B型糖尿病的药物治疗

2型糖尿病的药物治疗口服降糖药的分类和应用胰岛素的分类和应用糖尿病治疗模式的革新当前1页，总共48页。在诊断为2型糖尿病时，胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存糖尿病进程正常代偿期糖尿病胰岛素抵抗空腹血糖胰岛素分泌2型糖尿病的发病机制WeyerC,etal..JClinInvest.1999;104(6):787-94当前2页，总共48页。口服降糖药分类针对胰岛素不足的药物

1、β细胞修复剂或再生剂2、胰岛素制剂3、胰岛素降解抑制剂4、胰岛素促泌剂（1）磺脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物

1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）2、双胍类药物3、胰岛素受体激动剂4、L-酪氨酸衍生物5、化学元素6、11β-羟类固醇脱氢酶抑制剂针对葡萄糖产生过多的药物

1、α-葡萄糖苷酶抑制剂2、糖异生抑制剂3、葡萄糖促用剂4、糖原合成促进剂5、糖原水解抑制剂6、胰高糖素抑制剂当前3页，总共48页。KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂磺脲类和氯茴苯酸双胍类噻唑烷二酮类药物当前4页，总共48页。口服降糖药的选择原则疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1C）安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）依从性（服药的方便性）个体化（合理选择病人）当前5页，总共48页。胰岛素促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子(Glut2)GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+相关产品资料当前6页，总共48页。磺脲类分类第一代磺脲类甲磺丁脲－Tolbutamide,D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类格列本脲(Glibenclamide,优降糖)格列齐特(Gliclazide,达美康)格列吡嗪(Glipizide,美吡哒、优达灵、瑞易宁)格列喹酮(Gliquidone,糖适平)格列波脲(Glibornuride,克糖利)第三代磺脲类格列美脲(亚莫利®)刺激胰岛β细胞分泌胰岛素,降低空腹和餐后血糖当前7页，总共48页。磺脲类降糖药的作用机理主要刺激胰岛β细胞分泌胰岛素与β细胞膜上特异性磺脲类药物受体结合（第一、二代同140亚单位，第三代同65亚单位结合）使K+通道关闭，膜电位改变钙通道开放，胞内钙含量升高，促使胰岛素分泌胰外效应当前8页，总共48页。磺脲类降糖药的治疗效果大多数2型糖尿病开始治疗时有效空腹与餐后血糖均可降低HbA1c降低1~2%随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有10%的患者失效当前9页，总共48页。磺脲类的特点多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM可与多种OAD联合使用，近年有胰岛素联合使用的报道原发性失效:应用SU三个月,血糖无明显下降继发性失效:使用SU至少一年,FBG曾经二次降至8mmol/L以下,SU用至最大剂量3个月,FBG>10mmol/L,HbA1C>9.5%当前10页，总共48页。临床常用的磺脲类口服降糖药

药物半衰期(h)峰值(h)作用时间(h)日剂量(mg)相对强度优降糖（格列苯脲）2~4420~242.5~20150美吡哒（格列吡嗪）1~51~212~142.5~30100达美康（格列齐特）6~153~610~1540~32015糖适平（格列喹酮）1.52~34~615~120<1克糖利（格列波脲）1.52~38~1212.5~70.540亚莫利（格列美脲）93~5241~8180当前11页，总共48页。去极化Ca++KATP+Ca++65kDa(格列美脲)ATP结合位点Kir6.2SUR1140kDa(传统磺脲类)不同的与磺脲类受体的结合位点格列美脲─促进胰岛素的分泌与其他磺脲类药物不同，格列美脲与胰岛β细胞磺脲类受体的65kDa

亚单位结合KramerW,etal.BiochimBiophysActa.1994;1191(2):278-90当前12页，总共48页。血浆内结合有格列美脲的蛋白质以游离形式存在的格列美脲格列美脲的作用机制

99%游离格列美脲1%游离格列美脲1%与细胞膜之SU受体结合，刺激胰岛素分泌，降低血糖结合快，解离快拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性经肝脏代谢后,由粪便(35%)和肾脏(58%)双通道排泄半衰期长Dataonfile当前13页，总共48页。MullerG,HartzD,PunterJ,BiochimBiophysActa.1994191(2):267-77格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲

快8-9倍0102030405060708090分钟格列美脲格列本脲10080604020结合的3H磺脲类(%)格列美脲与受体的结合速度比格列本脲

快2.5-3倍结合的3H磺脲类(最大%)格列美脲

格列本脲051015202530354045分钟806040201003H磺脲类与β-细胞的解离动力学与受体快速结合、迅速解离快速起效、减少低血糖3H磺脲类与β-细胞的结合动力学当前14页，总共48页。生理性促胰岛素分泌(µmol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(µU/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲血药浓度*分离的人胰岛格列美脲的生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平DelGuerra,etal.ActaDiabetol2000;37(3):139-41当前15页，总共48页。

有效降低A1C、空腹血糖和餐后血糖等多项血糖指标随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究249例饮食不佳的2型糖尿病（FBG151-300mg/dL）患者随机接受格列美脲（123例）或安慰剂（126例）治疗22周格列美脲1-8mgqd安慰剂A1C空腹血糖餐后2小时血糖0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2N=106P<0.001N=108P<0.001N=117P<0.001N=99N=118N=1010-20-40-60-80-100A1C(%)血糖(mg/dL)格列美脲全面改善血糖水平A1C下降2.4%SchadeDS,etal.JClinPharm1998;38:636-41当前16页，总共48页。格列美脲降低A1C，不增加体重与基线相比，A1C从基线的8.4%降至4个月时的7.1%和18个月的6.9%WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2003;61:13-9<25kg/m225-30kg/m2>30kg/m2*P=0.045，与基线相比4个月12个月18个月-1.4*-1.5*-1.7*‡-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1‡与12个月相比，P=0.005*与基线相比，P<0.001A1C的平均变化（％）按BMI分组，A1C的平均变化（％）-1.8*-1.9*-2-1.8-1.6-1.4-1.2-1-1.4*当前17页，总共48页。格列美脲早期治疗阶段：

低血糖发生危险低治疗第一个月

n=2891.75.0*格列美脲1~16mg/天格列本脲1.25~20mg/天发生率（％）n=288*P=0.014DillsDG,etal.HormMetabRes1996;28(9):426-9研究时间:1年当前18页，总共48页。新一代的磺酰脲类降糖药①每天一次，服用方便，不受进餐时间影响②

双重作用，同时改善胰岛素分泌和胰岛素抵抗疗效卓越，全面控制空腹及餐后血糖节约胰岛素的分泌不增加体重低血糖更少③

第三代磺脲，同时适用于非肥胖及肥胖2型糖尿病患者的一线治疗SchadeDS,etal.JClinPharm1998;38:636-41MüllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.1995;28:S115-37SonnenbergGE,etal.Ann.Pharmacother.1997;31:671-76当前19页，总共48页。非璜脲类促胰岛素分泌剂与磺脲类药物结构完全不同作用机制：关闭KATP通道与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好 食物吸收后低血糖发生率较低控制餐后血游离脂酸水平的作用较强β细胞选择性较强单独或与双胍类，-葡萄糖苷酶抑制剂联合瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者瑞格列奈那格列奈当前20页，总共48页。苯甲酸衍生物作用特点作用依赖于血糖浓度和药物剂量，过高或过低的血糖均不利于药物作用的发挥与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌，因此，不导致β细胞衰竭模拟胰岛素的生理性分泌口服后迅速吸收，15min起效，1小时内达峰值半衰期1小时左右，4小时后作用基本消失当前21页，总共48页。苯甲酸衍生物作用特点进餐时服药，可刺激胰岛素分泌，降低餐后血糖两餐之间给药，不刺激胰岛素释放，但可保护胰岛细胞功能，控制全日血糖，减少并发症有重要意义当前22页，总共48页。苯甲酸衍生物代谢特点通过肝内P450肝药酶系统代谢成3种无降糖活性的代谢产物92%经过胆汁，由肠道经粪便排除，其余8%经过尿排泄缺点：可引起低血糖反应与多种药物有相互作用病人依从性因每日多次服药而受到影响当前23页，总共48页。双胍类降糖机制：胰岛素敏感性增加；肝糖输出降低副作用：乳酸酸中毒；消化道副反应相关产品资料当前24页，总共48页。双胍类降糖药的作用机理增强机体对胰岛素的敏感性加强外周组织对葡萄糖的摄取抑制肝内糖异生，减少葡萄糖输出减少肠道葡萄糖吸收不刺激胰岛素分泌增加纤溶作用，抑制PAI-1产生当前25页，总共48页。二甲双胍的作用特点以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂作用机制：抑制细胞表面浆细胞抗原-1(PC-1)表达降低空腹及餐后作用皆效果显著对血脂谱具有利影响不增加体重，有轻度降体重作用不刺激胰岛素分泌单用甚少引起低血糖降低PAI-1适用于IGT，T2D早期，及较后作联合治疗肥胖患者效果显著胃肠道不适乳酸堆积当前26页，总共48页。寡糖拜唐苹小肠细胞降糖机制：竞争性抑制-糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低-糖苷酶抑制剂副作用：主要为胃肠道作用─排气相关产品资料当前27页，总共48页。α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖特点抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖减少餐后胰岛素分泌：节省胰岛素 减轻β细胞负担单独应用不引起低血糖不增加体重，反而可降低体重当前28页，总共48页。阿卡波糖特点及进展可促进进餐后期(60～240分钟)肠道分泌GLP-1，对糖尿病起有益影响：抑制胰高糖素、抑制食欲增加胰岛素敏感性，尤其对较早期、血糖控制较佳者作用明显阿卡波糖可用于2型糖尿病的全过程糖耐量减退期防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量早期、血糖升高较轻，β细胞功能尚可，单独用药奏效较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果当前29页，总共48页。α-葡萄糖苷酶抑制剂1996年在美国上市1、阿卡波糖(Acarbose)：拜糖苹2、米格列醇(Miglibose)3、伏格列波糖(Voglibose)：倍欣当前30页，总共48页。α-葡萄糖苷酶抑制剂商品名倍欣拜唐苹分类选择性双糖水解酶抑制剂多糖酶抑制剂化学名伏格列波糖Voglibose阿卡波糖Acarbose生产厂家日本武田德国拜耳片剂量0.2mg50mg作用机制选择性抑制双糖水解酶抑制多糖酶，双糖酶当前31页，总共48页。噻唑烷二酮类-胰岛素增敏剂

─针对胰岛素抵抗Rosiglitazone（罗格列酮）Ciglitazone（环格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）Troglitazone（曲格列酮）Englitazone（恩格列酮）当前32页，总共48页。噻唑烷二酮类β-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉↓血浆FFA↑胰岛素敏感性=↑葡萄糖转化、↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪细胞数目↓脂连素和TNF-α分泌(?)?降糖机制：激活PPAR-γ减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取副作用：头痛、乏力、腹泻部分患者体重增加，加重水肿可引起贫血和红细胞减少相关产品资料当前33页，总共48页。胰岛素增敏剂的作用机理减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织胰岛素引起Glut4介导的葡萄糖摄取激活PPAR-γ，后者为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录当前34页，总共48页。噻唑烷二酮类药物的作用特点95%经过肝脏代谢药物半衰期在16~34小时左右，每日服药一次即可可以降低空腹以及餐后血糖使HbA1C降低约1%极少引起低血糖当前35页，总共48页。噻唑烷二酮类药物的副作用头痛、乏力、腹泻与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少当前36页，总共48页。潜在的抗动脉粥样硬化形成作用改善血脂谱降低高血压降低微量白蛋白尿改善内皮功能降低炎症标志物水平，如CRP降低PAI-1其他抗动脉粥样硬化形成的特性当前37页，总共48页。各种胰岛素的作用时间时间（小时）正规胰岛素，6-10hNPH（中效低精蛋白锌胰岛素）,10-20h门冬、赖脯、谷赖胰岛素（短效／速效），4-6h甘精胰岛素,24h246810121416182022240长效胰岛素，16-20hLeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.相对胰岛素作用当前38页，总共48页。不同胰岛素的药效动力学时间（小时）特慢效胰岛素锌悬液4.03.02.01.00242016128400 4 8 12 16 2024mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰岛素皮下注射LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.1型糖尿病n＝20甘精胰岛素胰岛素泵持续皮下输注当前39页，总共48页。糖尿病的控制目标理想一般较差空腹血糖(mmol/L)4.4-6.1≤7.0＞7.0非空腹血糖(mmol/L)4.4-8.0≤10.0＞10.0HbA1C(%)＜6.56.5-7.5＞7.5《中国糖尿病防治指南》当前40页，总共48页。7698HbA1Ｃ

(%)10单一口服降糖药治疗饮食和锻炼口服降糖药联合治疗口服降糖药+

基础胰岛素单一口服降糖药治疗剂量递增糖尿病病程

口服降糖药+

每日多次胰岛素注射保守的传统的阶梯式降糖治疗HbA1Ｃ

=6.5%CampbellIW.BrJCardiol2000;7:625–631.HbA1Ｃ

=7%当前41页，总共48页。积极血糖控制：早期联合治疗口服降糖药+

基础胰岛素口服降糖药+

每日多次胰岛素注射饮食和锻炼单一口服降糖药治疗单一口服降糖药治疗剂量递增口服降糖药联合治疗糖尿病病程7698HbA1Ｃ

(%)10起效点:HbA1Ｃ=7%HbA1Ｃ=6.5%当前42页，总共48页。药物联合方案的选择近期收益：血糖达标控制患者依从性等治疗成本、不良反应远期收益：致死、致残率下降当前43页，总共48页。降糖药的选择:有效性1DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.

2LebovitzHE.EndocrinolMetabClinNorthAm2001;30:909–933.

3MatthaeiS,etal.EndocrineReviews2000;21:585–618.

4RaptisSA&DimitriadisGD.JExpClinEndocrinol;2001;109(Suppl.2):S265–S287.=水平降低=水平升高=无明显作用胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮对FPG/HbA1Ｃ的作用1对血浆胰岛素的作用1,2对胰岛素抵抗的作用3–对胰岛素分泌的作用4有效性胰岛素–降糖药α-糖苷酶抑制剂–当前44页，总共48页。降糖药的选用：安全性与耐受性1DeFron