口服降糖药的应用

口服降糖药的应用第1页/共65页糖尿病治疗

维持生命缓解症状，改善生活质量防止微血管和大血管并发症使血糖正常使血脂正常控制血压戒烟

第2页/共65页降糖治疗的收益

Kumamoto研究强化治疗与常规治疗相比:

视网膜病变进展的相对风险降低67%

临床神经病变的进展降低64%

肾病进展降低66%KumamotoTrial.DiabetesResearchandClinicalPractice.2000;48:201-210第3页/共65页降糖治疗的收益

UKPDS糖化血红蛋白每下降1%

糖尿病相关死亡下降

21%

心梗的发生下降

14%

微血管并发症下降

37%

中风的发生下降

12%

心衰的发生下降

16%

UKPDS35.BMJ2000,321:405-12第4页/共65页口服降糖药对糖尿病治疗的意义在2型糖尿病人中，仅有15%~30%的病人发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192.第5页/共65页糖尿病治疗药物学上的里程碑

磺脲类 1957相继问世二代、三代磺脲类双胍类 1957α-糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997GLP-1类似物2006DPP—IV抑制剂 2007

口服降糖药（年）

餐时血糖调节剂

瑞格列奈(1997),那格列奈(2000)朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.1:1-2.第6页/共65页

中国2型糖尿病控制目标理想尚可差血糖(mmol/L)空腹非空腹4.4~6.14.4~8.0≤7.0≤10.0>7.0>10.0HbA1c(%)<6.56.5~7.5>7.5血压(mmHg)<130/80>130/80~<140/90≥140/90BMI(kg/m2)男性女性<25<24<27<26≥27≥26TC(mmol/L)<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1~0.9<0.9TG(mmol/L)<1.5<2.2≥2.2LDL-C(mmol/L)<2.62.6~4.0>4.0中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.

第7页/共65页AACE血糖达标的路线图：未曾治疗的2型糖尿病人AACE血糖控制目标HbA1c≤6.5%

FBG<110mg/dL餐前血糖<110mg/dL2hPPG

<140mg/dL第8页/共65页AACE血糖达标的路线图：已治疗的2型糖尿病人AACE血糖控制目标HbA1c≤6.5%

FBG<110mg/dL餐前血糖<110mg/dL2hPPG

<140mg/dL第9页/共65页降糖治疗考虑的问题有效性达到治疗标准？其它可能的益处？不良反应顺应性价格第10页/共65页选择降糖药物应注意的事项肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案中华医学会糖尿病学分会．中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.第11页/共65页内容1治疗指南2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用第12页/共65页KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖

胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物第13页/共65页分类主要作用方式药物剂量*mg/片最大剂量(mg)最大效果剂量(mg)降低HbA1c幅度磺脲类增加胰岛素分泌格列本脲2.510bid10qd1.5-2.0格列吡嗪520bid10qd-bid格列吡嗪控释片520qd5-20qd格列美脲1，28qd4qd非磺脲类胰岛素促泌剂增加胰岛素分泌瑞格列奈（诺和龙）1，24tid2tid1.5-2.0那格列奈60,120120tid120tid0.5-1.0双胍类抑制肝糖输出，减轻外周肌肉组织胰岛素抵抗二甲双胍250500850tid1000bid1.5-2.0格华止（缓释片）5002000qd2000qd噻唑烷二酮类减轻胰岛素抵抗罗格列酮48qd,4bid4bid1.5吡格列酮1545qd45qdα糖苷酶抑制剂延缓葡萄糖吸收阿卡波糖50100tid50tid0.5-1.0MichaelT.Sheehan,etal.ClinicalMedicine&Research2003;1(3):189-200*

中国市场现有剂量第14页/共65页口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类第15页/共65页磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+第16页/共65页磺脲类药物作用机理

刺激胰岛β细胞分泌胰岛素

与β细胞膜上的SU受体特异性结合

抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，β细胞去极化，改变膜电位。

钙离子通道开启。钙离子内流增加，β细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。

抑制磷酸二脂酶活性。

cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193第17页/共65页格列本脲（Glibenclamide，优降糖）为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第18页/共65页格列齐特（Gliclazide，达美康®）为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.

第19页/共65页格列吡嗪（Glipizide，美吡达®）

吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第20页/共65页格列吡嗪控释片（GlipizideXL，瑞易宁®）是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。每日一次，剂量为5～20mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。降糖作用与速效格列吡嗪相似。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717第21页/共65页格列喹酮（Gliquidone，糖适平®）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.第22页/共65页

格列美脲（Glimepiride，亚莫利®）

对β细胞KATP通道的选择性更强。不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围1～8mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563第23页/共65页磺脲类药物的不良反应

磺脲类主要不良反应为低血糖 —老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）

5%的胃肠道反应

皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.第24页/共65页

磺脲类药物的失效

原发性失效继发性失效

第25页/共65页口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类第26页/共65页胰岛素促泌剂药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第27页/共65页甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719第28页/共65页服药后时间(分钟)0100200瑞格列奈浓

度

(ng/ml)2520151050300400起效时间：0－30分钟达峰时间：1小时半衰期：约1小时4-6小时被清除<8％经肾排出甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）参考SFDA批准的药品说明书第29页/共65页EurJClinPharmacol(2001)57:147-152诺和龙®

安全性

－肾功能不全时可安全使用

半衰期1h，作用维持时间4-6小时小于8%经肾脏排泄，药物不会蓄积代谢产物无生物活性诺和龙®无“肾功能不全”的药物禁忌症，因此即便“肾功能不全”的2型糖尿病患者仍可应用第30页/共65页瑞格列奈的不良反应

瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，通过给碳水化合物较容易纠正。*参考SFDA批准的药品说明书第31页/共65页口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类第32页/共65页双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第33页/共65页苯乙双胍（phenformin，降糖灵）

欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。第34页/共65页对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关二甲双胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第35页/共65页双胍类药物不良反应

消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻

乳酸性酸中毒 多发于老年人缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722第36页/共65页二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率<60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.5mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723第37页/共65页双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖第38页/共65页二甲双胍剂量二甲双胍:常用剂量1.5-2.0g/day

二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day最大剂量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721第39页/共65页口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类第40页/共65页α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇第41页/共65页α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---第42页/共65页阿卡波糖特点抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重第43页/共65页α-糖苷酶抑制剂的临床应用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728注意：1.进餐时服药2.以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量第44页/共65页阿卡波糖的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728第45页/共65页a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:200.第46页/共65页口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂——格列奈类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类第47页/共65页噻唑烷二酮类Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）第48页/共65页噻唑烷二酮类的作用机制

高选择性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,过氧化物酶增殖体激活受体γ)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:724第49页/共65页TZD的常用剂量

药物常用剂量

罗格列酮4-8mg

吡格列酮15－45mg

Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:725第50页/共65页噻唑烷二酮类药物的作用特点主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出罗格列酮的血浆半衰期为3～4小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在16~24小时左右，每日服药一次即可极少引起低血糖Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:725第51页/共65页噻唑烷二酮类药物的不良反应与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷－心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:726当前针对罗格列酮争论热点：

潜在的不良缺血性心血管事件

StevenE,etal.NEnglJMed2007;356:1-15第52页/共65页内容1治疗指南2口服降糖药分类3口服降糖药联合应用第53页/共65页UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用饮食控制、格列本脲、氯磺丙脲、二甲双胍、胰岛素HbA1c控制在7%以下的患者比率3年25-53%6年12-39%9年9-28%结论：单一药物治疗，血糖控制逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要UKPDS49.JAMA.1999,281:2005-2012第54页/共65页口服药联合应用的目的和意义单药治疗疗效有限继发失效2型糖尿病不同的发病机理作用机制不同的药物联合应用疗效相加第55页/共65页口服药联合应用的益处

改善糖代谢，长期良好的血糖控制保护细胞功能，延缓其衰竭减轻胰岛素抵抗延缓、减少并发症的发生和死亡减少不良反应第56页/共65页7698HbA1c(%)10口服药单药治疗饮食口服药联合治疗口服药+基础胰岛素口服药单药治疗逐渐加量糖尿病病程口服药

+每天多次胰岛素注射保守的治疗方式:传统阶梯治疗方案DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.第57页/共65页口服药+基础胰岛素口服药+每天多次胰岛素注射饮食口服药单药治疗口服药联合治疗调整口服药剂量糖尿病病程7698HbA1c(%)10积极的治疗:早期联合治疗策略DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:1345–1355.第58页/共65页固定剂量的复合新剂型美国食品和药物管理局（FDA）批准格列本脲/二甲双胍（Glucovance）格列吡嗪/二甲双胍（Metaglip）罗格列酮/二甲双胍（Avandamet）瑞格列奈/二甲双胍第59页/共65页巧用OHA降糖机制差异，合理互补StonehouseAH,etal.ExpertOpinPharmacother.200