免疫缺陷的教案

免疫缺陷的教案第1页/共53页医学免疫学免疫缺陷病(immunodeficiencydisease，IDD)

IDD是免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、分化、增殖或代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。概述IDD的概念第2页/共53页医学免疫学IDD分类按其发病原因可分为：原发性(先天性)免疫缺陷病(PIDD)获得性(继发性)免疫缺陷病(AIDD)按累及的免疫成分可分为：体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷吞噬细胞缺陷补体缺陷第3页/共53页医学免疫学IDD的主要临床特点尤见T细胞免疫缺陷 白血病、淋巴瘤多见感染性质与缺陷类型有关体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷：化脓性感染细胞免疫缺陷：胞内寄生病原体感染⑵易患恶性肿瘤：⑴易感染：最主要和常见表现，主要死因 机会性感染较常见,感染部位以呼吸道多见第4页/共53页医学免疫学原发性免疫缺陷病多从婴儿开始病龄越小越严重，越难治疗⑶多伴自身免疫病：如SLE、RA⑸多系统受累且临床表现多样⑹发病年龄：

⑷遗传倾向:PIDD约1/3为常染色体隐性/显性遗传(AR/AD),1/5为性染色体隐性遗传(XL).15岁以下PIDD患者多为男性.第5页/共53页

医学免疫学

第一节原发性免疫缺陷病

(primaryimmunodeficiencydisease，PIDD)

概念

是由于免疫系统遗传基因异常或先天性发育障碍而导致的免疫功能不全所引起的疾病。

分类及发生率:

适应性免疫缺陷B细胞缺陷(50%)T细胞缺陷(18%)联合免疫缺陷(20%)固有免疫缺陷

吞噬细胞缺陷(10%)

补体缺陷(2%)第6页/共53页

医学免疫学无成熟B细胞

Xq26 22q1111q13

T、B代谢障碍T、B代谢障碍 信号转导障碍第7页/共53页Pig-α基因缺陷

医学免疫学

16p13 21q22 Xq21，1q25，

16q24红细胞缺乏DAF和MIRL第8页/共53页btk基因TT

医学免疫学一、原发性B细胞缺陷

B细胞先天发育不全或分化成熟障碍或对T细胞传递的 信号反应缺陷，而导致抗体产生缺陷或减少的一类疾病。IgA浆细胞

XHIMXLACD40L基因 缺陷 突变sIgMT T T

前B细胞B记忆细胞

IgG/IgA/I gM/IgD/Ig E成熟细胞

？选择性

IgA缺陷

IgAGAM淋巴干细胞

B BB

浆细胞CVID第9页/共53页

医学免疫学1、X性联无丙种球蛋白血症（X-linked agamma-globulinemia，XLA） 首先由Bruton报道，故又称Bruton病，是最常见

的PIDD及原发性B细胞免疫缺陷病。遗传特征：X连性锁(XL)隐性遗传，男性发病发病机理:X染色体Bruton酪氨酸激酶(Btk)基因缺陷•××G蛋白、Src→信号传导障碍前B细胞成熟B细胞第10页/共53页医学免疫学免疫学特征：外周血成熟B细胞很少或缺如血清中各类Ig水平很低或测不出(IgG<2g/L)T细胞数目和功能基本正常出生后（6～9个月）反复化脓性感染免疫治疗：Ig制剂*血清IgG正常含量:9.5~13.5g/L<6g/L为低丙球蛋白血症<2g/L为无丙球蛋白血症第11页/共53页医学免疫学2、选择性IgA缺陷选择性IgA缺陷是最常见选择性Ig缺陷遗传特征:常染色体隐性(AR)或显性(AD)遗传发病机理:不明，可能是非Ig基因区某个基因异常所致免疫学特征及临床表现：IgA水平<50mg/L(正常1.5~2.6g/L),sIgA含量极低,而IgM和IgG水平正常或略高;细胞免疫功能正常;

临床症状多不明显，或仅表现为呼吸道、消化道、泌尿道感染，少数发生严重感染，可伴自身免疫（如RA、SLE等）或超敏反应（如过敏性鼻炎）。*本病应用丙种球蛋白治疗时易发生超敏反应,故不宜使用第12页/共53页医学免疫学3、X-性连锁高IgM综合症(XHM)：遗传特征:X性连隐性遗传,男孩发病发病机理:X染色体上CD40L基因突变→T细胞表达CD40L缺陷→T细胞与B细胞CD40结合受阻→IgG、IgA和IgE重链类别转换障碍免疫特征：IgM水平升高，但其他类Ig低下或缺乏 血清含大量针对自身PMW、Pt、RBC抗体 反复发生胞外细菌感染和机会感染第13页/共53页医学免疫学IL-4,13第14页/共53页

医学免疫学二、原发性T细胞缺陷

1、Digeoge综合征(先天性胸腺发育不全)

发病机理:22号染色体某区域缺陷胸腺、

妊娠早期胚胎Ⅲ、Ⅳ咽囊神经嵴发育障碍甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良临床表现

患儿可有面部畸形（如宽眼距、鱼样嘴、低耳位）、 心脏和主动脉弓畸形和食管闭锁、泌尿道畸形等 易患胞内寄生菌、病毒、真菌感染(如肺炎、皮肤黏 膜念珠菌病、腹泻等），以及自身免疫病与恶性肿瘤。 由于甲状旁腺发育不良而导致低钙血症，患儿出生后

24小时内可出现手足抽搐 接种减毒活疫苗→疫苗病，甚至导致死亡第15页/共53页医学免疫学先天性胸腺发育不全（DiGeorge综合症）第16页/共53页医学免疫学免疫学异常：外周血T细胞缺乏或明显减少，细胞免疫应答缺陷,如迟发型超敏反应皮试（-）B细胞数正常，抗体水平正常或降低，但TD抗原不能诱导特异性抗体产生 胸部纵隔X片缺少胸腺阴影治疗：胚胎（胚龄<14周龄）胸腺移植治疗 低钙血症应同时使用钙剂、维生素D或甲状旁腺素第17页/共53页医学免疫学2、T细胞活化及功能缺陷（1）TCR缺陷→影响T细胞对抗原的识别（2）CD3γ、ε或ζ链缺陷→T细胞信号传导受阻（3）ZAP-70基因变异→ZAP-70蛋白表达缺陷→TCR信号向下游转导障碍（4)NF-AT基因缺陷→T细胞活化信号转导障碍发生机制包括：第18页/共53页医学免疫学TCR复合物及其活化信号的转导途径第19页/共53页医学免疫学㈠重症联合免疫缺陷病（SCID）1.X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID）三、原发性联合免疫缺陷发病机理:X染色体IL-2受体γ链（为IL-2R、IL-4R、IL-7R、IL-15R等共同γ链）基因突变→T、B、NK细胞成熟受阻遗传特征：性染色体遗传缺陷（占SCID50%）临床特征：兼有T细胞缺陷和B细胞缺陷的特征免疫学特征：外周血T细胞和NK细胞减少，B细胞数量正常但功能障碍，对多种微生物的易感性↑，常死于难以控制的感染第20页/共53页医学免疫学第21页/共53页医学免疫学第22页/共53页医学免疫学SevereCombinedImmunodeficiency，SCID第23页/共53页医学免疫学(1)腺苷脱氨酶(ADA)和嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷引起的SCID遗传特征:常染色体遗传缺陷发病机理:

ADA或PNP基因缺陷→dATP或dGTP蓄积→抑制核糖核苷还原酶→早期T和B细胞发育停滞于pro-T/pro-B免疫学特征：T细胞和B细胞缺陷,反复发生病毒、细菌和真菌的感染2、常染色体隐性遗传的SCID第24页/共53页医学免疫学⑵MHCⅠ类分子缺陷发病机理:TAP基因突变免疫学特征：CD8+T细胞应答缺陷,易发生慢性呼吸道病毒感染⑶MHCⅡ类分子缺陷（裸淋巴细胞综合征）发病机理:Ⅱ类反式活化子、RFX5和RFXAP基因突变→MHCⅡ类分子表达障碍→CD4+T细胞分化障碍(阳性选择障碍)及抗原提呈受阻免疫学特征:细胞免疫功能严重受损；迟发型超敏反应及对TD抗原的抗体应答缺陷,Ig水平↓;对各种微生物的易感性↑。第25页/共53页

医学免疫学

四、补体系统缺陷补体固有成分缺陷

C1、C4、C2缺陷→肾小球肾炎、SLE、RA C3、P因子、D因子→反复化脓性感染

C5~C9缺陷→反复奈瑟菌属感染1、遗传性血管神经性水肿—C1INH缺陷

C1INH缺陷(85%缺乏;15%无活性)••••→C1活化失控

→C2裂解失控，C2a蓄积

→血管通透性增高 →皮肤粘膜水肿第26页/共53页医学免疫学2、阵发性夜间血红蛋白尿(补体受体缺陷)发病机制:

编码N-乙酰葡萄糖胺转移酶的pig-α基因突变→红细胞膜糖基化磷脂酰肌醇（GPI）表达缺陷→衰变加速因子（DAF，CD55）和膜反应性溶解抑制物（MIRL，CD59）不能与GPI结合→红细胞对补体溶解的敏感性↑→阵发性夜间血红蛋白尿（注：DAF通过抑制C2与C4b结合而抑制C4b2b在细胞 表面形成；MIRL能与C8结合阻断MAC的形成，故两 者均是补体细胞溶解效应的抑制因子。）第27页/共53页医学免疫学五、吞噬细胞缺陷（一)中性粒细胞数量减少*粒细胞减少症：外周血嗜中性粒细胞<1500/mm2粒细胞缺乏症：外周血嗜中性粒细胞几乎缺如*病因：髓样干细胞分化障碍*临床表现：严重咽炎，多死于败血症或脑膜炎第28页/共53页名称功能缺陷受损细胞遗传与其他

医学免疫学

（二）吞噬细胞功能缺陷免疫学特征：T、B正常（数量与功能），吞噬功能↓

慢性肉 芽肿病

Chediak -Higashi

综合征白细胞粘附缺陷

杀菌力↓杀菌力↓移动性↓

杀菌力↓

移动性↓PMN、MϕPMN、Mϕ

PMN

性联或常染色体隐性 遗传，酶系统缺陷 常染色体隐性遗传 伴NK缺陷，毛发与皮肤色素改变 常染色体隐性遗传，

CD18基因突变第29页/共53页医学免疫学第30页/共53页医学免疫学慢性肉芽肿病（CGD）遗传特征:性联或常染色体隐性遗传发病机理:编码还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶系统的基因缺陷→细胞缺乏过氧化物→微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除→持续刺激CD4+T细胞→肉芽肿。免疫学特征：吞噬细胞杀菌功能降低。感染易感性：易发生过氧化氢酶阳性菌（葡萄球菌、大肠杆菌等）及真菌感染。检测：白细胞四唑氮蓝（NBT）试验阴性第31页/共53页O2H+细菌吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH

H+e-+O-2H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞黄素蛋白细胞色素b558

医学免疫学慢性肉芽肿病（CGD）第32页/共53页医学免疫学第二节获得性免疫缺陷病(AIDD)AIDD是指后天因素造成的、继发于某些疾病或使用某些药物后产生的免疫缺陷病1、非感染性因素营养不良：最常见原因恶性肿瘤：霍奇金病、骨髓瘤医源性免疫缺陷：免疫抑制药物及放射性损伤等2、感染某些病毒(HIV、麻疹V、风疹V、CMV、EBV等)、细菌（结核、麻风杆菌等）和寄生虫感染一、诱发AIDD的因素：第33页/共53页医学免疫学二、获得性免疫缺陷综合征（AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS）

获得性免疫缺陷综合征（AIDS）即艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（HIV）侵入机体引起的免疫缺陷病，病人以CD4+细胞减少为主要特征，导致以机会感染、恶性肿瘤以及中枢神经系统病变为特征的临床综合征。第34页/共53页医学免疫学脂双层膜gp120包膜糖蛋白gp41 p24衣壳蛋白

p17内膜蛋白

p7核衣壳蛋白逆转录酶整合酶蛋白酶（一）病原学：HIV-1/2第35页/共53页医学免疫学1.传染源：HIV感染者（患者或携带者）2.传播方式性接触：同性(男性12.2%)、异性(44%)血液传播：注射吸毒者(42%)：共用注射器而交叉传播输入含HIV的血或血制品（血清白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子等）母婴传播(1.1%)：胎盘、产道、母乳*国内感染者的HIV病毒株均源自于云南某地区1989年所发现的146名吸毒者（二）传染源与传播方式第36页/共53页医学免疫学

HIV主要侵犯CD4+T细胞以及表达CD4分子的单核/巨噬细胞、DC、神经胶质细胞、神经元细胞等。HIV感染细胞机制HIV的主要受体：CD4分子（HIVgp120与CD4分子的V1区高亲和力结合）

HIV的辅助受体（共受体）：趋化性细胞因子受体,包括CXCR4(T细胞)和CCR5(单核-巨噬细胞） 辅助受体CCR5遗传性缺陷可保护HIV感染者，使其不发展为AIDS。

（三）AIDS的发病机制1.HIV侵入免疫细胞的机制第37页/共53页医学免疫学HIV侵入免疫细胞机制gp41分子N末端嵌入靶细胞膜,促使病毒包膜与靶细胞膜融合,病毒核心进入靶细胞HIV包膜糖蛋白gp120与靶细胞表面CD4分子结合gp120构象改变，暴露出被其掩盖的gp41gp120-CD4与靶细胞表面CCR5或CXCR4结合，形成CD4-gp120-CCR5或CXCR4三分子复合物第38页/共53页医学免疫学2、HIV损伤免疫细胞的机制⑴CD4+T细胞：HIV感染的主要靶细胞1）HIV直接杀伤靶细胞*大量病毒芽生→破坏细胞膜→细胞溶解*抑制靶细胞膜磷脂合成→损伤细胞膜功能*感染细胞表达的gp120与未感染细胞CD4分子结合 →细胞融合，形成合胞体→多核巨细胞→细胞膜 通透性改变、细胞代谢异常→细胞死亡*感染细胞内非整合性病毒DNA、mRNA和病毒核心抗原→干扰细胞功能*HIV感染骨髓CD34+前体细胞和基质细胞→造血细胞生成障碍第39页/共53页医学免疫学2)HIV间接杀伤或抑制靶细胞*HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子→抑制正常细胞生长因子的作用*HIV诱生特异性CTL或抗体,经细胞毒作用或ADCC作用杀伤表达病毒抗原的CD4+T细胞*HIV编码的超抗原→携带某些TCRVβ的CD4+T细胞死亡第40页/共53页医学免疫学3)HIV诱导靶细胞凋亡*可溶性gp120或HIV感染DC表面的gp120可 与T细胞表面CD4分子交联→靶细胞凋亡*HIVgp120与CD4分子交联→靶细胞表达Fas分子经Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡*HIV基因编码的tat蛋白→增强CD4+T细胞 对Fas/FasL效应的敏感性→促进靶细胞 凋亡第41页/共53页医学免疫学(2)单核-巨噬细胞：(3)树突状细胞(DC)：HIV可多克隆激活B细胞，患者表现为高Ig血症并产生多种自身抗体。是HIV感染的重要靶细胞和主要庇护所。感染HIV的成熟DC可与CD4+T细胞结合并传播HIV，导致CD4+T细胞的感染。(4)B细胞：(5)NK细胞：HIV感染后，NK细胞分泌IFN-γ、TNF-α等能力及其细胞毒活性均下降。是HIV的重要庇护所。被HIV感染后，其趋化、杀菌功能受损，MHCII类分子表达↓→抗原提呈功能↓第42页/共53页医学免疫学潜伏期长，病程发展缓慢，临床表现复杂与多样性1.HIV感染急期（急性HIV综合征）

多数无明显症状或仅表现为流感样症状,体内有HIV复制并释放到体液中.血中可检出gp41、gp120、p24的抗体及特异性CTL，有助于对急性期HIV的清除。2.潜伏期:持续6个月~5年或更长，血中Ab+,无任何症状。但因CD4+T细胞受损而渐进性减少，CD4+/CD8+细胞比值下降，甚至倒置（＜1）3.症状期:出现AIDS相关症候群*具有非特异性症状，淋巴结肿大，持续一月以上的不规则发热、盗汗，体重下降达10%，腹泻、肝脾肿大等；(四)临床分期及免疫学特征第43页/共53页医学免疫学4.典型AIDS发病期*病人主要表现为细胞免疫功能明显低下，淋巴细胞减少；*CD4/CD8比值倒值，迟发型超敏反应减弱或消失；•AIDS典型的临床表现为机会性感染、肿瘤和神经系统异常1）机会性感染*病毒：CMV、EBV、HBV、HSV；*真菌：白色念珠菌、隐球菌；*原虫：弓形虫；*细菌：卡氏肺胞菌(约50%患者发生)、乌胞内分支杆菌；2）恶性肿瘤：约30%患者发生Kaposi肉瘤3）神经系统异常：约60%病人患AIDS脑病性痴呆第44页/共53页医学免疫学在AIDS患者中念珠菌属感染是很常见的,象鹅口疮（上图）尽管不危及生命但十分讨厌.播散性感染是少见的,左图为念珠菌性肺炎，其类似于细菌性支气管肺炎.第45页/共53页医学免疫学卡氏肺胞菌在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗糙的肾脏第46页/共53页医学免疫学Kaposi肉瘤第47页/共53页医学免疫学(五)免疫学诊断1.HIV抗原检测

ELISA法检测HIV核心抗原P242.抗HIV抗体检测：最常用

初筛：ELISA、IFA、RIA确诊：免疫印迹法(immunoblotting)3.CD4+T/CD8+T细胞比值及CD4+T细胞计数CD4+T/CD8+T细胞比值下降甚至倒置CD4+T细胞<500个/μl:易发生严