腹膜透析患者贫血管理

目录1腹膜透析患者贫血的流行病学2贫血对腹透患者预后和生活质量的影响3腹透患者贫血的病理生理基础4益比奥治疗腹透贫血的循证证据第一页，共30页。腹膜透析的CKD患者易发生贫血腹膜透析是目前治疗肾功能不全的主要有效方法。适应症主要包括终末期肾脏病（ESRD）、急性肾衰竭等1贫血在CKD人群中发病率高，对患者的长期存活及生存质量有重要影响2贫血的定义2人群Hb浓度(g/L)成年非妊娠女性(≥15岁)120成年妊娠女性110成年男性(≥15岁)130*在诊断CKD贫血时，需酌情考虑居住地海拔高度对血红蛋白的影响中华人民共和国卫生部.血液净化标准操作规程（2010版）.2010.1肾性贫血诊断与治疗中国专家共识.中华肾脏病杂志.2013,29(5):389-392第二页，共30页。腹膜透析患者贫血发病率国外数据英国肾脏注册研究2011年报指出15%的新发PD患者Hb<10.0g/dl仅有53%的腹膜透析患者达到Hb靶目标RaoA,GilgJ,WilliamsA.UKRenalRegistry15thannualreport:Chapter6haemoglobin,ferritinanderythropoietinamongstUKadultdialysispatientsin2011:nationalandcentre-specificanalyses.NephronClinPract.2013;123Suppl1:125-50.第三页，共30页。腹膜透析患者贫血发病率国内数据一项观察性队列研究纳入我国6城市9个大型透析中心共2388名成人ESRD患者，其中PD患者共613名。PD患者的贫血管理情况不佳透析患者贫血发病率高的原因可能与促红素剂量不合理、炎症或继发甲旁亢等有关Hb（g/L)超过半数患者Hb未达标ZHOUQiu-gen,JIANGJian-ping,WUSheng-jie,etal.CurrentpatternofChinesedialysisunits.ChinMedJ2012;125(19):3434-3439第四页，共30页。目录1腹膜透析患者贫血的流行病学2贫血对腹透患者预后和生活质量的影响3腹透患者贫血的病理生理基础4益比奥治疗腹透贫血的循证证据第五页，共30页。腹膜透析合并贫血显著升高腹透患者死亡率研究设计：纳入2001年7月至2006年6月间DaVita透析诊所9269名ESA治疗的PD患者，随访至2007年6月。研究数据采用时效分析。研究结果：低血红蛋白水平显著升高全因死亡率研究结论：血红蛋白水平较低与ESA治疗的PD患者死亡率升高相关。MiklosZ.Molnar.etal.AssociationofHemoglobinandSurvivalinPeritonealDialysisPatients.ClinJAmSocNephrol.2011.6:1973–1981,全因死亡率风险比血红蛋白水平（g/dl）未校正病例组合病例组合+MICS3210.7<9.09.0to<10.010.0to<11.011.0to<12.012.0to<13.013.0to<14.0>=14第六页，共30页。腹膜透析患者的生活质量丹麦一项问卷调查显示研究方法：纳入71名HD患者、59名PD及63名CKD患者。收集人口学及临床数据。采用肾脏病生活质量问卷1.3版评估患者健康相关生活质量。研究结果：腹膜透析患者各项健康相关生活指数均低于总体人群（p≤0.01）MolstedS,etal.NephronClinPract.2007;106(1):c24-33非常/极其困扰有些/中度困扰完全不受困扰旅行能力性生活外出工作能力因肾脏病引起的担忧饮食限制个人外表液体限制依赖医疗人员腹膜透析患者日常生活困扰问题（n=59）PD患者83%旅行、76%性生活产生困扰0%25%50%75%100%第七页，共30页。贫血对左心室重构的影响FabienMetivier,SylvainJ.Marchais,AlainP.Guerin,etal.Pathophysiologyofanaemia:focusontheheartandbloodvesselsstrokevolume.NephrolDialTransplant(2000)15[Suppl3]:14–18贫血组织缺氧心输出量增加血流量代偿性增加长期容量及压力负荷增加左室肥厚、室腔扩大，收缩功能不全、慢性心力衰竭、死亡第八页，共30页。腹膜透析患者伴发贫血的治疗现状P<0.05林攀等.上海市透析患者贫血治疗现况调查.肾脏病与透析肾移植杂志.2011.20(4):332-337EPO治疗剂量[U/kg·w)]我国一项大样本量横断面流行病学调查目的：了解维持性透析患者贫血治疗情况及相关影响因素方法：收集2008年8月-10月上海市12家综合医院1632例维持性透析3月以上

患者的临床和实验室检查资料；Hb达标指Hb≥110g/L,达标后暂时停止

治疗也作为达标PD组：n=262人研究结果：PD组Hb达标率仅为40.86%PD患者中Hb达标组EPO剂量显著高于未达标组第九页，共30页。研究结论腹膜透析患者贫血治疗仍不充分,Hb达标率较低本研究中EPO用量与国外报道数据相比偏低，特别是重度贫血组患者，每周用量未达到10000U；目前透析患者贫血治疗达标率低与EPO剂量不足有关，特别是中重度贫血患者肾性贫血治疗应重视EPO的早期、足量应用腹膜透析患者伴发贫血的治疗现状林攀等.上海市透析患者贫血治疗现况调查.肾脏病与透析肾移植杂志.2011.20(4):332-337第十页，共30页。目录1腹膜透析患者贫血的流行病学2贫血对腹透患者预后和生活质量的影响3腹透患者贫血的病理生理基础4益比奥治疗腹透贫血的循证证据第十一页，共30页。EPO缺乏是腹膜透析患者贫血的首要原因1贫血的病理生理基础姚泰等.生理学.人民卫生出版社.2010:83张之南.血液病学.人民卫生出版社.2011:1449-1450干细胞爆式红系集落形成单位红系集落形成单位可识别红系前体细胞骨髓大气氧分压↓组织血流↓血红蛋白氧亲和力↑组织耗氧↑肾脏←组织缺氧红细胞数量↓-++其他影响因素2血液稀释、红细胞寿命缩短、溶血尿毒症综合征、出血倾向、营养缺乏促红细胞生成素↑+第十二页，共30页。腹膜透析伴贫血的影响因素炎症通过多种途径抑制EPO的活性，影响红细胞生成加强外周红细胞的清除炎症状态时使铁的利用障碍，导致生理性铁缺乏1钙磷代谢异常2甲状旁腺功能亢进31.管红斌,桓文穆,吕路等.腹膜透析患者C-反应蛋白水平与贫血及营养不良的关系.2005,21(6):739-7422.ZHOUQiu-gen,etal.CurrentpatternofChinesedialysisunits:acohortstudyinarepresentativesampleofunits.ChinMedJ2012;125(19):3434-34393.穆霖,傅淑霞.慢性肾脏病患者甲状旁腺激素水平对肾性贫血的影响.中华肾脏病杂志.2011,27(4):266-270第十三页，共30页。循证证据提示促红素不仅具有促红细胞生成的作用，亦有肾脏保护作用1EPO对肾脏保护机制抗凋亡作用2抗炎作用3提高机体免疫功能4促血管生成作用5抗氧化作用6,7NasriH.RenalCellProtectionofErythropoietinbeyondCorrectingTheAnemiainChronicKidneyDiseasePatients.CellJ.2014Winter;15(4):378-80.SharpiesEJ,PatelN,BrownP,etal.Erythropoietinprotectsthekidneyagainsttheinjuryanddysfunctioncausedbyischemiareperfusion.JAmSocNephrol,2004,15:2115-2124ChoiDE.JeongJY,IimBJ,etal.Pretreatmentwithdarbepoetinattenuatesrenalinjuryinaratmodelofcisplatin-inducednephro-toxicity.KoreanjInternMed,20()9,24:238-246.SchaeferRM,PaezekL,BertholdG,etal.Improvedimmunoglobulinproductionindialysispatientstreatedwithrecombinanterythropoietin.IntJArtifOrgans,1992,15:204-208.JaquetK,KrauseK,Tawakol-KhodaiM,etal.ErythropoietinandVEGFexhibitequalangiogenicpotential.MieovascRes,2002,64:326333.OhashiR,ShimizuA,MasudaY,etal.Per(tubularcapillaryregressionduringtheprogressionofexperimentalobstructivenephropathy.JAmSocNephrol,2002,13:17951805.SunD,FengJ,DaiC,etal.Roleofpertubularcapillarylossandhypoxiainprogressivetubulointerstitialfibrosisinaratmodelofaristolochicacidnephropathy.AmJNephrol,2006,26:363-371.第十四页，共30页。重组人促红素可预防血肌酐及血尿素氮升高研究目的：评估重组人促红素对庆大霉素诱导的肾小管损害的保护作用研究方法：40只雄性Wistar大鼠随机分为4组。第1组为假手术组。第2组大鼠经腹腔注射100mg/kg庆大霉素×10天（阳性对照组）后处死。第3组大鼠经腹腔注射100mg/kg庆大霉素×10天后再腹腔注射重组人促红素100U/kg×10天，第20天处死。第4组大鼠腹腔注射庆大霉素（80mg/kg）+重组人促红素100U/kg×10天后处死。研究结果：重组人促红素可预防血肌酐及血尿素氮升高。各实验组血清BUN及Cr水平组别BUN(mg/dl)Cr(mg/dl)治疗前治疗后∆治疗前治疗后∆121.80±0.4922.60±0.650.8±0.720.54±0.020.55±0.020.01±0.02221.75±0.4377.90±16.28*56±16.23*0.54±0.011.55±0.33*1.01±0.33*321.80±0.4931.60±1.089.8±1.170.54±0.020.59±0.030.05±0.02421.78±0.5545.22±2.0923.4±2.090.54±0.020.81±0.030.26±0.04P值n.s<0.01<0.001n.s<0.01<0.01第1组：假手术组第2组：庆大霉素×10天（阳性对照组）第3组：庆大霉素×10天+重组人促红素×10天第4组：庆大霉素+重组人促红素×10天*较其他组具有显著差异Rafieian-KopaeiMetal.Erythropoietinamelioratesgenetamicin-inducedrenaltoxicity.JNephropathol.2012Jul;1(2):109-16.第十五页，共30页。重组人促红素可有效减少肾脏组织损害第1组：假手术组第2组：庆大霉素×10天（阳性对照组）第3组：庆大霉素×10天+重组人促红素×10天第4组：庆大霉素+重组人促红素×10天*较假手术组具有显著差异，P<0.05

†较阳性对照组具有显著差异，P<0.05研究结果：病理损伤评分提示庆大霉素联合重组人促红素用药可有效减少肾脏组织损害，优于对照组(P<0.05)。研究结论：重组人促红素具有肾脏保护作用。Rafieian-KopaeiMetal.Erythropoietinamelioratesgenetamicin-inducedrenaltoxicity.JNephropathol.2012Jul;1(2):109-16.病理损伤评分543210***††1234第十六页，共30页。目录1腹膜透析患者贫血的流行病学2贫血对腹透患者预后和生活质量的影响3腹透患者贫血的病理生理基础4益比奥治疗腹透贫血的循证证据第十七页，共30页。腹透患者伴贫血治疗重组人促红细胞生成素是治疗腹膜透析贫血的一线用药重组人促红细胞生成素重组人促红细胞生成素纠正肾性贫血安全有效改善贫血对患者的获益左室重量及结构异常生活质量第十八页，共30页。国内专家共识推荐腹膜透析贫血的一线用药

重组人促红细胞生成素我国肾性贫血诊断与治疗中国专家共识推荐因成人透析患者血红蛋白下降速度比非透析患者快，建议血红蛋白<10.0g/dl(100g/L)时即开始ESA治疗血红蛋白>10.0g/dl(100g/L)的患者可以个体化使用ESA治疗以改善部分患者的生活质量常用ESA：第1代ESA，重组人促红细胞生成素α1.肾性贫血诊断与治疗中国专家共识.中华肾脏病杂志.2013,29(5):389-392第十九页，共30页。改善全球肾脏病预后组织慢性肾脏病贫血指南

推荐ESA作为一线治疗药物成人CKD5期透析患者，为避免Hb跌至9.0g/dl(90g/L)以下，建议Hb在9.0-10.0g/dl(90～100g/L)时开始ESA治疗。(2B)部分患者Hb高于10.0g/dl(100g/L)时开始ESA治疗能改善其生活质量，所以需个体化治疗(未分级)部分患者ESA治疗时Hb高于11.5g/dl(115g/L)能改善其生活质量，所以需要个体化的治疗，但也需注意相应风险。(未分级)KDIGO2012第二十页，共30页。重组人促红素有效纠正腹膜透析伴贫血*＃红细胞水平（ml/mm3）*＃Hb水平（g/dL)波兰一项实验研究评估了重组人促红素对持续不卧床腹膜透析伴贫血患者的作用MałyszkoJ,SuchowierskaE,MałyszkoJS,etal.SomeaspectsofhemostasisinCAPDpatientstreatedwitherythropoietin.KidneyBloodPressRes.2002;25(4):240-4.*p<0.01vs对照组#p<0.001vs基线水平结论：重组人促红素显著改善腹透伴贫血患者血红蛋白及红细胞水平第二十一页，共30页。重组人促红素安全有效纠正肾性贫血研究目的观察不同剂量rhuEPO治疗肾性贫血的疗效研究人群：贫血透析患者促红素3000IUsctiw组（n=60）4000IUscbiw组（n=60）10000IUscqw组（n=60）结果治疗后Hb、Hct、RBC、Ret均较治疗前明显升高(P<0.05)，10000的每周1次重组人红细胞生成素Hb和Hct升高幅度高于3000的每周3次、4000的每周2次(P<0.05)。治疗前后三组患者血清BUN、Scr、ALT、AST均无明显变化(P>0.05)。10000IU皮下注射1次/周不良反应最少（p<0.05)。刘兴佳等.中国医药指南.2012.10(30):505-506第二十二页，共30页。重组人促红素安全有效纠正肾性贫血结论：10000IU的每周1次重组人红细胞生成素对肾性贫血疗效好、给药方便、安全性可靠刘兴佳等.中国医药指南.2012.10(30):505-506注：与治疗前比较：*P<0.05#P<0.01组别RBC（x109/L）HctHb（g/L）Ret（%）3000IU皮下治疗前164±132

0.20±0.03

74.2±12.6

16.2±6.3注射3次/周治疗后245±144#

0.31±0.05#

86.4±16.4#

26.3±12.6#4000IU皮下治疗前155±122

0.21±0.0373.2±12.8

17.3±5.6注射2次/周治疗后232±148#

0.26±0.05*

81.5±11.3*

24.3±9.2#10000IU皮下治疗前162±143

0.23±0.06

73.6±12.5

165.7±6.4注射1次/周治疗后236±151#

0.28±0.06#

83.2±14.3#

26.3±11.2#表1治疗前后三组血液学指标变化表2治疗前后三组生化指标变化组别BUN（mmol/L）Scr(umol/L)ALT(U/L)AST(U/L)3000IU皮下治疗前27.3±8.7

1158±516.2

20±22.3

24.0±13.4注射3次/周治疗后29.7±7.9*

1147±429.2*

21±26.7*

27.5±11.5*4000IU皮下治疗前23.9±9.4

1148±569.3

22±17.3

26.9±13.4注射2次/周治疗后

26.5±8.7*

1143±580.3*

22±21.6*

24.6±19.7*10000IU皮下治疗前25.7±8.0

1148±545.6

24±18.5

27.5±16.5注射1次/周治疗后24.4±7.7*

1132±569.7*

25±26.3*

26.3±11.6*注：与治疗前比较：*P>0.05第二十三页，共30页。重组人促红素α对CKD患者左室重构的作用一项前瞻性、开放性单中心研究，纳入2004年6月至9月台湾马偕医院肾病门诊CKD患者EPO组（n=20），对照组（n=13）研究结论：重组人促红素可显著改善贫血的同时改善左室重量指数、左室射血分数等左室肥厚指标。ChenHH,TarngDC,LeeKF,Epoetinalfaanddarbepoetinalfa:effectsonventricularhypertrophyinpatientswithchronickidneydisease.JNephrol.2008Jul-Aug;21(4):543-9.Hb(g/L)左室肥厚人数（n)LVMI(g/m2)LVEF(%)EPO组基线时8.5±0.813(65%127.1±25.663.50±5.39治疗后10.6±0.6†11(55%)121.3±20.8†65.95±5.37†P值§<0.001<0.001<0.001对照组基线时8.8±0.68(62%)111.2±19.064.69±3.33治疗后8.9±0.57(54%)120.3±19.063.54±5.50P值§0.210.010.28†EPO组与对照组间存在显著差异（p<0.05）§基线水平与治疗后参数值比较第二十四页，共30页。重组人促红素对腹透伴贫血患者左室重构的作用日本一项评估腹膜透析患者心脏功能与结构的纵向分析纳入32名腹透伴贫血患者研究结果：重组人促红素可改善患者血红蛋白及红细胞压积水平rhuEPO剂量血红蛋白水平(g/dL)红细胞压积(%)观察起始时(n=32)26500±9100a8.8±1.4a26.4±4.7a治疗6月后(n=32)20300±630010.0±0.729.9±2.6治疗12月后(n=30)21200±630010.1±0.930.5±2.7治疗18月后(n=27)22000±670010.0±1.230.1±3.4治疗24月后(n=24)18000±1030010.0±1.030.4±3.0a与治疗6、12、18、24个月时相比p<0.05IoH,RoY,SekiguchiY,etal.Cardiacfunctionandstructureinlongitudinalanalysisofechocardiographyinperitonealdialysispatients.PeritDialInt.2010May-Jun;30(3):353-61第二十五页，共30页。重组人促红素对腹透伴贫血患者左室重构的作用随访心超数据显示治疗6、12、18、24个月的左房直径（LAD）显著降低(p<0.05)治疗6、12、18、24个月的左室重量指数（LVMI）显著降低(p<0.05)治疗6个月后左室短轴缩短率显著增加(p<0.05)治疗6个月后射血分数显著增加(p<0.05)经重组人促红素治疗，腹透患者的左室结构、收缩能力及顺应性等功能指标良好IoH,RoY,SekiguchiY,etal.Cardiacfunctionandstructureinlongitudinalanalysisofechocardiographyinperitonealdialysispatients.PeritDialInt.2010May-Jun;30(3):353-61504540353025*p<0.05(mm)06121824LADA(months)****220*p<0.05(mm)06121824LVMIB(months)****200180160140120100805045403530*p<0.05(mm)06121824FSC(months)*807060*p<0.05(mm)06121824EFD(months)*第二十六页，共30页。*KDQ评分范围：1-7†最终值为基线值后的末次随访值‡变化均值为末次及基线值之差§变化均值具有统计学意义，p<0.0001