组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药药学

关于组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药药学第一页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

Histamine广泛地存在于人体组织中的内源性活性物质，具有很强的生理活性。第二页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

HistamineReceptorH1Receptor:主要分布于支气管和胃肠道平滑肌以及其它广泛组织或器官中。H2Receptor:主要分布在胃、十二指肠壁细胞膜。第三页，共七十二页，编辑于2023年，星期三引起胃肠道、支气管等器官的平滑肌收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难。另外还引起毛细血管舒张，血管壁渗透性增加，导致血浆渗出，产生水肿和痒感。H1Receptor兴奋时第四页，共七十二页，编辑于2023年，星期三引起胃酸和胃蛋白酶的分泌增加，而胃酸分泌过多与消化性溃疡的形成有密切关系。H2Receptor兴奋时第五页，共七十二页，编辑于2023年，星期三HistamineH1-ReceptorAntagonistsandAntiallergicAgents组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物

第一节第六页，共七十二页，编辑于2023年，星期三ClassicalH1-ReceptorAntagonists乙二胺类

氨烷基醚类丙胺类三环类第七页，共七十二页，编辑于2023年，星期三1、乙二胺类

Ethylenediamines

结构通式第八页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

曲吡那敏Tripelennamine

曲吡那敏的作用强而持久，且副作用较小。第九页，共七十二页，编辑于2023年，星期三西替利嗪

Cetirizine为非镇静性H1受体拮抗剂（两性化合物，不易穿过血脑屏障）；作用强而持久；口服吸收很快，起效快。用于治疗呼吸道、皮肤和眼睛的过敏性疾病。左旋体的活性比右旋体更强。第十页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

2、氨烷基醚类

Aminoalkyletheranalogs结构通式第十一页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

盐酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride1943年用于临床；为临床最常用的抗过敏药物之一。第十二页，共七十二页，编辑于2023年，星期三具有较强的H1受体拮抗活性；除用于抗过敏外，还可预防晕动病，治疗妊娠呕吐。有嗜睡和中枢抑制副作用。

盐酸苯海拉明的特点第十三页，共七十二页，编辑于2023年，星期三茶苯海明

Dimenhydrinate又名晕海宁、乘晕宁，为常用抗晕动病药；与8-氯茶碱成盐，可克服嗜睡和中枢抑制副作用。第十四页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

3、丙胺类

Monoaminopropylanalogs

结构通式第十五页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

马来酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate

又名扑尔敏，为常用抗过敏药物；用于过敏性鼻炎、皮肤粘膜的过敏和药物或食物引起的过敏性疾病。第十六页，共七十二页，编辑于2023年，星期三扑尔敏的特点

对中枢抑制作用较轻，嗜睡副作用比苯海拉明小，适于日间服用。缺点是易致中枢兴奋，可诱发癫痫，因此癫痫病人禁用。其S（＋）对映体的活性比外消旋体约强2倍，而R（－）对映体的活性仅为外消旋体的1/90，临床以外消旋体供药。第十七页，共七十二页，编辑于2023年，星期三第十八页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

活性与氯苯那敏相当；反式（E）体比顺式（Z）体强1000倍。曲普利啶

Triprolidine第十九页，共七十二页，编辑于2023年，星期三4、三环类

Tricyclines

将乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H1受体拮抗剂的两个芳环通过不同基团Y在邻位相连，则构成三环类H1受体拮抗剂。第二十页，共七十二页，编辑于2023年，星期三异丙嗪

Promethazine为吩噻嗪类H1受体拮抗剂；作用比苯海拉明强而持久；结构类似于氯丙嗪，镇静副作用较明显。第二十一页，共七十二页，编辑于2023年，星期三抗组胺活性较强，为苯海拉明的18倍，比马来酸氯苯那敏和异丙嗪强。还具有抗5-羟色胺及抗胆碱作用，但几乎不影响中枢神经系统。可用于治疗偏头痛。（二苯并环庚烯类）

赛庚啶Cyproheptadine第二十二页，共七十二页，编辑于2023年，星期三既是H1受体拮抗剂，又是过敏介质释放抑制剂，对内源性及外源性哮喘有防治作用。有较强的中枢抑制和嗜睡副作用。

酮替芬

Ketotifen第二十三页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

强效、长效；为非镇静性H1受体拮抗剂（选择性地对抗外周H1受体）。治疗过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病。

氯雷他啶Loratadine第二十四页，共七十二页，编辑于2023年，星期三强效、对H1受体的选择性更好，现已开发成新的抗组胺药地洛他啶。

氯雷他啶的体内代谢第二十五页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

提高药物对H1受体的选择性以及限制药物进入中枢是设计和寻找NonsedativeH1-ReceptorAntagonists的的有效途径。NonsedativeH1-ReceptorAntagonists西替利嗪、阿伐斯汀、氯雷他定哌啶类H1受体拮抗剂是目前非镇静性抗组胺药的主要类型。第二十六页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

特非那定

Terfenadine

用于治疗常年性或季节性鼻炎及过敏性皮肤病。抗组胺作用强，选择性拮抗外周H1受体，几乎没有抗5-HT、抗Ach、抗Adr作用或中枢中枢神经抑制作用。与某些抗生素及抗真菌药合用时可致严重的心脏病。第二十七页，共七十二页，编辑于2023年，星期三特非那定的体内代谢有活性无活性第二十八页，共七十二页，编辑于2023年，星期三为非镇静H1受体拮抗剂，且无特非那定可能出现的罕见的心血管毒性。第三代H1受体拮抗剂。非索那定

Fexofenadine第二十九页，共七十二页，编辑于2023年，星期三阿司咪唑

Astemizole

适用于过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹和其它过敏症状。为强效、长效的H1受体拮抗剂，作用比扑尔敏和特非那定强。不易穿过血脑屏障，不影响中枢神经系统，不良反应少。第三十页，共七十二页，编辑于2023年，星期三阿司咪唑的体内代谢

去甲阿司咪唑诺阿司咪唑第三十一页，共七十二页，编辑于2023年，星期三对H1受体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑的40倍；已开发成新药上市。诺阿司咪唑第三十二页，共七十二页，编辑于2023年，星期三Structure-ActivityRelationshipsofHistamineH1ReceptorAntagonists

Ar1为苯环、杂环或取代杂环，Ar2为另一个芳环或芳甲基；Ar1和Ar2可桥连成三环类化合物X是sp2或sp3杂化的碳原子、氮原子或连氧的sp3碳原子；n一般为2~3，使芳环中心和叔氮原子之间距离保持在5~6Å。NR1R2一般是二甲氨基或含氮的小杂环。第三十三页，共七十二页，编辑于2023年，星期三芳环Ar1和Ar2不处于同一平面时具有最大的抗组胺活性几何异构体有立体选择性。一般反式体(E)的活性高于顺式体(Z)。光学异构体也有立体选择性。这些显示出具有立体选择性活性的药物，手性中心必须是位于邻近芳环的部位；若手性中心位于邻近二甲氨基的部位，其异构体之间的活性和毒性均无很大差异。第三十四页，共七十二页，编辑于2023年，星期三过敏介质与抗过敏药第二节AllergicMediatorsandAntiallergicAgents第三十五页，共七十二页，编辑于2023年，星期三曲尼司特

Tranilast

通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP水平升高，抑制Ca2+进入细胞内，增加细胞膜稳定性，从而抑制颗粒膜与浆膜的融合，阻止过敏介质的释放。可用于治疗过敏性哮喘、过敏性鼻炎和季节性枯草热等。第三十六页，共七十二页，编辑于2023年，星期三第三节HistamineH2-ReceptorAntagonistsandAntiulcerAgents

组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物第三十七页，共七十二页，编辑于2023年，星期三抗溃疡药物的分类抗酸药（30年代开始）抑制胃酸分泌药（70年代开始）抗微生物药物（90年代以后）粘膜保护药第三十八页，共七十二页，编辑于2023年，星期三组胺

Histamine在20世纪40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应、胃分泌等生理调节。第三十九页，共七十二页，编辑于2023年，星期三由于要寻找的拮抗剂是与组胺竞争同一受体，且与组胺受体的结合力应大于组胺，但又不能激活受体使其产生生理作用。这类拮抗剂必须具有组胺的某些特征，即应保留组胺分子中的部分结构特征，有利于被组胺受体所识别，包括可能有助于键合的化学基团。但在结构上不完全与组胺相似。第四十页，共七十二页，编辑于2023年，星期三保留部分改变部分组胺的结构改造第四十一页，共七十二页，编辑于2023年，星期三组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂第四十二页，共七十二页，编辑于2023年，星期三为组胺激动剂，大剂量使用时具有微弱的拮抗胃酸分泌的作用。证实了原设想。先导化合物Nα-脒基组胺第四十三页，共七十二页，编辑于2023年，星期三化合物SKF91486拮抗活性增加6~8倍，但仍有部分激动作用。将连接咪唑环和胍基的碳链延长为3个碳原子。第四十四页，共七十二页，编辑于2023年，星期三第一个无激动作用、仅有微弱的拮抗作用的化合物。硫脲化合物SK&F91851用极性较大但不带电荷的非碱性基团取代强碱性胍基。第四十五页，共七十二页，编辑于2023年，星期三硫脲化合物SK&F91863为化合物SK&F91851的同系物，碳链延长为4个碳原子。没有激动作用的纯竞争性拮抗剂，拮抗活性显著增加。第四十六页，共七十二页，编辑于2023年，星期三碳链为4个碳原子，链端为碱性较弱的甲基硫脲。拮抗作用较N-脒基组胺强100倍，且选择性好，第一个具有特色的H2受体拮抗剂。口服无效。布立马胺（Burimamide）第四十七页，共七十二页，编辑于2023年，星期三将一个次甲基换成电负性较大的硫原子，咪唑环的碱性降低；在咪唑环的5位引入甲基，对H2受体的选择性有所提高甲硫咪脲（Metiamide）第四十八页，共七十二页，编辑于2023年，星期三甲硫米特的体外抑制胃酸分泌的作用比布立马胺大10倍，是一个有效的抑制剂，曾试用于治疗胃溃疡。然而，在初步临床研究的700个病例中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，尽管药后可以恢复，试验被迫终止。第四十九页，共七十二页，编辑于2023年，星期三甲硫米特产生粒细胞减少的原因最终归结于分子结构中硫脲基团，于是转向于非硫脲结构的H2受体拮抗剂的研究。这些胍类化合物体外的活性比甲硫米特低约20倍，但是无激动活性，而是纯拮抗作用。第五十页，共七十二页，编辑于2023年，星期三西咪替丁Cimetidine的发现为了减少碱性，在胍的亚氨基氮上引入氰基，得到西咪替丁。西咪替丁的活性、临床作用和副作用都符合临床的要求。第五十一页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

合理药物设计RationalDrugDesign在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构。近代药物化学研究的主要方法。第五十二页，共七十二页，编辑于2023年，星期三含柔性连接链类咪唑类呋喃类噻唑类哌啶甲苯醚类第五十三页，共七十二页，编辑于2023年，星期三1、咪唑类

西咪替丁

Cimetidine为第一代H2受体拮抗剂，临床用于治疗胃溃疡、十二指溃疡、上消化道出血等。第五十四页，共七十二页，编辑于2023年，星期三西咪替丁的副作用中断用药复发率高，需维持治疗；有抗雄激素的作用，引起男性乳房发育、妇女乳溢等；有精神紊乱等中枢副作用。第五十五页，共七十二页，编辑于2023年，星期三2、呋喃类将西咪替丁的甲基咪唑环换成二甲氨甲基呋喃环，氰基亚胺基换成硝基甲叉基而得到雷尼替丁（Ranitidine）。第五十六页，共七十二页，编辑于2023年，星期三雷尼替丁的特点较西咪替丁强5~8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高，有速效和长效的特点。用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等。副作用较西咪替丁小，无抗雄激素作用和中枢副作用，但停药后也出现复发，复发率低于西咪替丁。第五十七页，共七十二页，编辑于2023年，星期三曼尼希反应氯代S-烃化缩合缩合雷尼替丁的合成第五十八页，共七十二页，编辑于2023年，星期三法莫替丁

Famotidine将西咪替丁的甲基咪唑环换成胍基噻唑环，胍基换成氨磺酰脒基而得到。3、噻唑类第五十九页，共七十二页，编辑于2023年，星期三法莫替丁的特点目前选择性最高和作用最强的H2受体拮抗剂，无西咪替丁的抗雄激素作用。为西咪替丁的20倍，雷尼替丁的7.5倍。作用时间也长，每日口服1次。可治疗胃、十二指肠溃疡、消化道出血等。第六十页，共七十二页，编辑于2023年，星期三4、哌啶甲苯醚类得到一系列强效长效的哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂。第六十一页，共七十二页，编辑于2023年，星期三罗沙替丁

Roxatidine具有强效抑制胃酸分泌作用，相当于西咪替丁的4~6倍；生物利用度高达90%以上；耐受性极好，无抗雄激素副作用。第六十二页，共七十二页，编辑于2023年，星期三第四节ProtonPumpInhibitor质子泵抑制剂第六十三页，共七十二页，编辑于2023年，星期三

质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor又称H+/K+-ATP酶抑制剂，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶。可以治疗各种原因引起的消化性溃疡，比传统的H2受体拮抗剂作用强、治愈率更高、治愈速度更快。第六十四页，共七十二页，编辑于2023年，星期三奥美拉唑

Omeprazole

第一个上市的质子泵抑制剂。对基础胃酸分泌和由His、G、Ach、食物等引起的胃酸分泌皆有强而持久的抑制作用。对胃和十二指肠溃疡的治疗优于H2受体拮抗剂，治愈率高、速度快、不良反应少。第六十五页，共七十二页，编辑于2023年，星期三