超声透皮给药

皮肤具有特殊的屏障功能，能够有效的限制与外界环境的交换以及外源复合物的渗透。然而，皮肤又是许多药物的主要给药的主要途径。经皮给药的方式有很多优点：（1）减少肝脏的降解：（2）血浆浓度稳定；（3）不会被消化道降解（如多肽类药物中的胰岛素）第一页，共21页。然而，如何才能建立广泛的经皮给药，一直是经皮给药的研究目标，但是传统的化学促进剂不能让高分子量得物质穿透皮肤。20世纪60年代，利用超声作为物理促进剂的经皮给药技术——超声促渗技术，开始广泛的运用于运动医学。第二页，共21页。超声透皮给药的发展历史首先被研究用于经皮给药的是高频超声（1~3MHz），至今高频超声仍被用于治疗中，表皮的外层角质层是药物经皮渗透的主要屏障,最初的想法是用高频超声在这层皮肤上聚集超声能(ultrasonicenergy),但疗效并不确切。临床研究发现在运动医学中使用高频超声（频率为1～3MHz、强度为1～2W/cm2,治疗时间为5～10min,采用持续或脉冲模式)促渗技术治疗疼痛,治疗组与对照组没有显著差异。20世纪80年代,体外研究证明超声波能够促进多种药物经皮吸收,然而,相反的研究结果表明超声波对皮肤渗透性的影响轻微,甚至无影响。第三页，共21页。超声透皮给药似乎遇到了阻碍，然而，1995年，动物实验证实,利用低频超声波能够促进具有生物活性的大分子渗透,明确了频率是超声促渗的一个主要参数，自此开始了对低频超声促渗的研究。第四页，共21页。研究发现低频超声(20～100kHz)在促进经皮运输上更有效,Tachibana第1个在无毛小鼠身上用48kHz的超声波经皮导入胰岛素5min,导致血糖明显下降了80%。Tezel等通过测定离体猪皮导电性来测定猪皮的渗透性,发现低频超声(20kHz左右)比高频超声更能提高渗透性,同时发现在特定的频率下强度需要高于一定的强度(即阈强度)才能显著提高渗透性。在无毛小鼠和人体,20kHz超声波能够使葡萄糖的经皮渗透比对照组提高100倍。第五页，共21页。药物在不同频率的超声波导入下的促渗效果比较(体外实验)

雌二醇皮质酮水杨酸超声(20kHz)导入促渗倍数380400*超声(1MHz)导入促渗倍数134-超声(2MHz)导入促渗倍数--无明显促进作用超声(10MHz)导入促渗倍数--4超声(16MHz)导入促渗倍数--2.5第六页，共21页。大分子物质如胰岛素和低分子量肝素经皮渗透增加的更明显,超声波并没有破坏这些药物的生物活性,这些经皮渗透入体内的药物在体内显示了它们的生物活性,如胰岛素的降血糖作用和低分子量肝素的抗凝作用。以上研究结果表明低频超声对提高皮肤渗透性的意义,目前,低频超声促渗技术的研究被广泛应用于临床。第七页，共21页。超声促渗的作用机制关于超声促渗的作用机制历来阐述较多,对发挥主要作用的机制说法各执一词,目前认为超声波可能通过热效应、机械效应、空化效应和辐射压力来促进皮肤渗透性的增加。第八页，共21页。1.热效应超声在介质中传播时均可显著的产热,产热过程即是机械能在介质中转变成热能的能量转换过程。产热程度与强度呈正相关,与频率呈负相关,即强度越大产热越大,Asano等在暴露于高频超声波(1MHz,1～2W/cm2,持续模式)的小鼠皮下放置温度探针,发现强度为1W/cm2时温度为6℃;强度为2W/cm2时温度为11℃,同时伴有皮肤的损伤;频率越高,穿透越浅,吸收越多,产热越高。此外,探头的移动与否、偶合剂的不同形式对产热程度均有影响。热效应是高频超声使皮肤渗透性增加的主要影响因素高频超声(1～3MHz)使用冷却系统后很多分子量138～781KD的分子(叠氮胸腺嘧啶、地高辛、氢化可的松、D-甘露醇、雌二醇、水杨酸)经皮渗透率没有显著的增加,但热效应对低频超声促渗的影响不大。第九页，共21页。2.空化效应空化就是声致气泡各种形式的活性,在液体介质中很容易发生空化现象。在负性期,气泡增大接近它们的平衡半径;在正性期,压力增大,引起气泡半径的减小(有时候是剧烈的减少)。一旦气泡发生内爆,局部温度可以升高到几千摄氏度。气泡增减和气泡的寿命依赖于超声的参数(声压的幅度,环境压力,频率,液体特性,液体中溶解气体的存在)。液体介质中空化现象以稳态和瞬态两种形式存在。稳态空化是指那些在平衡半径Rr附近振动多次的气泡〔平衡半径的单位μm,Rr与频率F(kHz)有关:F×Rr=3000,即频率是1MHz时平衡半径是3μm,频率是20kHz时平衡半径是150μm〕,这些气泡在振动过程中伴随着一系列二阶现象发生,包括辐射力和微声流,后者可使振动气泡表面处存在很高的速度梯度和黏滞应力,足以对该处的细胞和生物大分子产生生物效应,活体组织主要是这种气泡。瞬态空化存在的时间非常短,在这个过程中,空化核迅速膨胀,随即又突然收缩以至崩溃发生内爆,产生冲击波,使处于空化中心的细胞等生物体都会受到严重的损伤乃至破坏。空化现象可能在细胞和组织存在,并对细胞和组织造成一定影响。扫描电镜显示超声波(1.1MHz,1.5W/cm2)辐照后人皮肤角质层表面有直径1～3mm的小凹陷,在超声波第十页，共21页。(1MHz,4.3W/cm2)辐照的无毛小鼠皮肤上也见到了直径5～15mm溃疡形成的小凹陷。这种“小凹陷”(pit)在20kHz超声波照射下的铝箔表面也可以见到[12]可通过测量小凹陷来测定空化现象,小凹陷的数量与强度呈正相关,与探头到皮肤之间的距离呈负相关。扫描电镜能显示超声辐照过的活体小鼠皮肤角质层表面直径有100～150μm的损害[13],与20kHz时稳态空化的气泡大小相符,在该研究中还发现人离体皮肤毛囊基底有轻微改变。在研究鱼皮时发现,细胞膜破裂、细胞间和胞质内形成空泡,而皮内的温度没有明显的升高[14]。介质除去空气后,超声波照射未发现这些损害,提示空化是主要的作用机制。然而,这还不能证明人体角质层内存在空化现象。理论上人体皮肤角质层存在空化现象,因为角质层溶解了氧气和氮气,且角质细胞间有腔隙,空化现象在5μm直径的汗水和皮脂腺导管中都可能存在。第十一页，共21页。空化作用对增加皮肤的渗透性具有重要的作用,它能够引起角质层脂质双分子层的破坏、改变角质层的结构、角质层细胞间隙增加、形成角质细胞之间水通路(waterway),进而使皮肤渗透性增加,空化作用是低频超声促渗的关键机制。利用高黏滞度的偶联介质选择性的抑制空化,发现皮肤表面的空化对低频超声引起的皮肤渗透性的增加起关键作用,其中又以瞬态空化的作用为主。。第十二页，共21页。3.机械效应机械效应是超声波最基本的原发效应,超声波的振动和产生的声压对细胞和组织有直接影响。例如,剪切力和微声流能够破坏细胞膜。机械效应能够使细胞间隙增宽,机械效应对增加皮肤的渗透性具有一定的作用。第十三页，共21页。4.辐射压力药剂以流动的形式渗透皮肤,超声波传播过程中产生的辐射压力,能够促进药物穿透皮肤和血栓。第十四页，共21页。超声促渗的临床应用临床应用于治疗主要是低频超声。对局部皮肤病变和肌肉骨骼系统疾病来说,最佳的给药方式是局部给药,使药物在病变局部达到有效浓度,超声促渗技术能够增强药物的局部浓度,因而被广泛用于治疗这类疾病,目前临床应用比较成熟的主要在以下几方面：第十五页，共21页。防治瘢痕局部皮肤病变肌肉骨骼系统疾病皮肤美容其他

超声促渗技术也被用于其他领域,例如空化现象可能在细胞和组织间存在,并对细胞和组织造成一定的破坏作用,利用这种现象来抑制肿瘤生长。动物实验表明利用超声波经皮导入胰岛素降低动物的血糖也是可行的。第十六页，共21页。超声促渗的局限性

超声波对皮肤有损害作用离体皮肤在强度为2～3W/cm2,高频超声(1～3MHz)辐照下能发生肉眼可见的改变,组织学研究发现角质细胞的多种改变如表皮剥离、水肿和真皮上层胶原纤维的降解,而单用热处理未发现这些损害,透射电子显微镜可见胞浆内细胞器和胶原纤维的改变、皮肤表面可见孔洞。但只要不是长期的,这些损害是可逆的。第十七页，共21页。超声促渗只能对局部有效

Gogstetter等采用超声波导入氢化可的松治疗顽固性皮肤结节病,效果良好,但结节很快又在其他部位复发,提示超声促渗技术无全身效应,对系统性皮肤肌肉骨骼疾病预后效果欠佳。第十八页，共21页。缺少系统的基础研究尽管超声促渗技术在临床虽然已广泛推广使用,但目前对超声促渗技术的机制和在不同工作状态(超声波频率、强度、皮肤耐受性、偶合剂的形式等)的治疗效应还缺少系统的人在体研究。第十九页，共21页。对脂溶性药物渗透性影响低

超声波仅对亲水性药物的导入效果好,对脂溶性药物可通过加入化学促进剂再采用超声波导入。第二十页，共21页。低频超声促进药物透皮研究中存在的问题及展望目前关于低频超声促进药物透皮的研究还很不充分，除报道最多的20kHz外，对于其他超声条件也应该做一些考察，以确定最优化的超声条件。总之，采用低频超声促进药物透皮转运具有很好的前景和应用价值，与化学促进剂相比安全性高，超声停止后皮肤屏障功能恢复更快。与直流电离子导入相比，