CRRT患者的抗生素的使用(8-27)

一.概述严重感染血流动力学不稳定脏器功能不全CRRT药物体内外清除率改变抗生素剂量过大—药物毒性的增加不足—治疗失败和细菌耐药的产生1.患者因素2.药物因素3.机械因素二.影响因素（1）患者因素年龄体重疾病严重程度感染部位细菌MIC残余肾功能肝功能肌酐清除率肌酐的生成量与体重或体表面积成正比,随年年龄的增加而降低。女性肌肉组织较男性少,其肌酐生成量比男性低。因此考虑了年龄、体重或体表面积及性别因素的公式应较准确。肌酐清除率的计算标准法是：Ccr（ml/min）=（U×V）/（Scr×1440），U是尿中肌酐浓度（mg/dl）,Scr是血清肌酐浓度（mg/dl），V是24小时尿量（ml）。肌酐清除率估算公式：⑴Cockcroft公式（体重公式）：非肥胖患者：

Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/72×Scr(mg/dl)或Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/0.818×Scr(umol/L)

女性×0.85

此处体重为实际体重肥胖患者当患者的体重超过理想体重的20%或BMI＞30，使用下面公式（瘦体重公式）：Ccr（男）=［（137-年龄）×（0.285×体重（kg）+12.1×身高2（m））］/51×Scr（mg/dl）Ccr（女）=［（146-年龄）×（0.287×体重（kg）+9.74×身高2（m））］/60×Scr（mg/dl）注：血肌酐：1umol/L=88.4mg/dlDurate公式：不需要体重，更适合于危重病人

Ccr(男)=109.8/血肌酐－1.8Ccr(女)=77.65/血肌酐＋2.2

注：血肌酐单位：mg/dl

肾功能损伤的分级成人80～120ml／min

⑴肌酐清除率低于参考值的80％以下者，则表示肾小球滤过功能减退。⑵肌酐清除率50～90ml/min，为肾功能轻微损害。⑶肌酐清除率10～50ml/min,为中度损害。⑷肌酐清除率低于10ml/min以下，为重度损害。肝脏是AKI患者重要的补充排泄途径。以美罗培南为例,当肌酐清除率<30mLmin-1时,肝脏清除增加20%,总清除率>50%。但当危重患者合并肝功能衰竭或肝硬化时,非肾脏排泄受到影响（2）抗生素因素CRRT主要影响通过肾小球滤过清除的药物。药物PK/PD特点常规建议剂量PK参数（Vd，cl）PB/血清白蛋白等药动学/药效学抗菌药物根据PK/PD(pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD)不同特点分为两类:一类是浓度依赖性抗生素,以氨基糖苷类和喹诺酮类为代表。另一类是时间依赖性,如青霉素类和头孢菌素类。还有一些药物如大环内酯类、万古霉素和碳青酶烯类,虽属于时间依赖性抗生素,但它们有较长的抗菌药物后效应。表观分布容积Vd（apparentvolumeofdistribution）是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度例如，外来化合物在人体内分布只限于血浆、细胞外液或全身的水分中，则相应的Vd分别约为0.04、0.17和0.58L/kg，如脂溶性外来化合物主要分布在富含脂肪的组织和器官中，则Vd可大于1000mL/kg。Vd是决定初始剂量的主要PK参数。Vd小,药物排泄快,体内存留时间短;Vd大,药物排泄慢,存留时间长,不易被CRRT清除。Vd大的脂溶性药物广泛分布在组织内,即使CRRT对其清除率为100%,也只清除了体内总药量的很小一部分抗菌药物分为水溶性或脂溶性两类。水溶性抗菌药物包括内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类,主要分布在血浆和细胞外间隙,Vd小,通常通过肾脏途径原形排泄。脂溶性抗菌药物包括大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、利福平、利奈唑胺等,广泛地分布在细胞内,Vd大,被清除前通过多种途径代谢清除率clearance（CL）单位时间内该物质从尿液中排出的总量(Ux×V，Ux是尿液中x物质浓度，v是尿液体积)与该物质当时在血浆中浓度(Px)的商，用CL表示。又称血浆清除率。药物的清除率是指在单位时间内机体能将多少容积体液中的药物清除，其单位为L/h或按体重L/（kg·h）。进行CRRT患者CLtot包括CRRT的清除(CLCRRT)和非CRRT的清除(CLnon-CRRT,残余肾清除和肝脏途径清除)CLCRRT主要对水溶性药物产生影响,对脂溶性药物,因其可以通过非肾脏途径代谢清除,影响相对较小。这一原则也有例外,如头孢曲松,虽为水溶性,但主要通过胆系排泄,CRRT对其影响很小,再如左氧氟沙星和环丙沙星同为脂溶性,Vd>1.5Lkg-1,但其肾排泄率>70%,CRRT可达到正常肾脏的清除效率总的来说,Vd>1Lkg-1和PB>80%的药物很少被CRRT清除药物剂量计算的基本原则是:Vd决定初始或负荷剂量,总清除率(CLtot)决定给药间隔。血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合的程度，即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。药物的蛋白结合率越高，越不易被CRRT清除。因为只有游离的药物会被清除体外,所以PB高的药物清除率低,低白蛋白血症的患者将增加药物的清除率。分子量常用的抗感染药物中，分子量越小的药物清除率越高。几乎所有的抗菌药物相对分子质量都远远小于HF滤过膜的界值(30000~50000)（3）CRRTCRRT(即continuousrenalreplacementtherapy)连续肾脏替代疗法。又名CBP(continuebloodpurification)；床旁血液滤过。定义是采用每天24小时或接近24小时的一种长时间，连续的体外血液净化疗法以替代受损的肾功能。连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)continuousvenous-venoushemodialysis连续静脉-静脉血液透析(CVVHD)continuousvenous-venoushemodialysis连续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)continuousvenous-venoushemodiafiltration模式（CVVH,CVVHD,CVVHDF）超滤液/透析液量膜的类型电荷表面积血流速度（QD,SD）CRRT的方式与剂量对CLCRRT

产生显著影响。总体而言,药物的滤过效率CVVHDF>CVVHD>CVVH。膜的类型滤器膜的通透性、孔径大小、表面积、吸附力与抗感染药物清除率呈正相关。抗感染药物所带电荷带负电荷的药物容易被清除，而带正电荷的药物则较难清除。三.注意事项1.与肾功能不全患者用药不同,由于抗菌药物会被CRRT所清除,所以会面临增加药物剂量的问题。2.是增加单次药物剂量还是缩短用药间隔,这与抗菌药物的PK/PD特点密切相关。3.浓度依赖性药物,Vd增加可能会使药物的峰浓度低于预期,目标峰浓度、Vd和细菌的MIC是指导药物剂量的主要因素,系统清除率和抗生素后效应用来指导用药的间隔。4.时间依赖性药物的剂量确定依赖于半衰期、系统清除率和细菌的MIC,通常缩短用药间期、延长输注时间甚至连续输注会达到更理想的疗效。5.与肾衰患者的抗菌药物常被超量使用不同,CRRT加速药物排泄,有时会使常规剂量不能达到有效浓度,特别是残肾功能肌酐清除率>20mmin-1时,这时应根据药物的PK/PD特点,考虑加大剂量或增加用药次数,特别在治疗致命性感染时四.对照表药物主要代谢途径相对分子量蛋白结合率PPB%分布容积Vd常用剂量血液透析CRRT负荷剂量CVVHCVVHD或CVVHDF头孢他啶肾546.6170.281-2gq8h血透可清除部分药物于每次透析后给药2g1-2gq12h1gq8h2gq12h头孢曲松肝554.6950.12-0.281-2gq24h血透不能有效清除药物（三嗪环）2g1-2gq12-24h1-2gq12-24h头孢哌酮肾645.7900.141-2gq12h血透可清除部分药物于每次透析后给药1-2gq24h1-2gq24h头孢吡肟肾480.6<200.711-2gq8-12h血透可清除药物，血透后给药，血透患者1g负荷，以后0.5g，q24h2g1gq8h2gq12h1gq8h2gq12h哌拉西林他唑巴坦肾516.5300.34.5gq6-8h一次最大剂量2.25g，q8h，血透后追加0.75g无需2.25-3.7375gq6-8h2.25-3.375gq6h亚胺培南西司他丁肾299.313-210.230.5gq6h血透可以清除药物，建议血透后补充1次剂量1g0.5gq6-12h0.5gq6-12h美罗培南肾383.520.351gq8h血透可清除药物，血透时增加剂量1g0.5-1gq12h0.5-1gq8-12h环丙沙星肾331.320-401.9-2.8400mgq12h无需200mgq12h200-400mgq12h左氧氟沙星肾36124-381.09-1.26250mgq24h血透可以清除药物，首剂500mg，250mg，q48h500mg500mgq48h250-750mgq24h莫西沙星肝401.4473.3400mgq24h血液透析不能清除本品无需400mgq24h400mgq24h万古霉素肾1449.310-550.6415-25mg/kgq12h血透不能有效清除本药（大分子）（但是有报道表明，血液灌注或血液过滤可提高血清除率）15-25mg/kg10-15mg/kgq24-48h7.5-15mg/kgq12-24h替考拉宁1879.7>900.34-0.89400mgq24h血透不能有效清除本药（大分子）（推荐剂量6mg/kg，每3天一次）200mgq48h200mgq48h利奈唑胺肝337.3310.6-0.8600mgq12h本药可以通过血液透析清除，血透后补充剂量（如200mg）无需600mgq12h600mgq12h氟康唑肾306.3120.7200-400mgq24h部分药物可经血透清除，血透后血药浓度降低50%，每次血透后可给予一日量200-400mgq24h400-800mgq24h五.几点说明1.对于接受CRRT治疗的危重患者,抗菌药物的剂量选择需要考虑诸多因素,但上面所得数据没有一项是完善地考虑了可能涉及的所有因素。2.鉴于这些建议来源于有限的临床资料,有些数据的获得是通过临床经验和所知的PK/PD的特点通过外推法获得,因此还需要大量的临床资料来验证。3.同时这些数据均来自国外人群,我国的针对性研究还很少,我们在应用这些数据时应该考虑人种的差异。4.最后还需指出的是任何建议都不能取代合理充分的临床判断。六.参考文献①张伟霞,重症患者持续性肾脏替代治疗中抗生素剂量的调整,中国血液净化2012年3月第11卷第3期;②RobinL.Trotman,1JohnC.Williamson,1D.MatthewShoemaker,,AntibioticDosinginCriticallyIllAdultPatientsReceivingContinuousRenalReplacementTherapy,CLINICALPRACTICE•CID2005:41(15October)③吴华,透析患者抗生素应用的原则,中国血液净化2006年11月第5卷第11期④姜赛平1，朱正怡2，肖永红1，卢晓阳1*,连续肾脏替代治疗患者抗菌药物剂量调整临床药师干预效果的回顾性分析,中国药学杂志2013年5月第48卷第10期⑤李燕明1,孙铁英1,李天慧2,接受连续肾脏替代治疗的危重患者中抗菌药物的剂量选择,中国新药杂志2010年第19卷第23期⑥LucieSeyler,Recommendedbeta-lactamregimensareinadequateinsepticpatientstreatedwithcontinuousrenalreplacementtherapy,CriticalCare2011,15:R137⑦BrettH.Heintz,Pharm.D.,,AntimicrobialDosingConceptsandRecommendationsforCriticallyIllAdultPatientsReceivingContinuousRenalReplacementTherapyorIntermittentHemodialysis,PHARMACOTHERAPYVolume29,Number5,2009附录资料：不需要的可以自行删除常见即发输血不良反应1.发热反应

2.过敏反应

3.溶血反应一输血不良反应的定义输血不良反应是指在输血过程中或输血后，受血者发生了原来疾病不能解释的、新的临床症状和体征。输血不良反应中最常见的是输血免疫反应。二输血不良反应的分类1、按发生的时间分为:

即发型输血反应迟发型输血反应2、按免疫学分为：免疫性输血反应非免疫性输血反应各种血液成分的输血不良反应及类型

1.不同品种发生不良反应率：白细胞6.49%；浓缩红细胞1.06%；洗涤红细胞0.47%；血小板0.4%2.不良反应率：发热反应52.1%（发生率2.9%

）；过敏反应42.6%；溶血反应4.5%四常见输血不良反应1.发热反应2.过敏反应3.溶血反应4.输血相关的急性肺损伤5.输血后紫癜6.血小板输注无效7.循环负荷过重8.肺微血管栓塞9.输血相关性移植物抗宿主病10.细菌污染性输血反应1.发热反应

发热反应：是指在输全血或血液成分期间或输血后1~2小时内，体温升高1℃以上，并以发热、寒颤为主要临床表现一类的输血反应为发热反应。（1）发生原因致热原:一般指引起发热反应的各种微量物质，包括细菌性热源、药物中的杂质，非蛋白质的有机或无机杂质、采血器材或输血器上的残留变性蛋白质等。免疫反应:大多数发热反应与多次输入HLA（人类白细胞抗原：HLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子HLA-Ⅱ类分子：外源性抗原的递呈分子)

不相合的白细胞、血小板有关。其他反应的早期症状。1.发热反应1.发热反应（2）症状与体征 一般在输血开始15分钟至2小时，突然发热、畏寒、寒颤、出汗，体温可高达38~41℃。此外，其他症状尚有恶心、呕吐、皮肤潮红，但血压无改变。持续少则十几分钟，多则1~2小时，然后可以完全恢复正常。在全麻状态下，发热反应很少出现。1.发热反应（3）诊断输血开始至2小时以内体温升高1℃以上，并伴有发热症状。受血者有多次输血史或妊娠史，既往输血发热反应史，或献血者血清中有HLA、粒细胞和血小板抗体。应同轻症溶血性输血反应和细菌污染反应相鉴别。1.发热反应（4）预防血站：采、输血器具和制剂的制备过程中做到无致热原。护理：采血和输血应严格无菌操作。医生：反复发生输血反应患者，最好输少白细胞的红细胞和洗涤红细胞。对于已经开始出现发热的病人应及时停止输入。（或者减慢输入速度，退热及抗过敏处理，排除溶血等其他严重并发症，因为溶血的早期症状也可能只有发热。）2.过敏反应

过敏反应：包括单纯性荨麻疹、血管神经性水肿和更严重者出现呼吸障碍、休克等表现。是常见的输血反应之一，其发生率为3%，占输血总反应率的42.6%。2.过敏反应

（1）发生原因：2次以上接触致敏原，致使介质细胞脱颗粒。IgA、IgG同种异型抗体、其他免疫球蛋白多聚体等均可作为致敏原使机体致敏；受血者过敏体质；被动获得性抗体。2.过敏反应（2）症状与体征过敏性输血反应，一般发生在输血数分钟内或输血后立即发生。轻度过敏反应：全身皮肤瘙痒、皮肤红斑、荨麻疹、血管神经性水肿（多见于面部）和关节痛、血液噬酸性粒细胞增多。重度过敏反应：支气管痉挛、喉头水肿、呼吸困难、哮喘、紫绀，更严重的可出现过敏性休克。部分患者可伴有发热、寒战、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。2.过敏反应（3）预防有过敏史者，在输血前半小时，口服抗组胺类药物，如苯海拉明、非那根（异丙嗪）或类固醇类药物。不输用有过敏史献血者的血浆（致敏原一般存在于血浆）。对高危（有抗-IgA或限定特异性抗-IgA抗体的)患者输血时，应选用洗涤红细胞，或缺乏IgA献血者的血液。2.过敏反应