药为动力学模型

药物动力学模型一般说来，一种药物要发挥其治疗疾病的作用，必定进入血液，随着血流到达作用部位。药物从给药部位进入血液循环的过程称为药物的吸取，而借助于血液循环往体内各脏器组织转运的过程称为药物的散布。药物进入体内此后，有的以原型发挥作用，并以原型经肾脏排出体外；有的则发生化学结构的改变——称为药物的代谢。代谢产物可能拥有药理活性，可能没有药理活性。不论是原型药物或其代谢产物，最后都是经过必然的路子(如肾脏、胆道、呼吸器官、唾液腺、汗腺等)走开机体，这一过程称为药物的排泄。有时，把代谢和排泄统称为除掉。药物动力学(Pharmacokinetics)就是研究药物、毒物及其代谢物在体内的吸取、散布、代谢及消除过程的定量规律的科学。它是介于数学与药理学之间的一门新兴的边缘学科。自从20世纪30年代Teorell为药物动力学确定基础以来，由于药物解析技术的进步和电子计算机的使用，药物动力学在理论和应用两方面都获得迅速的发展。到此刻，药物动力学仍在不断地向深度和广度发展。药物动力学的研究方法一般有房室解析；矩解析；非线性药物动力学模型；生理药物动力学模型；药物药效学模型。下面我们仅就房室解析作一简单介绍。为了揭穿药物在体内吸取、散布、代谢及排泄过程的定量规律，平时从给药后的一系列时间(t)采用血样，测定血(常为血浆，有时为血清或全血)中的药物浓度(C)；此后对血药浓度——时间数据数1据(C——t数据)进行解析。一一室模型最简单的房室模型是一室模型。采用一室模型，意味着可以近似地把机体看作一个动力学单元，它适用于给药后，药物刹时散布到血液、其余体液及各器官、组织中，并达成动向平衡的情况。下面的图(一)表示几种常有的给药路子下的一室模型，其中C代表在给药后时间t的血药浓度，V代表房室的容积，常称为药物的表观散布容积，K代表药物的一级除掉速率常数，故除掉速率与体内药量成正比，D代表所给刘剂量。图(a)表示迅速静脉注射一个剂量D，由于是迅速，且药物直接从静脉输入，故吸取过程可略而不计；图(b)表示以恒定的速率K，静脉滴注一个剂量D；若滴注所需时间为丅，则K=D/丅。图(c)表示口服或肌肉注射一个剂量D，由于存在吸取过程，故图中分别用F和K0代表吸取分数和一级吸取速率常数。迅速静脉注射在图(a)中所示一室模型的情况下，设在时间t，体内药物量为x，则按一级除掉的假设，体内药量减少速率与当时的药量成正比，故有以下方程：dx=-Ktdt(5.1)2迅速静脉注射恒速静脉滴注口服或肌肉注射K0FK0V,CV,CV,CKKKa(b)c图(一)初始条件为t=0，x=0，简单解得x=De-Kt..(5.2)注意到房室的容积为V，故c=x/V；记t=0时血药浓度为C0，因此C0=D/V，则有C=C0e-Kt.(5.3)这就是迅速静脉注射(简称静注)一个剂量D时，吻合一室模型的药物及其血药浓度随时间递减的方程。对方程3两边取对数得lnC=lnC0-Kt这表示在一室模型的情况下，将实测的C—t数据在以t为横轴，lnC为纵轴的坐标系上作图，各个数据点应呈直线散布趋势。据此，用图测法或最小二乘法拟合一条直线，其斜率为K，截距为lnC0，于是和C0即可求得。自然，若是数据点的散布显然地不是呈直线趋势，则可断言不宜采用一室模型来讲解该药物在迅速静脉注射时的体内动力学过程。在实质应用中，表征药物除掉快慢常用的参数是生物半3衰期，记为t1/2，它是指药物浓度降至原定值的一半所需的时间。在方程(3)中令t=t1/2，C=C0/2，可得t1=ln2?0.692(5.4)2KK可见半衰期是常数，且与除掉速率常数成反比。比方，给一名志愿者一次静脉注射某药物100mg，测得给药后一些时辰的血药浓度见下表，和在坐标系上作出各数据点，它们是呈直线散布趋势，故可采用一室模型。一次静注100mg所得数据t(h)C(mg/ml)lnCtlnCt20.55.521.70840.85420.2525.421.69013.3802435.321.67155.0144964.801.56869.411736124.101.411016.9318144242.941.078425.881857647.59.128061.4741769.25如用最小二乘法拟合以下的直线方程lnC=a+bt..(5.5)利用实测的C一t数据计算直线斜率和截距的公式为：ìnnn?1骣骣?邋珑鼢镧tlnC-珑t?lnCi鼢i?in桫?i=1桫?b=nn2?骣?1÷?邋2?íti-?ti÷?÷?i=1n桫?i=1..(5.6)?nn??1骣÷??lnCi-bti?a=?÷秣n邋÷?i=1i=14其中n为C一t数据点的个数。将上表中的有关数据代入(6)式得b=-0.02744a=1.7386于是，拟合数据点的直线方程为与方程(4)比较，便得C0和K的估计值为C0=5.689(mg/ml),K=0.0274(h-1)进而，可得该药物的生物半衰期t1/2和表观散布容积V为t/2=0.693=25.3h)V=D=100=17.6(l)10.0274(C05.6892.恒速静脉滴注在图(b)所示一室模型的情况不，体内药量x随时间t变化的微分方程以下：dx=K0-Kxdt(5.7)在初始条件t=0，x=0之下，可得其解为x=KK0(1-e-Kt)..(5.8)其中0＃tT,，这里T为滴注连续的时间。利用x=VC，由(8)式得C=K01-e-Kt)(5.9)VK(这就是恒速静脉滴注时期，吻合一室模型的药物浓度随时间递加的方程。5若是t=丅时，所给剂量D滴注达成，则此后的血药浓度便按静注射时的规律下降(如图二)，但是此时初始浓度为K0(1-e-KT)/VK，故滴注停止后的C一t方程(为差异起见，特记为C'-t')以下：'=K0(1-e-KT)-Kt'..(5.10)CeVK因此可知，我们可以从滴注停止后测得C'-t'数据，求得K和的估计值(K0和丅皆已知)若是滴注总是连续进行，则由(10)式可知，血药浓度将趋于一个极限，记作Css=limK0(1-e-Kt)=K0..(5.11)tVKVK这个血药浓度称为稳态浓度，又称坪水平。记在时辰t的血药浓度达到坪水平的分数为fss，则有-0.693tfss=C=1-e-Kt=1-et1/2Css..(5.12)6可见达到稳态的快慢取决于除掉速率常数K或半衰期，与滴注速率K没关。比方，当滴注连续时间等于5倍半衰期时，由(12)式算得fss=0.969，此时血药浓度约为坪水平彻97％。口服或肌肉注射在图（c）所示一室模型的情况下，设在时辰t，体内药量为x，吸取部位的药量为xa，则可建立以下的微分方程组ì?dx?=Kaxa-Kx??dtídx(5.13)??a=Kaxa?-?dt?在初始条件t=0，xa=FD，x=0之下，可解得KaFD-Kt-Kat)x=Ka-K(e-e(5.14)进而血药浓度随时间变化的方程为KaFD-Kt-Kat)C=V(Ka-K)(e-e(5.15)令M=KaFD/V(Ka-K)，则上式可写为C=M(e-Kt-e-Kat)(5.16)在平时情况下，吸取比除掉快的多，即Ka?K，故对于足够大的t，血药浓度实际上是时间的单项指数函数，为差异起见，记为CMeKt(5.17)lnClnMKt(5.18)7据此可得K和M的估计值，此后计算足够大的t从前各个实测浓度与按(5.17)式计算的C*与C值之差称为“节余浓度”Cr:Cr=C*-C=Me-Kat(5.19)或lnCrlnMKat(5.20)据此可得K的估计值。上述这种估计除掉和吸取速率常数的方法称为节余法。(二)二室型二室模型是从动力学角度把机体设想为两部分，分别称为中央室和周边室。中央室一般包括血液及血流丰富的组织(如心、肝、肾等)，周边室一般指血液供应少，药物不易进入的组织(如肌肉、皮肤、某些脂肪组织等)。在迅速静注的情况下常有的二室模型如图4-2所示。图中V1代表中央室的容积，k10代表药物从中央室除掉的一级速率常数，k12和k21分别代表药物从中央室到周边室和反方向的一8级转运速率常数，其余符号同前。设在时辰t，中央室和周边室中的药物量分别为x1和x2，则可写出以下微分方程组：dx1k21x2k12k10x1dtdx2k12x1k21x2(5.14)dt在初始条件t0,x1D,x20之下，可解得x1Dk21etDk12etxDk12etet(5.15)2其中α和β由以下关系式决定：k10k12k21k10k21(5.16)往老例定α＞β。由于x1V1C，故描述血药浓度随时间变化的方程为Dk21etDk21etCV1V1(5.17)令ADk21/V1,BDk21/V1则有CAeatBet(4.18)依照(4.18)式，利用实测C——t数据，用节余法或电子计算机9作曲线拟合，可得α、β、及A、B的值，此后按以下公式计算模型参数：V1DABk21ABABk10k21(4.19)k12k10k21这组公式不难从(4.17)、(4.18)式及A、B的定义导出。(三)多次给药在临床药物治疗中绝大多数药物都需要多次给药，以使血药浓度在足够长的一段时间内处于安全，有效的治疗范围。因此，认识多次给药下血药浓度的变化规律是制定合理的给药方案的基础。这里，我们只谈论一室模型多次重复静活的情况。假设某药在迅速静注下，吻合一室模型的动力学规律，那么，每隔一段时间，静注一个剂量D时，血药浓度C随时间t将怎样变化呢？静注第一剂后，C—t关系为CC0ekt其中C0D/V,0t，显然，最高浓度为C0，最低浓度为Cek，记为0CCCCek1max01min010不难理解，静注第二剂后，则有C2maxCCeKC1e000C2minC2maxeKC01e静注n剂后，就有

KeKCnmaxC1eKen1KC1e001e

nK(5.21)CCnmaxeKC1enmin01e

nKKeK(5.22)由此可知，重复静注n剂后，血药浓度随时间的变化规律为1eCnC01e

nKKeK(5.23)0t若是n充分大，使血药浓度达到稳态，那么，对(5.22)式取n→∞的极限，使得稳态浓度的变化规律为CC0eK(5.24)1eK最高和最低稳态浓度分别为CC0D(5.25)max1eKV1eKCminC0KeKC0D(5.26)1eK1VKee1在一个给药间隔时间内，平均稳在浓度为11Css1TCdt1T1C0eKtdtD(5.27)00eKVK图4-4表示每隔6小时重复静注一个剂量D产生的C——t曲线最后，我们举一个实例。卡那霉素的治疗血药浓度范围平时为10——25％/ml。假设该药在某个病人的生物半衰期为3小时，表观散布容积为15l，试问多次重复静注方案应该怎样？第一，注意到