移植、外周血造血干细胞移植、脐带血移植免疫治疗单克隆抗体、抗体-药物偶联物、双特异性T细胞结合（BiTE）抗体、CAR-T细胞治疗、肿瘤疫苗等内容一、急性淋巴细胞白血病（ALL）概述二、ALL的免疫治疗CD20靶向治疗CD22靶向治疗CD19靶向治疗CD52靶向治疗ALL的免疫治疗—CD20靶向疗法Rituximab联合化疗用于前体B细胞急性淋巴细胞白血病（pre-BALL）的治疗。Ofatumumab是第二代抗CD20单克隆抗体，与Rituximab相比结合在CD20分子上的不同表位，诱导更高水平的CDC和ADCC。Obinutuzumab被FDA批准用于CLL的一线治疗，但尚未在pre-BALL的中进行临床研究。ALL的免疫治疗—CD22靶向疗法Epratuzumab是抗CD22单克隆抗体。被FDA批准用于NHL和ALL。一项正在进行中的随机III期临床试验评估复发儿童ALL中，评估Epratuzumab联合化疗的疗效（NCT01802814）。Inotuzumabozogamicin（InO）是与calicheamicin耦合的抗CD22单克隆抗体。InO于2017年被FDA批准用于复发和难治性B-ALL。ALL的免疫治疗—CD19靶向疗法Blinatumomab(Blincyto)是首个新型双特异性scFv抗体衔接器（BiTE），靶向于CD19和T细胞CD3。该药批准的适应症为费城染色体阴性复发/难治性B细胞前体细胞急性淋巴细胞白血病(r/rALL)。CAR-T细胞疗法是一种过继免疫细胞治疗，靶向于CD19。Tisagenlecleucel(Kymriah)是全球首个获批的CRA-T，用于r/rALL和复发/难治DLBCL的治疗。CD19靶向疗法—Blinatumomab将T细胞通过CD3连接到肿瘤细胞表面上的肿瘤特异性抗原（TAA），将T细胞重定向到肿瘤细胞。这诱导了在细胞毒性T细胞和肿瘤细胞之间的瞬时溶细胞突触的形成，从而导致肿瘤细胞的T细胞活化，增殖和系列溶解。CD19靶向疗法—Blinatumomab临床研究小结有效的基于免疫学的疗法（ADC，双特异性T细胞衔接器和CAR-T细胞），显著改善了成人和儿童r/rALL的临床结局，所有这些方法有望在未来几年中得到广泛应用。在成人和儿童以及MRD阳性的成人中，在r/rB前体ALL中观察到blinatumomab的疗效将转向在疾病的早期阶段（诱导或最可能在巩固期）使用（NCT02143414和NCT02003222），目的是降低复发率。在ALL早期将blinatumomab与靶向疗法或其他免疫疗法相结合的潜力可能会降低传统化学疗法的强度，并有助于更好地定义allo-HSCT的需求。Ph阳性ALL是该方法可行的第一个亚型。CD19靶向疗法--CAR-T细胞治疗将患者体内的T细胞提取出来。用慢病毒或逆转录病毒载体，将特定抗原受体编码的基因导入T细胞。CAR受体在T细胞的表面产生，形成CAR-T细胞。在体外对CAR-T进行扩增。经过一段时间的扩增后，这些CAR-T被重新输回患者体内，杀伤肿瘤细胞。患者监护CD19靶向疗法—CAR-T结构第一代缺乏共刺激信号，扩增完全依赖IL-2第四代加入了细胞因子增强CAR-T抗肿瘤活性。第二代加入一个共刺激域CD28/4-1BB第三代加入两个个共刺激域CD134/CD28/CD27/DAP10CD19靶向疗法--CAR-T细胞治疗临床研究CD19靶向疗法—问题和挑战CAR-TBlinatumomab细胞因子释放综合征神经毒性综合症脱靶效应制作工艺复杂成本昂贵临床安全性感染超敏反应肿瘤溶解综合症粒细胞减少白质脑病化疗预处理引起的不良反应髓外复发临床使用操作复杂CD19阴性复发CR率、长期生存率不理想ALL的免疫治疗--CD52靶向疗法Alemtuzumab是针对CD52的完全人源化单克隆抗体。CD52是一种在36％至66％的白血病病例中表达的抗原，包括B和TALL以及急性骨髓白血病。在新诊断的CD52阳性ALL患者中仅开展了一项I期试验。由于其生物活性一般而生物毒性明显，用于临床研究发展缓慢。总结目前免疫疗法表现出良好的疗效,在今后的使