非小细胞肺癌二线治疗策略

中国肿瘤发病率RankMaleFemaleTop1肺癌乳腺癌Top2胃癌肺癌Top3肝癌结直肠癌Top4结直肠癌胃癌Top5食管癌肝癌Top6膀胱癌卵巢癌Top7胰腺癌胰腺癌Top8白血病食管癌Top9淋巴瘤子宫内膜癌Top10脑肿瘤脑肿瘤中国肿瘤类型分布DataSource:CSCO2007N=10767中国肿瘤监测2008年全年数据中国高发病率肿瘤类型Source:SynovateTandemOncologyMonitor2008fullyearsdata,doctorbase=1033,patientbase=10767第一页，共53页。2011-04青岛市卫生局公布《2011年青岛市居民死亡原因分析报告》2011年新增肿瘤确诊病例10926例，平均每天新增约30名肿瘤患者，死亡13941例，肿瘤是居民死亡首因青岛市居民发病最高的恶性肿瘤是肺癌，占肿瘤发病的24.32%，男性肺癌发病最高，占26.38%，其次是胃癌；女性肺癌居发病首位，占21.11%，其次是乳腺癌第二页，共53页。肺癌发病概况肺癌发病率在大多数国家有明显增高的趋势，发达国家中男性恶性肿瘤占首位，女性恶性肿瘤占第2、3位，是最常见的死亡率最高的恶性肿瘤我国分布上海、北京、东北和沿海几个大城市的死亡率最高大多数患者就诊时已是晚期（Ⅲ、Ⅳ期）80%以上的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）晚期NSCLC的自然病程为4-6月第三页，共53页。肺癌相关临床治疗指南与规范目前NSCLC的临床治疗指南/规范有：美国临床肿瘤学会（ASCO）治疗指南美国国家综合癌症网（NCCN）治疗指南欧洲肿瘤内科学会（ESMO）治疗指南美国胸科医师学会（ACCP）治疗指南中国卫生部《原发性肺癌诊疗规范》和《市、县级医院常见肿瘤规范化诊疗指南（试行）》第四页，共53页。卫生部办公厅关于印发《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》的通知

卫办医政发〔2011〕22号

各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：为规范我国原发性肺癌临床诊疗行为，进一步提高我国医疗机构原发性肺癌诊疗水平，保障医疗质量和医疗安全，提高我国原发性肺癌患者生存率，降低病死率，我部组织专家制定了《原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》。现印发给你们，请遵照执行。二〇一一年二月十六日第五页，共53页。卫生部《原发性肺癌诊疗规范》2011版二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞以及靶向药物EGFR-TKI第六页，共53页。第七页，共53页。一线双药联合，二线模仿是否合理?Meta分析：6篇文献(660例)，联合组329例，单药组331例河北医学，2011单药组与联合组1年生存率差异无统计学意义(P＞0.05)第八页，共53页。联合组总缓解率优于单药组(P＜0.05)第九页，共53页。3-4级恶心呕吐症状联合组高于单药组(P＜0.05)3-4级血液学毒性差异无统计学意义(P＞0.05)第十页，共53页。结论二线联合组较单药组缓解率提高，有助于病情缓解局部控制的改善并没有提高远期生存，1年生存率无明显改进不良反应增加有利于指导临床个体化治疗方案的选择第十一页，共53页。Meta分析：多西他赛二线联合以多西他赛为基础的联合化疗与多西他赛单药二线治疗Meta分析：8个随机临床实验（2126例）联合组相对单药组：PFS(HR0.81，95%可信区间0.69-0.96，P=0.013)ORR(OR1.42,95%可信区间，P=0.03)OS(HR0.93,95%可信区间，P=0.308)CancerChemotherPharmacol，2012第十二页，共53页。联合组III/IV级中性粒细胞减少(OR1.2,95%CI1.00-1.45,P=0.05)血小板减少(OR4.53,95%可信区间1.75-11.75,P=0.002)腹泻(OR1.78,95%可信区间1.16-2.74,P=0.008)结论：多西他赛两药联合在总生存期方面不优于多西他赛单药治疗，仅在延长PFS中稍有优势第十三页，共53页。多西他赛联合卡铂IIIB期或IV期一线化疗（不含铂类及多西他赛）后进展多西他赛50mg/m2，d1,15，卡铂AUC4d1,15，q4wn=67多西他赛50mg/m2d1,15，q4wn=65希腊肿瘤学研究小组(HORG)，随机III期临床试验：BMCCancer2010.10ORRPFSOS第十四页，共53页。ORR：DC组10.4%，D组7.7%,(p=0.764)中位PFS：DC组4.33个月，D组2.6个月,(p=0.012)中位OS：DC组10.27个月，D组7.7个月,(p=0.55)两组副反应没有明显差别单药多西他赛、培美曲塞以及EGFRTKI是目前二线治疗NSCLC的标准方案二线治疗的反应率低于10%，OS7-8个月本研究联合组较单药组达到较好的PFS获益(p=0.012)，OS及ORR没有统计学差异第十五页，共53页。多西他赛联合顺铂侯梅（华西医院）比较多西他赛单药与多西他赛联合顺铂二线治疗晚期NSLCL临床疗效及毒副作用现代预防医学，2011IIIB期或IV期一线化疗后进展，n=81多西他赛75mg／m2，d1q3wn=40多西他赛75mg／m2

d1顺铂80mg／m2

d

1-3q3wn=41DCRPFS第十六页，共53页。DCR：联合组46.3％，单药组35％

(P=0.208)

PFS：联合组4.2月，单药组3.0月(P=0.002)

联合组血液学毒性发生率明显高于单药组(P=0.032)

消化道反应差异无统计学意义

多西他赛联合顺铂二线治疗可延长无进展生存不能显著提高疾病控制率骨髓毒性明显第十七页，共53页。多西他赛联合奈达铂中国肿瘤杂志，2011比较多西他赛联合奈达铂与多西他赛药二线治疗晚期NSCLC疗效及毒副反应：一线治疗后进展ⅢB／Ⅳ期

n=58多西他赛60mg/m2

d1奈达铂80mg/m2d1

q4wn=20多西他赛60mg/m2d1q4wn=38ORRPFSMST第十八页，共53页。PFS：联合组4.35月，单药组4.0月(p>0.05)MST：联合组13.5月，单药组10.6月(p>0.05)ORR：联合组50.0％，单药组47.4％(p>0.05)骨髓毒性：联合组与单药组分别为15.0％和10.5％(p=0.003)第十九页，共53页。培美曲塞联合奥沙利铂现代预防医学，2012一线进展的局部晚期或转移性IIIB-IV期n=79培美曲塞500mg/m2奥沙利铂125mg/m2n=34培美曲塞500mg/m2n=45ORRTTPMST第二十页，共53页。DCR：联合组63.6%vs单药组47.5%(p=0.743)TTP：联合组18周vs单药组13周(p=0.002)OS：联合组31周vs单药组21周(p=0.006)二线治疗中培美曲赛联合奥沙利铂化疗方案表现出与培美曲塞单药化疗方案相似的安全性和缓解率，生存期显著延长第二十一页，共53页。二线联合方案对比一线接受TAT/GEM进展的局部晚期或转移性IIIB-IV期紫杉醇140mg/m2卡铂AUC3d1,15n=75长春瑞滨45mg/m2卡铂AUC3d1,15n=78TTPOSClinLungCancer，2011希腊肿瘤学研究小组(HORG)多中心随机II期临床实验：第二十二页，共53页。TTP：PC组3.5月vsNC组3.07月（p=0.287）OS：PC组7.83月vsNC组7.60月（p=0.287）两种方案均表现出良好的耐受性，极少观察到III/IV级不良反应，也没有观察到因化疗毒性致死的病例一线多西他赛或吉西他滨化疗后二线紫杉醇或长春瑞滨联合铂类二联化疗其疗效相似第二十三页，共53页。培美曲塞联合贝伐珠单抗《中国新药》，2011一线进展的局部晚期或转移性IIIB-IV期n=30贝伐单抗15mg/kg培美曲塞500mg/m2卡铂AUC6n=10培美曲塞500mg/m2卡铂AUC6n=20ORRPFSMST第二十四页，共53页。DCR：试验组与对照组80.0％vs40.0％（p＜0.05）PFS：4.7月vs3.2个月（p＜0.05）OS：9.2月vs7.9个月（p＞0.05）两组毒性比较：差异无统计学意义（p＞0.05）贝伐单抗联合培美曲塞加卡铂二线治疗晚期NSCLC在疾病控制率和中位无进展生存期方面优于培美曲塞加卡铂方案，且未加重不良反应，患者能够耐受第二十五页，共53页。SELECT：培美曲塞或多西他赛联合

或不联合西妥昔单抗治疗含铂化疗后复发或进展的NSCLC的III期随机研究KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第二十六页，共53页。SELECT：研究设计培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2d1+西妥昔单抗起始400mg/m2后250mg/m2/w,每3周方案，最多6个周期培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2d1，每3周方案，最多6个周期接受1次以上含铂化疗失败的晚期NSCLC(N=938)KPS:60~100RKimES,etal.2012ASCOAbstract7502.培美曲塞组(n=605)；多西他赛组(n=333)化疗每周期3周方案，最多6个周期多中心、随机、开放、III期研究主要终点：PFS(独立评审)次要终点：OS、ORR、DCR、缓解持续时间、症状缓解率、至症状改善时间、安全性第二十七页，共53页。SELECT：基线特征培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值性别：男性/女性(%)42.5/57.538.2/61.80.2823平均年龄(岁)62.864.00.1390种族(%)0.6881白/黑89.0/8.387.2/7.9亚/西/其他1.0/1.3/0.32.0/2.6/0.3KPS：60-70/80-100(%)15.6/83.716.1/83.60.7507病理诊断：非鳞/鳞癌(%)74.8/25.276.6/23.40.0555吸烟状态：正/曾/不(%)34.2/59.5/6.031.3/62.2/5.60.7400KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第二十八页，共53页。SELECT：最佳肿瘤缓解情况

(独立评审评估)培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值ORR(%)6.64.30.2000CR(%)0.00.0NAPR(%)6.64.30.2000DCR(%)52.248.00.3097KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第二十九页，共53页。SELECT：PFS(独立评审评估)时间(月)培美曲塞(n=304)：中位2.76个月培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)：中位2.89个月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0.75600.00.20.40.60.81.00122436486072KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第三十页，共53页。SELECT：OS0.00.20.40.60.81.00122436486072时间(月)OS培美曲塞(n=304)：中位7.79个月培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)：中位6.93个月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第三十一页，共53页。SELECT：EGFR阳性与PFS

(独立评审评估)0.00.20.40.60.81.00122436486072时间(月)培美曲塞(n=196)：中位2.99个月培美曲塞+西妥昔单抗(n=200)：中位3.02个月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0.8644KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第三十二页，共53页。SELECT：EGFR不可检测与PFS

(独立评审评估)KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.0.00.20.40.60.81.00122436486072时间(月)培美曲塞(n=32)：中位2.99个月培美曲塞+西妥昔单抗(n=21)：中位1.48个月PFSHR=1.137795%CI=0.6325-2.0464P=0.6600第三十三页，共53页。SELECT：所有3/4/5级不良事件毒性培美曲塞+西妥昔单抗(n=292)培美曲塞(n=289)P贫血(%)6.85.20.4862背痛(%)5.11.70.0380脱水(%)5.12.40.1265呼吸困难(%)11.012.10.6980疲劳(%)11.38.00.2059全身肌肉无力(%)5.55.21.0000肺部感染(%)6.86.91.0000中性白细胞数减少(%)9.69.00.8866痤疮样皮疹(%)10.60.0<0.0001栓塞事件(%)5.82.80.1003KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第三十四页，共53页。SELECT：研究结论在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治疗复发或进展的NSCLC患者的PFS或OS根据组织学或EGFR染色强度进行分析后也没有发现培美曲塞基础上增加西妥昔单抗能够提高疗效西妥昔单抗组不良事件/严重不良事件更多，与现有数据一致，没有发现新的不良事件KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第三十五页，共53页。评估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞联合舒尼替尼二线治疗晚期NSCLC的

II期随机研究：CALGB30704HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第三十六页，共53页。CALGB30704：研究设计培美曲塞500mg/m2d1(n=41)舒尼替尼37.5mg/dd1-21(n=46)IIIB/IV期NSCLC一线化疗后进展PS0-1N=128培美曲塞+舒尼替尼(n=41)R主要终点：18周PFS率次要终点：缓解率、OS、毒性分层因素：PS：0vs.1分期：IIIBvs.IV性别：女vs.男HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.目标入组225例患者，但由于获益率降低，研究早期即被中止第三十七页，共53页。CALGB30704：基线特征培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)男性(%)545454PS0(%)323534IV期(%)888393组织学类型腺癌(%)665766

鳞癌(%)101515HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第三十八页，共53页。CALGB30704：PFS中位PFS(月)p=0.3HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第三十九页，共53页。CALGB30704：OS中位OS(月)培美曲塞vs.舒尼替尼：HR=0.65;95%CI=0.38-1.13培美曲塞vs.舒尼替尼+培美曲塞：HR=0.47;95%CI=0.27-0.82三组间双侧p=0.0179HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第四十页，共53页。CALGB30704：毒性*排除疾病相关死亡培美曲塞(n=41)舒尼替尼(n=46)培美曲塞+舒尼替尼(n=41)血液学毒性3级5854级0195级000总计12%21%36%非血液学毒性3级621214级2335级*011总计20%58%63%HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第四十一页，共53页。CALGB30704：研究结论培美曲塞单药的安全性既优于舒尼替尼单药，也优于舒尼替尼联合培美曲塞与含舒尼替尼的两组相比，培美曲塞单药组的OS显著更长，培美曲塞联合舒尼替尼组的OS最差HeistRS,etal.2012ASCOAbstract7513.第四十二页，共53页。

多西他赛+凡德他尼Vs多西他赛

编号：NCT00312377

LancetOncol，2010一线进展的局部晚期或转移性IIIB-IV期n=1391凡德他尼100mg/d多西他赛75mg/m2n=694安慰剂多西他赛75mg/m2n=697PFS第四十三页，共53页。PFS：联合组4.0月，单药组3.2月PFS：联合组女性6月，单药组4.2月(p=0.024)皮疹：9%vs1%第四十四页，共53页。

培美曲塞联合凡德他尼

JOURNALOFCLINICALONCOLOGY，2011一项随机双盲III期临床研究：一线进展的局部晚期或转移性IIIB-IV期n=534培美曲塞500mg/m2d1凡德他尼100mg/dd1-21q3w，n=256培美曲塞500mg/m2d1

q3w，n=278PFSMSTPFS没有明显差异（p=0.108)OS没有明显差异

(p=0.219)培美联合凡德他尼组有更多的不良反应事件，包括皮疹，腹泻，高血压第四十五页，共53页。小结延长生存期是各项二线化疗研究的终极目标改善或维持生活质量的基础上延长生存是二线化疗主要研究目的一线接受过含铂方案化疗，难以耐受严重毒性的打击，二线再予含铂方案有发生累积毒性的危险PS评分在二线化疗病例选择中具有重要意义密切关注重要脏器功能二线治疗更应贯彻个体化综合治疗原则第四十六页，共53页。谢谢第四十七页，共53页。SELECT：基线EGFR状态培美曲塞+西妥昔单抗(n=301)培美曲塞(n=304)P值EGFP结果0.3774无法检测(%)7.010.5+1(%)12.011.5+2(%)15.317.4+3(%)39.235.5未知*(%)26.625.0*无法得到或无法分析组织KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.第四十八页，共53页。SELECT：PFS/OS与组织学类型/EGFR亚组KimES,etal.2012ASCOAbstract7502.0.250.51241.081.021.071.141.261.270.940.961.011.03HREGFR阳性OS(N=396)EGFR阳性PFS(N=396)EGFR不可检测OS(N=53)EGFR不可检测PFS(N=53)鳞癌OS(N=147)鳞癌PFS(N=147)非鳞癌OS(N=458)非鳞