个体化药物治疗实践与展望

药物有效率三环类抗抑郁药50-80%5-HT1

抑制药55-80%受体阻滞药65-85%ACEI70-90%HMG-CoA还原酶抑制药70-90%干扰素30-70%抗恶性肿瘤药30-80%

药物剂量（mg）呋塞米20-250氨苯蝶啶25-200普萘洛尔10-240美托洛尔12.5-200卡托普利6.25-25缬沙坦80-320维拉帕米80-480利血平0.125-1降压药的剂量范围各类药物的有效率药物治疗的个体差异第1页，共53页。药物治疗的个体差异基因型药物反应个体差异年龄(老年、儿童、新生儿)性别身高、体重环境因素食物/吸烟/合并用药

合并症病程

器官功能第2页，共53页。药物治疗的个体差异药物体内过程吸收药物转运体分布药物转运体代谢药物代谢酶排泄药物转运体第3页，共53页。吸收-慢

-快受体-缺失-丰富代谢

-慢速-中等-快速-超快速排泄

-缓慢-正常药物治疗的个体差异第4页，共53页。GCCCGCCTC甲病人WildtypeCYP450GCCCACCTC乙病人MutationCYP450WildtypeConcentrationTimeMutationConcentrationTime

相同的剂量不同的血浆浓度药物治疗的个体差异第5页，共53页。个体化药物治疗IndividualMedication，PersonalizedMedicine为每位患者进行单独的检查和诊断，并根据患者个体情况制定针对性的治疗方案首先利用基因组技术来获得病人的基因组信息，根据病人的遗传特性制定个性化治疗方案治疗药物浓度监测药物基因组学第6页，共53页。治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring，TDM），在药动学原理的指导下，应用分析技术测定患者治疗用药的血或其他体液浓度，拟定最佳的适用于不同患者的个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给药途径，从而达到用药个体化。免疫学方法HPLCHPLC-MS/MS……个体化药物治疗-TDM第7页，共53页。需要进行治疗药物监测的药物安全范围窄的药物毒性作用和不良反应强的药物具有非线性药动学特征的药物合并用药可产生相互作用肝肾功能不全患者使用主要经肝代谢消除或肾排泄的药物个体化药物治疗-TDM第8页，共53页。抗癫痫药物心血管药物抗排异药物抗抑郁药物抗肿瘤药物抗菌药物治疗药物监测药物分类个体化药物治疗-TDM第9页，共53页。个体化药物治疗-TDM第10页，共53页。个体化药物治疗-TDM第11页，共53页。个体化药物治疗-TDM第12页，共53页。抗癫痫药物血药浓度监测1.Wei-chongDong,Zhi-qingZhang,Xin-huiJiang,etal.Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring.EurJPharmSci.2012Nov28;48(1-2):332-3382.刘焕龙，张志清，王淑梅，等.高效液相色谱法测定全血中环孢素A的浓度.河北医药，2012,34(20):3155-31563.何文娟，李敬轩，张志清，等.反相高效液相色谱法同时测定4种抗癫痫药物的血药浓度抗癫痫药物苯妥英钠丙戊酸钠拉莫三嗪奥卡西平苯巴比妥钠左乙拉西坦抗菌药物万古霉素去甲万古霉素抗排异药环孢素A毒物检测有机磷酸酯类百草枯。。。。。第13页，共53页。抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测红人综合征过敏样症状急性肾功能不全血液毒性第8脑神经损伤伪膜性肠炎肝功能损害万古霉素/去甲万古霉素静滴结束1-2小时后血中浓度为25-40μg/mL，最低血药浓度不要超过10μg/mL，超过30μg/mL可出现肾、听力损害等副作用不良反应第14页，共53页。抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测血药浓度监测-有效控制全身感染防止出现不良反应脑脊液药物浓度监测-神经外科手术后感染其他原因中枢感染尤其MRSA药动学脑膜炎时能渗透进入脑脊液问题静脉滴注给药后，能否达到MIC鞘内给药剂量及安全性万古霉素/去甲万古霉素第15页，共53页。抗菌药物血药浓度及脑脊液浓度监测董维冲1，何文娟2，李芳婷1，万永占1，张志清1#.HPLC法测定人脑脊液中万古霉素和去甲万古霉素的浓度万古霉素/去甲万古霉素第16页，共53页。抗癫痫药物血药浓度监测连续服药3~4天后药物的血药浓度达到稳态总血药浓度与给药剂量之间的线性关系产生治疗作用的血清药物浓度50～100mg/L，超过120mg/L可出现明显不良反应脑液内的浓度为血浆中浓度的10%～20%，随着血药浓度增高，游离部分增加，增加进入脑组织梯度

血药浓度约为50mg/L时，血浆蛋白结合率约94%；血药浓度约为100mg/L时约为80%～85%游离药物浓度监测第17页，共53页。抗癫痫药物血药浓度监测1.Wei-chongDong,Zhi-qingZhang,Xin-huiJiang,Yu-gangSun,YeJiang.Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring.EurJPharmSci.2012Nov28;48(1-2):332-338游离药物浓度与血浆药物总浓度不相关Fig.6ThecorrelationbetweenfreeconcentrationandtotalconcentrationofVPAintwentyclinicalplasmasamples.第18页，共53页。抗癫痫药物血药浓度监测1.Wei-chongDong,Zhi-qingZhang,Xin-huiJiang,Yu-gangSun,YeJiang.Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring.EurJPharmSci.2012Nov28;48(1-2):332-338血浆蛋白结合率与血浆药物总浓度不相关Fig.5Therelationshipofproteinbindingratio(PB)withthetotalconcentrationofVPAintwentyclinicalplasmasamples.第19页，共53页。抗癫痫药物血药浓度监测1.Wei-chongDong,Zhi-qingZhang,Xin-huiJiang,Yu-gangSun,YeJiang.Effectofvolumeratioofultrafiltratetosamplesolutionontheanalysisoffreedrugandmeasurementoffreecarbamazepineinclinicaldrugmonitoring.EurJPharmSci.2012Nov28;48(1-2):332-33820例丙戊酸钠临床血浆样本总浓度和游离浓度分析结果姓名

性别

年龄(岁)总浓度(μg·mL-1)游离浓度(μg·mL-1)结合率(%)***1935.3414.18159.9***21799.8918.06181.9***22180.7612.67884.3***22099.3415.29384.6***220104.314.24386.3***220116.415.44886.7***21669.958.33788.1***16月36.483.84789.5***12172.436.32591.3***11970.015.63791.9***2631.082.35892.4***22043.223.12592.8***21365.314.19893.6***27237.022.21394.0***1143.42.11295.1***2236.361.65095.5***11962.151.87897.0***1258.040.16697.9***11347.50.62498.7***11911.960.13798.9不同个体血浆蛋白结合率差异明显第20页，共53页。人类基因组计划1990年正式启动人类基因组测序计划(humangenomeproject,HGP)识别人类基因组的所有大约3万个DNA测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列药物基因组学第21页，共53页。195719591990~20032003至今美国Motulsky药酶的遗传缺陷理论1960~1990德国Vogel提出“遗传药理学”概念“药物代谢酶多态性”为研究主体“国际人类基因组计划”HGP“后基因组”时代形成一门实验科学1997“药物基因组学”PGx药理学重要分支学科19971959药物基因组学第22页，共53页。遗传分析疾病遗传：疾病预测/诊断药物反应与差异罕见疾病:因果基因常见复杂疾病：易感基因对疾病的新的认识和未来医学干预最适药物反应药物代谢和作用基因药物安全性有效性的SNP谱基因组疾病基因组学（GWAS）药物基因组学（PGx）药物基因组学第23页，共53页。基因检测能给我们带来什么？根据易感基因，预测疾病发生的概率，做到个性化预防根据同一种药物的不同基因分型，做到个性化治疗以导致疾病的相关基因作为靶点，开发新的治疗药物预测药品不良反应尤其严重不良反应发生率药物基因组学第24页，共53页。药物基因组学药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异药物相关基因药物靶点药物转运体药物代谢酶第25页，共53页。CYP450

主要存在于肝微粒体中,它的活性决定药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接关系CYP450酶系的基因主要有CYP1,CYP2,CYP3三家族,有几种重要的P450酶肝微粒体酶与药物代谢CYP1家族CYP1A1CYP1A2CYP2家族CYP2A6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3家族CYP3A4第26页，共53页。A:老年人用药经P450酶代谢比例B：P450酶的不同亚型2.TheAAPSJournal2006;8(1)Article12().1.GeriatrNurs.2010Sep-Oct;31(5):385-7.>63%P450酶CYP3A4CYP2C9其它亚型CYP2C19肝微粒体酶与药物代谢第27页，共53页。氯吡格雷的个体化药物治疗前体药在肝脏中经氧化、水解生成活性代谢产物，才能在体内发挥药理作用肝脏转化主要通过细胞色素P450（CYP）调节，起主要调节作用的同工酶是CYP3A4和2B6，另外CYP2C19、1A、1A2也有一定的调节作用第28页，共53页。氯吡格雷的活化活性代谢物SR26334非活性代谢物第29页，共53页。CYP3A4抑制剂与诱导剂的影响肝脏药物酶诱导剂和抑制剂第30页，共53页。CYP2C19多态性-氯吡格雷反应多样性我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比出血事件缺血事件有效第31页，共53页。CYP2C19多态性-氯吡格雷反应多样性CYP2C19基因型的CYP2C19*2和CYP2C19*3为突变基因，氯吡格雷代谢能力降低，转化成活化型比例减少，抗血小板功能降低第32页，共53页。肝脏药物酶代谢途径：氯吡格雷vs.PPICYP2C19：氯吡格雷与PPI的共同代谢途径，PPI可竞争性抑制CYP2C19活性降低活性氯吡格雷血药浓度降低血小板聚集抑制率缺血性事件率可能上升？第33页，共53页。在取得进一步信息之前，FDA推荐如下：对于正在接受氯吡格雷治疗的患者，卫生保健人员应谨慎评估启用或继续使用PPI（包括OTC奥美拉唑）治疗的必要性。接受氯吡格雷治疗的患者如果目前正在使用或考虑使用PPI（包括OTC奥美拉唑），应向其卫生保健人员咨询。FDA早期通报推荐第34页，共53页。各国发布的药物基因组学相关规范时间机构文件内容2005；2011FDA药物基因组学数据报送—新药开发行业指南新药申报时需提供药物基因学数据2005日本卫生劳动福利部SubmissionofInformationtoRegulatoryAuthoritiesforPreparationofGuidancefortheUseofPharmacogenomicsinClinicalTrials药物研究机构应递送新药药物基因组学资料2008加拿大卫生机构GUIDANCEDOCUMENT:SubmissionofPharmacogenomicInformation药物开发机构应当向卫生部门递送药物、卫生器械的药物基因组学数据2010欧洲药监局Guidelineontheuseofpharmacogeneticmethodologiesinthepharmacokineticevaluationofmedicinalproducts遗传药理学方法用于新药药代动力学研究，2012年正式生效——温家根等中国药理学通报2013,29（4）个体化药物治疗实践第35页，共53页。遗传药理学主要国际组织成立时间组织名称工作内容特点2005国际遗传药理学研究网(PGRN)推动药物基因组学在临床诊疗规范中的应用最早的国际组织2005遗传药理学与药物基因组学知识库PharmGKB为医生提供众多药物基因组学信息信息数据最大2009国际遗传药理学倡导组织(PGENI)推动将遗传药理学信息整合到国家公共卫生和药政管理的决策中“比尔盖茨”基金规模最大：7大中心，104个国家，78%世界人口——温家根等中国药理学通报2013,29（4）个体化药物治疗实践第36页，共53页。FDA批准约70种药物说明书上标注“药物基因学”信息——郭建曼，郭瑞臣等《药学研究》2013,32(7):373-378个体化药物治疗实践第37页，共53页。Β1受体基因突变药物剂量调整Β1受体野生纯合子高敏感性美托洛尔25mg/次，bid100%阿替洛尔50mg/次，qd100%比索洛尔5mg/次，qd100%杂合子中度敏感性美托洛尔25mg/次，bid150%阿替洛尔50mg/次，qd150%比索洛尔5mg/次，qd150%突变纯合子低敏感性美托洛尔25mg/次，bid建议改用其他药物阿替洛尔50mg/次，qd建议改用其他药物比索洛尔5mg/次，qd建议改用其他药物个体化药物治疗实践第38页，共53页。类型药物检测项目相关病症适用样本判断标准基因体细胞突变厄洛替尼（特罗凯）吉非替尼（易瑞沙）EGFR非小细胞肺癌等血清、血浆、全血、石蜡、手术/穿刺样本等突变用药KRAS野生用药帕尼单抗（维克替比）西妥昔（爱必妥）KRAS结直肠癌等野生用药BRAFPIK3CA伊马替尼（格列卫）C-kitPDGFRA胃肠道间质瘤等野生用药个体化药物治疗实践突变基因与化疗药物第39页，共53页。类型药物检测项目相关病症适用样本判断标准基因多态性检测阿那曲唑（艾达、瑞斯意、瑞婷、瑞宁得）/来曲唑（芙瑞）CYP19A1乳腺癌等全血、血浆、血清、石蜡、手术/穿刺样本等突变用药显著（纯合/杂合）伊立替康（开普拓）UGT1大肠癌等野生型纯合子用药显著他莫昔芬（枸橼酸他莫昔芬）CYP2D6乳腺癌等野生纯合子用药显著5FU药物（5氟尿嘧啶等）MTHFR胃肠道乳腺癌等突变纯合用药显著DPD乳腺癌胃癌肠癌等野生纯合用药显著卡铂（碳铂、卡波铂）顺铂（顺氯氨铂，顺式铂）奥沙利铂（乐沙定、奥正南、草铂等）ERCC1肺癌胃癌肠癌等野生纯合用药显著GSTP1突变用药显著（纯合/杂合）XRCC1突变用药显著（纯合/杂合）突变基因与化疗药物个体化药物治疗实践第40页，共53页。肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测项目类别检测基因相关药物检测意义肿瘤化疗疗效及毒副作用基因检测GSTM1、GSTP1、MTHFR、XRCC1、XPD、XPG、ERCC1、TPMT、CYP2E1、CYP2C9、ABCB1顺铂、草酸铂、奥沙利铂、紫杉醇、氟尿嘧啶、甲氨喋呤、6-硫鸟嘌呤，6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、长春碱、FK506、依托泊苷1.GSTM1突变型在紫杉醇和顺氯氨铂治疗后有较好的生存时间，降低急性粒系白血病治疗时的复发。2.GSTP1突变型有利患者在化疗中的生存。3.MTHFR突变的白血病患儿对于MTX的毒副反应发生风险为未突变者的11.3倍。4.XRCC1突变型对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂不敏感。5.XPG突变者用草酸铂，客观缓解率低。6.ERCC1突变型对含有铂类药物化疗的敏感性高。个体化药物治疗实践第41页，共53页。药学部开展药物基因检测：20/89家名次医院名称基因检测品种1浙江大学医学院附属第一医院3722北京大学第一医院403山东大学齐鲁医院364苏州大学附属第一医院295华中科技大学同济医学院附属协和医院256首都医科大学宣武医院237卫生部北京医院228武汉大学人民医院209中日友好医院2010中山大学附属第一医院15——数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”个体化药物治疗实践第42页，共53页。名次医院名称基因测定月均人次1中国医学科学院北京协和医院8442北京大学第一医院6233浙江大学医学院附属第一医院3324广东省人民医院2205四川省人民医院2206首都医科大学宣武医院1707重庆医科大学附属第一医院1518中南大学湘雅三医院1489哈尔滨医科大学附属第一医院14710中山大学附属第一医院145个体化药物治疗实践——数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”药学部开展药物基因检测：20/89家第43页，共53页。排序研究方向医院数1药物基因相关332药动/药效相关263临床药师培养及药学服务相关244新药及制剂研发相关185特定药物、特殊人群、特定病种相关186药学信息化相关177抗菌药物相关158治疗药物监测相关119循证药学、药品评价910药品管理相关5医院药学主要研究方向排序——数据来源“全国第二批申报临床药学重点专科89家医院”个体化药物治疗实践第44页，共53页。计算剂量预测疗效制定个体化给药方案收集患者信息观察、回访临床药师药物相关基因型分析检测工程师技师药师的职业定位个体化药物治疗实践预估毒副作用第45页，共53页。Collinsetal.,Nature4/24/03展望第46页，共53页。Collinsetal.,Nature4/24/03展望第47页，共53页。《我的医疗选择》——安吉丽娜·朱莉致纽约时报的信时间：2013年5月14日内容：Icarrya“faulty”gene,BRCA1,whichsharplyincreasesmyriskof