第2章药物代谢动力学

学习目标

1.掌握药动学、吸收、分布、代谢、排泄的概念；掌握一级动力学、零级动力学的特点；掌握各药动学参数的概念及其临床意义。2.熟悉药物主动转运和被动转运的特点、熟悉血浆蛋白结合的临床意义。3.了解房室模型的概念及米—曼氏速率过程。第一页，共67页。第一节药物的体内过程第二页，共67页。一、概述体内过程以数学模型与公式定量描述药物代谢动力学的概念是指应用数学原理和动力学模型来研究机体对药物的处置（disposition）过程，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程以及体内药物浓度随时间变化的规律，进而指导临床制定合理的给药方案或对某些药物现象作出正确的解析。第三页，共67页。药物的体内过程(ADME)

excretionabsorptiondistributionmetabolism第四页，共67页。（一）药物的跨膜转运药物的跨膜转运机制及其分类二、药物的跨膜转运及药物转运体第五页，共67页。（二）药物转运体机体主要器官的转运体（箭头表示转运体转运药物的方向，缩写代表各种转运体）第六页，共67页。摄取性转运体（uptaketransporter）外排性转运体（effluxtransporter）血管侧胆管侧P～gpⅠ相代谢Ⅱ相代谢第七页，共67页。三、药物的体内过程

(一)吸收

吸收的概念药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸收(absorption)不同给药途径吸收快慢依次为：气雾吸入>腹腔注射>吸入给药>舌下给药>肌内注射>皮下注射>口服>直肠给药>皮肤给药。第八页，共67页。1.消化道内药物吸收

口服给药影响药物经胃肠道吸收的因素(1)药物方面药物的理化性质(脂溶性、解离度、分子量等)、剂型(包括药物粒径的大小、赋形剂种类等)。(2)机体方面①胃肠内pH②胃排空速度和肠蠕动③胃肠内容物④首过效应⑤药物转运体第九页，共67页。首过效应（first-passeffect）***概念：

指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，使进入体循环的有效药量减少的现象。首关效应的特点：

首关效应的程度与肠黏膜及肝脏的酶活性成正比，为剂量依赖性。降低首关效应的方法：

改变给药途径，口腔给药，直肠给药等。CinCout代谢硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应第十页，共67页。药物转运体β-内酰胺抗生素ACEI非肽类药物伐昔洛韦寡肽转运体Pept1P～gp外排泵抗肿瘤药物多药耐药的原因第十一页，共67页。2.消化道外的药物吸收（1）注射给药

肌肉注射、皮下注射吸收速率取决与于药物性质、分子量、血流量等。（3）经皮给药促皮吸收剂氮酮（Azone)（2）吸入给药

少部分脂溶性、挥发性药物（乙醚）经肺吸收，可避免首关效应。（4）鼻腔给药可避免首过效应第十二页，共67页。（二）分布(Distribution)分布的概念：吸收入血的药物随血液循环向各个组织器官转运的过程。大多数药物的分布过程属被动转运。影响药物分布的主要因素1.药物与血浆蛋白结合2.器官血流量与膜的通透性3.体液的pH和药物的解离度4.细胞膜屏障5.药物与组织的亲和力6.药物转运体第十三页，共67页。

药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合的特点***1.结合机制为范德华力、氢键或离子键结合，结合为疏松、可逆的，结合率因药而异。2.游离型（free)药物和结合型(bound)药物处于动态平衡。4.只有游离型药物才有药理学活性。3.只有游离型药物才能透过细胞膜。5.有饱和现象。6.有竞争性抑制现象（药物相互作用）。平衡透析法第十四页，共67页。与药物结合的血浆蛋白种类1.白蛋白（albumin)(1)主要与酸性药物结合2.a1酸性糖蛋白（a1acidglycoprotein,AGP)

主要与碱性药物结合，分子量44100。3.脂蛋白（lipoprotein)

主要与脂溶性药物结合。特点(2)占血浆蛋白的55%(3)分子量69000第十五页，共67页。药物与血浆蛋白结合的临床意义竞争血浆蛋白结合位点置换作用置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义华法令蛋白结合率97％，游离型3％用蛋白结合率99.8％的药物置换华法令，若置换出3％华法令的抗凝作用则加倍置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大第十六页，共67页。

体液pH值和解离度

器官血流量与膜的通透性器官血流量膜的通透性与药物的分布速度成正比第十七页，共67页。药物与组织的亲和力药物在组织中分布的选择性取决于药物对组织细胞中某成分的亲合力细胞膜屏障血脑屏障BBB的作用：防护功能，阻止大分子水溶性药物或解离型药物通过。胎盘屏障血眼屏障等第十八页，共67页。药物转运体奎尼丁和咯哌丁胺合用引起呼吸抑制(A)及咯哌丁胺血药浓度升高(B)。

第十九页，共67页。（三）代谢（metabolism)概念：在体内吸收、分布的同时，药物在药物代谢酶的作用下进行化学结构的改变，成为代谢或生物转化。1.代谢的意义①灭活(inactivation)转化为活性低或无活性代谢产物。②活化(activation)转化为有活性代谢产物。③毒性

转化为有毒性代谢产物。④转向

将活性药物转化为其他活性物质。多数脂溶性药物经生物转化后其产物极性增大,水溶性增强,易排泄。第二十页，共67页。2.药物代谢方式I相II相氧化还原水解结合羟化，脱硫氧化，环氧化等。硝基还原，偶氮化合物还原。酯键，酰胺键水解，蛋白酶水解。特点(1)需要能量。

(2)体内提供结合物质。

(3)结合后一般极性增高。意义(1)解毒。

(2)易于排泄。结合物:葡醛酸，硫酸，甘氨酸，谷氨酰胺，谷胱甘肽等。第二十一页，共67页。3.药物代谢酶肝内代谢催化酶细胞色素P450（cytochromeP450,CYP)代谢酶（1）性质

血红素铁蛋白质，分子量约50000。（2）还原型与一氧化碳结合形成黄色复合体，在450nm有最大吸收峰。（3）在肝微粒体内含量丰富。（4）分子多态性（Polymorphism）。专一性酶：特点：专一性强，选择性高AChE，单胺氧化酶（MAO）非专一性酶：肝细胞的微粒体混合功能氧化酶系统（肝药酶）自然界中同种生物群体某些特征存在两种以上不同类型的现象。第二十二页，共67页。基因超家族细胞色素P450的表示法根据基因编码的蛋白质氨基酸序列的相似程度分类：CYP3A4基因家族亚家族酶个体（基因号码）人肝脏中常见细胞色素P450的比例：CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6第二十三页，共67页。

肝外代谢（1）胃肠道小肠上皮细胞的CYP3A4含量是肝脏CYP3A4的50%（2）肾脏

在肾脏可进行I，II相生物转化（3）肺脏（4）脑脑内CYP含量是肝脏CYP的3%～10%（5）皮肤第二十四页，共67页。选择性低，可催化多种药物；变异性大，易受多种因素影响，如遗传、年龄、营养状况、机体状态、疾病等的影响，个体差异较大；活性易受多种因素的影响，可能增强或减弱。肝药酶的特性第二十五页，共67页。(1)酶的诱导和抑制

概念:某些药物可使肝药酶的活性增强或减弱，进而影响药物作用的疗效及与其他药物的相互作用。有种属差异性有一定的特异性特点:药物诱导原形药代谢物药物抑制原形药代谢物药效增强药效减弱药效增强4.影响代谢的因素第二十六页，共67页。(2)生理因素1）年龄新生儿，老年人肝药酶活性低,对药物反应敏感2）性别3）种族和个体差异4）疾病⑶药物因素第二十七页，共67页。(四）排泄（excretion)概念：药物以原型或代谢产物的形式通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程药物消除（elimination):排泄+生物转化1.肾脏排泄第二十八页，共67页。（1）肾小球滤过

人肾血流量：1700～1800L，占心输出量的24%每日肾小球滤过量：1700～1800L的30%=510～540L游离型药物或代谢物才能从肾小球滤过影响药物从肾小球滤过的因素1）肾小球滤过率2）药物与血浆蛋白结合程度3）分子量分子量69000的白蛋白不能从肾小球滤过第二十九页，共67页。肾小球滤过率

仅从肾小球滤过，不与血浆蛋白结合，分子量小的inulin可用来测肾小球滤过率。第三十页，共67页。（2）肾小管分泌肾小管分泌的特点1）主要在近端肾小管进行2）是主动转运过程。

载体（+），饱和现象（+）转运体介导的分泌丙磺舒竞争性地抑制青霉素经肾小管有机阴离子转运体（OAT）的分泌，使青霉素分泌减少，血中浓度升高，增强疗效。第三十一页，共67页。（3）肾小管重吸收影响药物从肾小管再吸收的因素***1）药物的理化性质极性解离度分子量水溶性药物再吸收少，易排泄。解离型药物不容易通过生物膜，再吸收少。分子量大药物不容易通过生物膜，再吸收少。第三十二页，共67页。（3）肾小管重吸收影响药物从肾小管再吸收的因素***2）机体生理学的改变尿量尿pH尿量梯度再吸收排泄决定药物的解离度第三十三页，共67页。弱酸性药物弱碱性药物非解离型酸化尿液碱化尿液pHpH非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?非解离型?再吸收?排泄?第三十四页，共67页。2.胆汁排泄第三十五页，共67页。影响药物从胆汁排泄的因素1.药物的分子量2.药物的极性人：>500，大鼠：>325，狗：>350，猴：>500极性药物易从胆汁排泄.第三十六页，共67页。胆汁排泄与肝肠循环***肝肠循环（hepatoenteralcirculation）药物入血肝脏胆汁十二指肠小肠粪排泄肝肠循环的临床意义：延长药物的作用时间。前提：药物从胆汁的排出量多。第三十七页，共67页。问题：1.肝肠循环明显的药物，口服后其血药浓度曲线特征？2.如何设计一个实验证实某药有肝肠循环？第三十八页，共67页。3.其他途径肠道排泄唾液排泄粪便排泄肺排泄汗腺排泄泪液排泄排泄途径尿液胆汁粪便肺脏汗腺乳汁第三十九页，共67页。第二节药物的速率过程第四十页，共67页。1.掌握房室模型的概念和药时曲线的意义2.掌握各药代动力学参数的概念和临床意义3.掌握一级动力学和零级动力学的概念和特点第四十一页，共67页。（一）

房室模型1.一室模型机体tLogCk药物K/2.303积分后logCt=logC0-ke2.303t取对数C0K：消除速率常数t一、药动学基本原理第四十二页，共67页。2.二室模型中央室Ke(k10)药物周边室k12k21中央室血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺，脾、肾。周边室血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等。假定：药物仅从中央室消除。第四十三页，共67页。BAab分布相(a相）消除相（b相）tlogCCt=Ae-at+Be-bt中央室X1Ke(k10)药物周边室X2k12k21dX1dt=-(k12+k10)X1+k21X2dX2dt=k12X1-k21X2经拉普拉斯转换计算药代动力学参数的程序PCNONLIN,3P87,3P97,PK-BP-NI等实测值残差法第四十四页，共67页。第四十五页，共67页。

生理药物代谢动力学模型示意图Q表示血流速率性质：建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型。生理药动学模型第四十六页，共67页。(二）药物在体内的速率过程概念：药物吸收进入血液循环后，分布、代谢和排泄过程可使其血药浓度减退1.一级动力学过程（一级速率过程）概念：单位时间内药物量或浓度按恒定比例消除LogC算术

多数药物属一级动力学过程，因多数药物按被动转运的简单扩散进行转运。ttK/2.303积分后第四十七页，共67页。(二）药物在体内的速率过程1.一级动力学过程（一级速率过程）一级动力学过程的特点***(1)单位时间内转运率不变，药物转运呈指数衰减。(2)清除率，速率常数，分布容积，半衰期恒定，不因剂量而改变。(3)AUC与所给剂量成正比。LogCt第四十八页，共67页。2.零级动力学（zero-orderkinetics）过程（定量转运过程）概念：药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变，而单位时间内消除的药物百分率随时间改变。LogC算术tt第四十九页，共67页。2.零级动力学（zero-orderkinetics）过程（定量转运过程）零级动力学过程的特点***（1）转运速度与剂量或浓度无关，按恒量转运。（2）半衰期、总体清除率不恒定，因剂量而改变。（3）药物浓度对时间曲线下的面积与剂量不成正比。属非线性动力学。原因：代谢酶，转运载体，蛋白结合等饱和过程零级动力学过程的代表药物：酒精，阿斯匹林，苯妥英钠等第五十页，共67页。

eliminationkinetics

算术纵座标对数纵座标第五十一页，共67页。3.米-曼氏（Michaelis-menten）动力学过程特点：混合型动力学过程（1级+0级）药物消除速率米式常数Vm：最大消除速率低浓度时：一级过程，C<<Km

高浓度时：0级过程，C>>Km

积分后Ct=C0et积分后第五十二页，共67页。低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级

混合速率动力学苯妥英钠剂量苯妥英钠血清浓度第五十三页，共67页。药物代谢动力学的主要参数获得过程：给药采生物样品测定药物浓度药时曲线动力学参数房室模型消除速率类型二、药动学参数及其临床意义第五十四页，共67页。速率常数（ratecontent）是描述速率过程的重要动力学参数。速率常数大小可以定量地比较药物转运速度的快慢，速率常数越大，药物转运越快。速率常数的单位：时间的倒数如min-1或h-1。常用的速率常数有：

ka，吸收速率常数；k，总消除速率常数；ke，消除速率常数；k12，二室模型中药物从中央室向外周室转运的转运速率常数；k21，二室模型中药物从外周室向中央室转运的转运速率常数；k10，二室模型中药物从中央室消除的消除速率常数。二、药动学参数及其临床意义第五十五页，共67页。1.半衰期(half-life，t1/2）概念:药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间意义:代表药物在体内消除快慢的速度k:消除速率常数给药后5个半衰期，几乎血浆中全部药物(96.875％）被消除。临床意义：（1）有助于设计最佳给药隔。（2）预计停药后药物从体内消除的间。（3）预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间。零级消除动力学:t1/2=0.5C0/k二、药动学参数及其临床意义第五十六页，共67页。2.表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)概念：分布到组织，脏器中的药物与血中浓度相同时所占用的容积。为假想的容积，并不代表真正的生理性容积。

Vd=投与药物量静注后的初浓度tCC0=X/C0X单位C0mg/kgmg/LVdL/kg血浆浓度＝0.1mg/ml甲状腺浓度＝100mg/g（ml）与血浆浓度相等时甲状腺要有1000ml容积第五十七页，共67页。1.反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度表观分布容积的生理意义仅分布在某体液的药物，其分布容积就等于该体液容积伊文斯蓝染料血浆血浆容量2.5L安替比林全身体液细胞外、内液40L40L>Vd>2.5L药物有组织分布Vd＝40L药物分布在血浆和全身组织Vd>100L药物向某一组织分布能力强,血浆中药物浓度低。Vd＝10～20L药物分布在细胞外液第五十八页，共67页。3.血药浓度-时间曲线下的面积

(areaundertheconcentration-timecurve，AUC)timeCpAUC的意义与吸收后体循环的药物量成正比，反映进入体循环药物的相对量。2.AUC=1.梯形法计算计算方法0Cdt∞第五十九页，共67页。4.生物利用度(bioavailability,F）***概念:药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的

程度和速度意义:评价药物制剂质量的重要指标。Ｆ（％）＝ＡＵＣｅｖＡＵＣｉｖ×100绝对生物利用度Ｆ（％）＝ＡＵＣ受试制剂ＡＵＣ标准制剂×100相对生物利用度吸收相对数量用ＡＵＣ来计算。吸收速度用达峰时间来计算。tcCmaxtmax第六十页，共67页。5.总体清除率(totalbodyclearance,TBCL)概念：单位时间内有多少毫升血中所含的药物被机体清除。意义：表示机体清除药物的速率。CLtot＝Vd

×ke

=XAUCVd:表观分布容积(L/kg)Ke：消除速率常数(min-1)X：给药剂量（体内药物量）Cltot:L/min/kg(Totalclearance,CLtot),(Plasmaclearance,CLp)总体清除率＝体内诸消