从2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》谈慢性HF-REF治疗新理念

心力衰竭是心脏病最后的战场，正在成为21世纪最重要的心血管病症——EugeneBraunwald心力衰竭是心脏病最后的战场第一页，共83页。我国心衰患者和高危人群数量庞大《2007慢性心力衰竭诊断治疗指南》心衰患病率为0.9%至少有420万心衰患者主要原因：心衰高危人群庞大：高血压、冠心病、糖尿病等人口老龄化问题日益严重心脏病患者存活时间延长第二页，共83页。中国心力衰竭诊治和诊疗指南.中华心血管病杂志,2014,42(2):98-122.201420072010我国心力衰竭指南慢性心力衰竭诊断治疗指南急性心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊治和治疗指南定义、流行病学慢性心衰的评估HF-REF的治疗HF-PEF诊断治疗急性心衰难治性终末期心衰心衰病因和合并症的处理右心衰竭心衰整体治疗随访管理第三页，共83页。慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容第四页，共83页。慢性心衰治疗策略的转变改善血流动力学（强心、利尿、扩血管）改善血流动力学改善神经内分泌治疗目标：改善症状，提高生活质量改善预后，提高生存率治疗策略：

第五页，共83页。

可改善症状的药物

适用于所有慢性HF-REF心功能Ⅱ-Ⅳ级患者利尿剂(Ⅰ,C)：对慢性心衰病死率和发病率的影响，并未作过临床研究，但可以减轻气促和水肿，推荐用于有心衰症状和体征，尤其伴显著液体滞留的患者

2.地高辛(Ⅱa，B)第六页，共83页。可改善预后的药物适用于所有慢性HF-REF心功能Ⅱ-Ⅳ级患者1.ACEI(Ⅰ，A)2.β受体阻滞剂（Ⅰ，A）3.醛固酮拮抗剂(Ⅰ，A)4.

ARB(Ⅰ，A)5.伊伐布雷定(?)用来降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)替代用于不能耐受β阻滞剂的患者(Ⅱb，C)第七页，共83页。

可能有害而不予推荐的药物

噻唑烷类降糖药：

格列酮类为胰岛素增敏剂，引起钠水潴留，可使心衰恶化2.大多数钙拮抗剂：

有负性肌力作用，使心衰恶化。氨氯地平和非洛地平除外，必要时可用3.非甾体类抗炎剂(NSAIDs)和COX-2抑制剂：

可导致水鈉滞留，使心衰恶化，并损害肾功能4.ACEI+醛固酮拮抗剂+ARB：

合用会增加肾功能损害和高钾血症的风险第八页，共83页。慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容第九页，共83页。

慢性HF-REF药物治疗处理流程有充血症状/体征无充血症状/体征利尿剂+ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂ACEI(或ARB)+β受体阻滞剂仍一NYHAⅡ-Ⅳ级，LVEF≤35%醛固酮拮抗剂仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤35%窦律且HR≥70次/分加伊伐布雷定仍NYHAⅡ-Ⅳ级LVEF≤45%地高辛第十页，共83页。慢性HF-REF药物治疗的步骤和路径第一步：利尿剂（只要有液体滞留）第二步：ACEI或β阻滞剂笫三步：ACEI+β阻滞剂，形成“黄金搭档”第四步：

醛固酮拮抗剂，形成“金三角”第五步：

伊伐布雷定或地高辛

第十一页，共83页。ACEI和β阻滞剂应用的时间2007中国指南强调：先用利尿剂消除液体滞留后，再用ACEI、β受体阻滞剂否则疗效差，不良反应增加局限性：

延长了治疗时间

推迟了可降低死亡率药物（ACEI、β受体阻滞剂）开始的时间第十二页，共83页。ACEI和β阻滞剂应用的时间2014中国心衰指南建议：

ACEI和β阻滞剂可以与利尿剂同时应用主要适用：轻至中度水肿、病情相对稳定的住院患者

第十三页，共83页。利尿剂与“黄金搭档”同时应用的依据袢利尿剂作用强大，可在数天内显著减轻水肿，而ACEI和β受体阻滞剂起始剂量较低，一般不引起严重不良反应随液体滞留减轻，风险进一步降低，早期启动黄金搭档有利于更早发挥作用临床上，利尿剂和黄金搭档同时应用并未发现风险增加第十四页，共83页。ACEI与β阻滞剂谁先谁后的问题两药孰先孰后并不重要关键是尽早合用，形成“黄金搭档”除非有禁忌证或不能耐受外，均需无限期终身、足量使用ACEI与β阻滞剂第十五页，共83页。β受体阻滞剂制剂及目标剂量目标剂量或最大耐受量：清晨静息心率55～60次/分第十六页，共83页。ACEI制剂及目标剂量第十七页，共83页。针对心肌重构机制：RAAS的过度激活交感神经系统的过度兴奋ACEI/ARB慢性HF-REF治疗的“金三角”第十八页，共83页。醛固酮拮抗剂以往指南中醛固酮拮抗剂仅用于NYHAⅢ～Ⅳ级患者2014新指南将醛固酮拮抗剂适用人群扩大至所有伴有症状的心衰患者（NYHAⅡ～Ⅳ级）醛固酮拮抗剂是继β阻滞剂后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物成为可与ACEI、β阻滞剂并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药，心衰的基本治疗方案也从“黄金搭档”转变为“金三角”第十九页，共83页。RALES研究RALES：RandomizedAldactoneEvaluationStudy15个国家195个中心共1663pts

NYHAIII-IV级，LVEF≤35%标准治疗基础上，随机螺内酯(25→50mgqd)或安慰剂平均F/U24个月N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.第二十页，共83页。RALES研究N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.全因死亡率下降30%第二十一页，共83页。RALES研究N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.第二十二页，共83页。EPHESUS研究EPHESUS：EplerenonePost–AcuteMyocardialInfarctionHeartFailureEfficacyandSurvivalStudy>6600ptswithAMI+HF(LVEF≤40%)标准治疗基础上，依普利酮（25mg→50mgqd）或安慰剂平均F/U16个月N.Engl.J.Med.

2003;348(14)1309–1321.第二十三页，共83页。全因死亡率下降15%EPHESUS研究N.Engl.J.Med.2003;348(14)1309–1321.第二十四页，共83页。心血管死亡率/心血管住院率下降13%EPHESUS研究N.Engl.J.Med.2003;348(14)1309–1321.心源性猝死率下降21%第二十五页，共83页。EMPHASIS-HFEMPHASIS-HF：EplerenoneinMildPatients

Hospitalizationand

SurvivalStudyinHeartFailure2737ptswith

NYHAII+LVEF≤35%标准治疗基础上，依普利酮(25→50mgqd)or安慰剂平均F/U21个月NEnglJMed2011;364:11-21.第二十六页，共83页。EMPHASIS-HFNEnglJMed2011;364:11-21.全因死亡率下降24%心衰住院率/心血管死亡率下降37%第二十七页，共83页。EMPHASIS-HFNEnglJMed2011;364:11-21.全因住院率下降23%因心衰住院率下降42%第二十八页，共83页。EMPHASIS-HF：临床意义增加了醛固酮拮抗剂对慢性HF-REF的证据强度扩大了醛固酮拮抗剂治疗慢性HF-REF的应用范围：NYHAⅢ-Ⅳ级

→Ⅱ-Ⅳ级第二十九页，共83页。

醛固酮拮抗剂应用理念

尽早：“黄金搭档”后，可立即加用不要等待：ACEI和β阻滞剂达目标值/最大耐受剂量前就可加用广泛：只要没有禁忌症（eGFR

≤30ml/min.m2和血钾≥5mmol/L），Ⅱ～Ⅳ级、EF≤35%患者均可加用在治疗早期就形成

”金三角“第三十页，共83页。慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容第三十一页，共83页。ACEI在慢性HF-REF治疗中的基石地位大量RCT证实，ACEI能显著改善心衰患者的临床症状和预后，对轻、中、重度心衰有效，使总死亡率平均下降24％适应证：

所有HF-REF患者(阶段C、D)，都必须且终身使用，除非有禁忌证或不能耐受(Ⅰ类，A级)阶段A和B患者也应该考虑应用，以预防心衰症状出现（Ⅱa类，A级）第三十二页，共83页。ACEIVSARB争论的问题ARB

疗效是否与

ACEI

相同？ARB

可否直接或优先使用？第三十三页，共83页。Val-HeFT研究

Val-HeFT：ValsartanHeartFailureTrial16个国家302个中心5010pts,NYHA

II~IV标准治疗基础上

缬沙坦组40mg→160mgbid或安慰剂组平均F/U23个月（0-38）主要终点:

1.全因死亡率2.全因死亡率/心脏骤停/心衰住院/需正性肌力药血管扩张剂NEnglJMed2001;345:1667-75.第三十四页，共83页。Val-HeFT研究

RR:

0.87(0.77–0.97)P=0.009全因死亡率全因死亡率/心脏骤停/心衰住院/需正性肌力药血管扩张剂降低13%NEnglJMed2001;345:1667-75.第三十五页，共83页。缬沙坦的心衰适应症基于Val-HeFT研究结论，FDA批准了缬沙坦的心衰适应症（NYHAII-IV）用于ACEI不耐受的治疗NEnglJMed2001;345:1667-75.第三十六页，共83页。ELITE研究ELITE：EvaluationofLosartanintheElderlyLancet1997;349:747–52.NYHAII-IV级LVEF≤40%第三十七页，共83页。ELITE研究Lancet1997;349:747–52.ELITE：EvaluationofLosartanintheElderly全因死亡率下降46%P<0.035beattributableprimarilytoareductionin

suddencardiacdeath

(losartan1·4%vscaptopril3·8%)第三十八页，共83页。ELITEII

研究46个国家289中心3152pts，≥60ysNYHAII-IV级，LVEF≤40%

标准治疗基础上，随机losartan（12·5mg→50mgqd)orcaptopril12·5mg→50mgtid）平均F/U1.5年主要终点：全因死亡率次要终点：心源性猝死/心脏骤停成功复苏PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.第三十九页，共83页。ELITEII

研究PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.心源性猝死/心脏骤停复苏全因死亡率第四十页，共83页。HEAALstudyHEAAL：HeartFailureEndpointEvaluationwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan(50mgqdvs150mgqd)30个国家，255个中心RCT，n=3846ptsNYHAII-IV级，LVEF≤40%intolerancetoACEI平均F/U4.7ys主要终点：deathoradmissionforheartfailureLancet2009;374:1840-1848.第四十一页，共83页。Lancet2009;374:1840-1848.HEAALstudyprimaryendpoint：deathoradmissionforheartfailure10%第四十二页，共83页。

2014新指南给予ARB的定位

慢性HF-REF首先要使用ACEI，不首先推荐ARBARB用于不能耐受ACEI的患者，以替代AECIACEI和β阻滞剂后，仍有症状且不耐受醛固酮拮抗剂时，ARB可替代醛固酮拮抗剂ARB各种剂型均可考虑使用，其中缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦证实可降低死亡率和病残率的有关证据较为明确第四十三页，共83页。ARB制剂及目标剂量第四十四页，共83页。慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容第四十五页，共83页。心衰患者治疗后心率变化与死亡率密切相关死亡率降幅与心率相关心率变化(bpm)死亡率的变化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOLVDUSCARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ**GESICAVHeFT(Prazosin)Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,h64-h69第四十六页，共83页。特异性心脏起搏电流(If)抑制剂——伊伐布雷定If电流是在超极化过程中被缓慢激活的内向钠、钾离子流,它决定着舒张期去极化曲线趋向于阈电位的斜率,控制着连续动作电位的间隔伊伐布雷定以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结节律,减慢心率IK、If、ICaL、ICaT第四十七页，共83页。心衰患者基础心率与心血管预后密切相关SHIFT：Ivabradineandoutcomesinchronicheartfailure6558ptsHF，EF≤35%随机ivabradinevs

placeboplacebo组根据基础HR分5个亚组平均F/U：22.9months主要终点：cardiovasculardeathsandhospitaladmissionsforworseningheartfailure心血管死亡/心衰恶化住院心衰恶化住院心血管死亡第四十八页，共83页。在标准治疗基础上，伊伐布雷定进一步改善预后随访时间（月）403020100061218243018%累积发生率（%）安慰剂伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.00010第2周148121620242832908070605067757564随访时间（月）伊伐布雷定安慰剂心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭EF≤35%，HR≥70bpm窦性心律，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂或伊伐布雷定组，中位数随访22.9个月心血管死亡/心衰住院第四十九页，共83页。伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2-7.9-1.9p=0.002LVEDVI安慰剂超声亚组Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.伊伐布雷定可逆转左室重构进而改善心衰预后-0.9-7.0第五十页，共83页。伊伐布雷定治疗后心率与预后密切相关心血管死亡/心衰住院Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.伊伐布雷定组治疗28天时的HR分为5个亚组第五十一页，共83页。SHIFT试验的临床意义证实伊伐布雷定治疗心衰有效证实降低心率对心衰患者有益—降低心率成为慢性心衰治疗的新靶标降低心率也可能成为心血管疾病治疗的新靶标第五十二页，共83页。慢性HF-REF治疗策略的不断优化012345SOLVD1991CIBISII1999SHIFT2010ACEI+BB+醛固酮拮剂+BBACEIs+ACEIs安慰剂组随访人群心衰死亡率(%/人年)+伊伐布雷定地高辛bisoprololenalapril第五十三页，共83页。慢性心衰治疗药物清单“黄金搭档”→“金三角”—基本治疗的新方案ACEI/ARB在心衰治疗中的地位控制心率——心衰治疗的新靶点CRT临床适应证“严格化”主要内容第五十四页，共83页。慢性HF-REF的非药物治疗-CRT慢性HF-REF治疗最重要进展——心脏再同步化治疗（CRT）第五十五页，共83页。慢性HF-REF的非药物治疗-CRTCARE-HFstudy：CardiacResynchronization-HeartFailure813ptsNYHAIII-IV，EF≤35%，QRS≥150ms,平均F/U29.4months中-重度HR应用CRT降低全因死亡率和再住院风险，改善症状、提高生活质量和心功能全因死亡率/心血管住院率联合终点降低37%NEnglJMed.2005Apr14;352(15):1539-49全因死亡率下降36%HR0.64(95%

CI0.48to0.85)第五十六页，共83页。CRT是慢性HF-REF治疗的重要进展轻-中度HF应用CRT全因死亡率和再住院风险，延缓心室重构和病情进展第五十七页，共83页。慢性HF-REF患者应用CRT治疗流程仍NYHAⅢ-Ⅳa级且LVEF

≤

35%仍NYHAⅡ级LVEF

≤

35%窦律，LBBB且QRS

≥

130ms窦律、非LBBB且QRS

≥

150ms窦律，LBBB且QRS

≥

150ms考虑CRT/CRT-D

终末期考虑LVAD和/或心脏移植经优化药物治疗3-6个月第五十八页，共83页。总结慢性HF-REF治疗主要推荐的药物基本治疗的新方案：从“黄金搭档”→“金三角”ACEI/ARB的基石地位心衰治疗新靶点-降低心率治疗CRT适应症扩大，但应从严掌握第五十九页，共83页。THANKYOU！第六十页，共83页。一、改善预后的三种药物—“金三角”（Ⅰ类)1、ACEI/ARB（I类，A级）2、β-受体阻滞剂（I类，A/B级）3、醛固酮受体拮抗剂（I类，A/B级）二、改善症状的药物1、利尿剂（I类，C级）2、地高辛(Ⅱa/b类，B级)3、伊伐布雷定(IIa/b类，B/C级)4、其他药物4、HF-REF的常用药物总结：要点4降低SCD}第六十一页，共83页。总结：要点5-65、醛固酮受体拮抗剂（MRA）适应症的扩展心功能由原来III-IV级扩大到II级6、推荐窦房结阻滞剂伊伐布雷定在使用了ACEI、β受体阻滞剂、MRA后：EF仍≤35%窦性心率≥70bpm仍有症状者第六十二页，共83页。总结：要点7-87、心脏再同步治疗（CRT）适应证的扩展及限制心功能条件放宽由NYHAIII-IV及扩大到NYHAII级，EF≤35％对QRS宽度及形态有更严格的限制，强调LBBB图形LBBB图形：QRS时限≥130ms非LBBB图形：QRS≥150ms8、强调指南导向药物治疗（guideline-directedmedicaltherapy，GDMT）以患者为中心的心力衰竭患者系统管理加强患者教育、随访和康复治疗心衰患者在病情稳定下应尽早开始规范的康复治疗和训练，有助于提高生活质量，降低再住院率

第六十三页，共83页。HF-REF治疗新进展—CRT的适应证LVEF≤35%+(NYHAⅢ-Ⅳa)LBBB,QRS≥150ms（I，A）LBBB,QRS≥130ms（Ⅱa，B）非LBBB但QRS≥150ms（Ⅱa，A）NYHA

Ⅲ-Ⅳa级+限定第六十四页，共83页。HF-REF治疗新进展—CRT的适应证LVEF≤35%+NYHAII级LBBB,QRS≥150ms（I，A）LBBB且150ms＞QRS≥130ms（Ⅱa，B）其他情况不作积极推荐：右束支阻滞已作心脏起搏，现出现心衰房颤：LVEF≤35%+房颤,需尽可能保证双室起搏（IIa），如达不到90%以上的双室起搏，可以考虑消融房室结。扩大到II级+严格的限定第六十五页，共83页。NSTE-ACS患者：

心率与主要临床结局关系呈J型曲线<5050-5960—6970-7980-8990-99100-109110-119120-129>130Ajustedoddsratio

0246810121.60.60.70.80.91.01.11.21.31.41.5AjustedORPrimaryoutcome(%)HeartratecategoryEuropeanHeartJournal(2010)31,552-560.Primaryoutcome：acompositeofin-hospitaleventsall-causemortality,non-fatalre-infarction,andstroke第六十六页，共83页。NSTE-ACS患者：

心率与全因死亡率的关系5679

0123482.50.50.70.91.11.31.51.71.92.12.3AjustedORAll-carsemortality(%)Ajustedoddsratio<5050-5960—6970-7980-8990-99100-109110-119120-129>130EuropeanHeartJournal(2010)31,552-560.第六十七页，共83页。NSTE-ACS患者：

心率与卒中的关系心率与卒中的关系

00.22.10.50.70.91.11.51.31.71.9AjustedORstroke(%)0.40.60.811.21.4Ajustedoddsratio<5050-5960—6970-7980-8990-99100-109110-119120-129>130HeartratecategoryEuropeanHeartJournal(2010)31,552-560.第六十八页，共83页。ACEI应用要点全部心衰患者除有禁忌证或不能耐受，ACEI需终身应用；突然撤除ACEI有可能导致临床状况恶化，应予避免。ACEI症状改善往往出现于治疗后数周至数月；即使症状改善不显著，ACEI仍可减少疾病进展的危险性。ACEI与β受体阻滞剂合用有协同作用。ACEI与阿司匹林合用无相互不良作用，对冠心病患者利大于弊。ACEI治疗早期可能出现一些不良反应，但一般不影响长期应用。ACEI一般与利尿剂合用，如无液体潴留可单独应用，一般不需补充钾盐。第六十九页，共83页。ACEI禁忌证禁忌证：严重血管性水肿、无尿性肾衰及妊娠妇女以下情况须慎用：双侧肾动脉狭窄；血肌酐水平显著升高[＞265.2μmol/L(3mg/dl)]。高钾血症(＞5.5mmol/L)。伴症状的低血压(收缩压＜90mmHg)，需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。左室流出道梗阻第七十页，共83页。ACEI的不良反应低血压：常见，在治疗开始几天或增加剂量时易发生。肾功能恶化：重度心衰NYHAⅣ级、低钠血症者，易发生肾功能恶化。起始治疗后1～2周内应监测肾功能和血钾，以后需定期复查。高血钾：ACEI阻止RAAS而减少钾的丢失，可发生高钾血症；肾功能恶化、补钾、使用保钾利尿剂，尤其并发糖尿病时尤易发生高钾血症，严重者可引起心脏传导阻滞。第七十一页，共83页。ACEI的不良反应咳嗽：干咳，见于治疗开始的几个月内，需排除其他原因尤其肺部瘀血所致咳嗽。是其作用机制之一，能忍则忍，尽量不停药。如持续咳嗽，影响正常生活，可考虑停用并改用ARB。血管性水肿：较为罕见(＜1%)，可出现声带甚至喉头水肿等严重状况，危险性较大。多见于首次用药或治疗最初24h内。第七十二页，共83页。β受体阻滞剂负性肌力药，治疗初期对心功能有抑制作用，LVEF↓；长期治疗(>3个月时)则改善心功能，LVEF↑；治疗4～12个月，能降低心室肌重和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。长期治疗改善临床状况和左室功能，降低死亡率（35%）、住院率（28-36%），显著降低猝死率（41-44%）。ACEI、β受体阻滞剂两种药物同时应用抑制神经内分泌系统，可产生相加的有益效应。第七十三页，共83页。β受体阻滞剂应用要点慢性收缩性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHAⅠ级的患者(LVEF<40%)，除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用β受体阻滞剂。NYHAⅣ级心衰患者，需待病情稳定(4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。应在ACEI和利尿剂基础上加用β受体阻滞剂。起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适剂量。第七十四页，共83页。β受体阻滞剂应用要点清晨静息心率55～60次/分，即为β受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次/分，也不按照患者治疗反应来确定剂量。β受体阻滞剂应用需监测低血压、液体潴留和心衰恶化、心动过缓、房室阻滞及无力等不良反应，酌情采取相应措施。推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。从极小剂量开始，每2～4周剂量加倍。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片。症状改善常在治疗2～3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在