纯红细胞性再生障碍性贫血

关于纯红细胞性再生障碍性贫血第一页，共五十三页，编辑于2023年，星期三第一节红细胞生理学

第二页，共五十三页，编辑于2023年，星期三红细胞的数量

男性:4.0～5.5×1012/L；Hb:120～160g/L

女性:3.5～5.0×1012/L；Hb:110～150g/L

新生儿:6.0×1012/L;Hb:5天内达200g/L贫血（anemia）：循环血液中红细胞或血红蛋白量低于正常值下限。第三页，共五十三页，编辑于2023年，星期三（二）红细胞的生成与调节1.红细胞的生成⑴生成部位：胚胎早期为卵黄囊，后为肝、脾和骨髓；出生后主要在骨髓。蛋白质基本原料⑵造血原料：铁

叶酸成熟因子VitB12第四页，共五十三页，编辑于2023年，星期三红细胞生成

早期红系祖细胞：暴式集落形成单位，依赖于暴式促进活性（BPA）的刺激作用形成集落，进入DNA合成期晚期红系祖细胞：红系集落形成单位，主要受促红细胞生成素（EPO）的调节。第五页，共五十三页，编辑于2023年，星期三红细胞生成的调节促红细胞生成素：肾是产生EPO的主要部位，但肾细胞内没有EPO储存。组织缺氧是促进EPO分泌的生理性刺激因素。双肾实质严重破坏的晚期肾脏病患者常因缺乏EPO患肾性贫血。

性激素：雄性激素可提高血浆中EPO的浓度，促进红细胞生成，也可直接刺激脊髓，促进红细胞生成。雌激素可降低红系祖细胞对EPO的反应，抑制红细胞生成。一些激素，如甲状腺激素和生长激素，也可促进红细胞生成。第六页，共五十三页，编辑于2023年，星期三

第七页，共五十三页，编辑于2023年，星期三红细胞的生理（四）红细胞的破坏正常人红细胞的平均寿命为120天，每天有约0.8%的衰老红细胞被破坏。血管外破坏（90%）：衰老红细胞变形能力减退、脆性增高，难以通过微小的孔隙而易滞留在脾和骨髓中被巨噬细胞吞噬。血管内破坏（10%）：衰老红细胞在血管中受机械冲击而破损。第八页，共五十三页，编辑于2023年，星期三目录红细胞的生理学纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性PRCAPRCA的病例分享第九页，共五十三页，编辑于2023年，星期三第二节单纯红细胞再生障碍性贫血

定义：单纯红细胞再生障碍性贫血(purered-cellanemia，PRCA)简称纯红再障，是由多种原因引起的以骨髓单纯红系造血衰竭为特征的一组疾病。分类：分为先天性和获得性两类，后者按病因可分为原发性和继发性两种。按病程可分为急性型和慢性型。

第十页，共五十三页，编辑于2023年，星期三先天性纯红再障：Diamond-Blackfan综合征先天性红细胞生成综合症（CDA）获得性纯红再障：急性急性造血功能停滞

慢性

自限性：暂时性儿童期幼红细胞减少（TEC）溶血病过程中暂时性再障危象B19微小病毒感染

永久性：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋）自身免疫性疾病（SLE、RA、ITP）药物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等）第十一页，共五十三页，编辑于2023年，星期三流行病学特点患者年龄多为20～67岁，多见于中年人。有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并纯红再障者约占全部胸腺瘤患者的7%。第十二页，共五十三页，编辑于2023年，星期三病因1.胸腺瘤约50%患者合并胸腺瘤,大多为良性。2.感染如传染性单核细胞增多症、腮腺炎、呼吸道感染、病毒性肝炎、支原体肺炎等。3.自身免疫病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等、成人Stii病、甲亢。4.肿瘤性疾病如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴结病、胆管癌、甲状腺癌、乳腺癌、支气管肺癌等。5.药物因素某些药物如氯霉素、异烟肼、硫性嘌呤、苯妥英钠、对乙酰氨基酚（扑热息痛）、可诱发PRCA，多数属于急性过程，停药大多病例可完全恢复。第十三页，共五十三页，编辑于2023年，星期三发病机制免疫介导性PRCA：

体液免疫介导性PRCA：主要为PRCA-IgG组分介导T淋巴细胞介导性PRCA：主要为T淋巴细胞介导的BFU-Es、CFU-Es免疫损伤药物相关性PRCA：相关药物对BFU-Es、CFU-Es的直接毒性作用，主要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴等。病毒诱导性PRCA：B19微小病毒感染第十四页，共五十三页，编辑于2023年，星期三临床表现有贫血症状（如苍白、心悸、气短等）无出血、无发热无肝脾肿大并发症：贫血严重时可并发贫血性心脏病。第十五页，共五十三页，编辑于2023年，星期三实验室检查血象骨髓象实验室检查免疫学检查骨髓祖细胞培养第十六页，共五十三页，编辑于2023年，星期三血象呈正细胞性贫血，HCT减少，MCV、MCH和MCHC均正常网织红细胞数量和绝对值均减少，白细胞和血小板正常或轻度减少，少数急性型可降低，白细胞分类正常，红细胞和血小板形态正常。第十七页，共五十三页，编辑于2023年，星期三第十八页，共五十三页，编辑于2023年，星期三骨髓象红系各阶段比例均降低，幼红细胞<3%~5%。粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。当红系严重减少时，则粒系相对增加，但原始粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细胞稍增加。个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无病态造血的形态异常，无髓外造血的表现。第十九页，共五十三页，编辑于2023年，星期三第二十页，共五十三页，编辑于2023年，星期三第二十一页，共五十三页，编辑于2023年，星期三实验室检查Ham试验及Coombs试验阴性，血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。尿Rous试验阴性（频繁输血者Rous试验可阳性）。检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间接胆红素，以除外某些溶血表现。第二十二页，共五十三页，编辑于2023年，星期三免疫学检查抗幼红细胞抗体、抗EPO抗体可阳性。部分病例（主要是继发性慢性型）血清中可出现多种抗体，如抗核抗体、冷凝集素、抗线粒体抗体、类风湿因子和红斑狼疮细胞因子等。第二十三页，共五十三页，编辑于2023年，星期三骨髓祖细胞培养部分病人BFU-E和CFU-E减少，有些患者血清或淋巴细胞能移植正常人BFU-E生长，对CFU-E无影响。第二十四页，共五十三页，编辑于2023年，星期三诊断和鉴别诊断根据临床表现和典型的骨髓象表现，一般诊断不难。骨髓增生良好，而红细胞系显著减少或缺乏为主要诊断依据。（一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累引起全血细胞减少，应与再生障碍性贫血相鉴别。（二）有无原发病或诱因：拍X线平片或CT以确定有无胸腺瘤。第二十五页，共五十三页，编辑于2023年，星期三（三）发病前用药及毒物接触史（继发性可因用氯霉素或毒物苯等所致）。（四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如SLE）或其他血液病（如慢性淋巴细胞性白血病），以确定是否为继发性。（五）发病年龄，有无先天畸形，父母是否为近亲结婚，以除外先天性患者。（六）除外MDS，极个别MDS以幼红细胞再障形式出现。第二十六页，共五十三页，编辑于2023年，星期三治疗病因治疗免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，CsA，CTX等）。单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。大剂量IVIG其他治疗（血浆置换、HSCT造血干细胞移植）第二十七页，共五十三页，编辑于2023年，星期三目录红细胞的生理学纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性PRCAPRCA的病例分享第二十八页，共五十三页，编辑于2023年，星期三治疗病因治疗免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素，CsA，CTX等）。单克隆抗体（利妥昔单抗、达利珠单抗、阿伦珠单抗）。大剂量IVIG其他治疗（血浆置换、HSCT造血干细胞移植）第二十九页，共五十三页，编辑于2023年，星期三第三节EPO相关性PRCA1.概念：长期使用重组人红细胞生成素（rHuEPO），可导致患者体内产生抗EPO抗体，导致红细胞生成缺陷，成为应用rHuEPO治疗的严重不良反应。1998年首次报道以来，大宗病例研究显示，rHuEPO相关的PRCA与多种因素有关。

第三十页，共五十三页，编辑于2023年，星期三EPO相关性PRCA临床上使用的重组人类促红细胞生成素有许多种类，如rhEPO-а、rhEPO-в等，它们不仅与内源性EPO在糖基侧链和涎酸侧链上不同，之间也存在较大差异。目前报告的抗EP0抗体介导的PRCA可见于rhEPO-а和rhEPO-в的各种类型，但主要发生于rhEPO-а(Eprex、Erypo)。第三十一页，共五十三页，编辑于2023年，星期三临床上常用的几种试剂epoetin-α有Eprex,Epogen，Procrit，中文名阿法依泊汀，【别名】促血红细胞生长素,红细胞生成素，促红细胞生成素，重组人红细胞生成素，怡帕津，利血宝，依帕丁，宁红欣，益比奥第三十二页，共五十三页，编辑于2023年，星期三EPO相关性PRCA的临床表现EPO相关性PRCA的一般发生在rHuEPO治疗4周以后，平均发生在7—11个月时，多见于皮下注射。表现为rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降5—10g/（L▪W），或每周需要输入1—2单位的红细胞才能维持血红蛋白水平，网织红细胞计数<10x10^9／L，而白细胞及血小板计数在正常范围。第三十三页，共五十三页，编辑于2023年，星期三EPO相关性PRCA的原因1.稳定剂成分：不同的生产厂商使用了不同的聚山梨醇酯，如Eprex使用聚山梨醇酯80(polysorbate80)，而罗可曼使用的是聚山梨醇酯20(polysorbate20)。在rHuEPO的药物成分中，聚山梨酯80使rHuEPO的微粒结构发生变化，并与预装注射器的无涂层橡皮塞浸出的有机化合物发生相互作用，从而增加了rHuEPO的免疫原性，通过抗体介导而发生PRCA。2.药品包装：rhEPO相关的PRCA主要发生在使用带有无涂层橡皮塞的预充型Eprex，而使用带有涂层橡皮塞的预充型Eprex、或安瓿装Eprex或使用白蛋白做为稳定剂时，PRCA的发生率大大降低。3.应用途径：rhEPO相关的PRCA几乎均发生于皮下给药途径。静脉注射rHuEPO较皮下注射发生PRCA的机率较少见。4.在抗体介导的rHuEPO所致的PRCA患者中，HLA-DRB1*09等位基因的发生频率明显增高，两者之间具有相关性。第三十四页，共五十三页，编辑于2023年，星期三EPO相关性PRCA的诊断标准1.在rHuEPO治疗4周以后，rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快速下降5—10g/（L▪W），或每周需要输入1—2单位的红细胞才能维持血红蛋白水平。2.网织红细胞计数<10x10^9／L，而白细胞及血小板计数在正常范围。3.骨髓穿刺涂片可见红系增生严重不良，红系前体细胞<5%。4.抗EPO抗体检测阳性。第三十五页，共五十三页，编辑于2023年，星期三EPO相关性PRCA的治疗1.EPO相关性PRCA一经诊断，立即停止所有种类的rHuEPO的治疗，并对于严重贫血患者进行输血。由于抗EPO抗体对所有种类的rHuEPO均有交叉反应，因此更换EPO的种类只能使PRCA加重。2.免疫抑制治疗。目前首选推荐的方案：强的松1mg/（Kg▪d）+口服环磷酰胺（50—100mg/d），其次为环孢霉素（100mg2次/d）。免疫抑制治疗的疗程目前尚不清楚，一般认为治疗应持续至抗体转阴，网织红细胞计数>20x10^9／L.第三十六页，共五十三页，编辑于2023年，星期三目录红细胞的生理学纯红细胞再障（PRCA）EPO相关性PRCAPRCA的病例分享第三十七页，共五十三页，编辑于2023年，星期三病情介绍一般情况：患者张XX，男，62岁，职业为送变电工程公司工人，云南昆明人。主诉：反复腰酸，乏力1年半余，活动后胸闷，气促半年余”，于2009年2月16日9时入院。第三十八页，共五十三页，编辑于2023年，星期三现病史患者为慢性肾功能衰竭尿毒症期行同种异体肾移植术后患者，于2007年4月初无明显诱因出现腰酸，乏力，到我院查血常规Hb75g/L当时予调整抗排斥药(MMFtoCsA)及纠正贫血后Hb逐渐上升到Hb110g/L，但腰酸，乏力仍反复出现。于2008年6月初减少环孢素用量(C050~90to30~40ng/ml)后，开始活动后出现胸闷，气促，到我院移植科查Hb71g/L，肾功能正常，在昆明43医院及昆华医院行骨髓穿刺活检提示为“纯红细胞再生障碍性贫血”，期间给予调整抗排斥(CsAtoFK)第三十九页，共五十三页，编辑于2023年，星期三现病史药物，输注悬浮红细胞，促红素纠正贫血等对症治疗，贫血无改善，后到昆华医院予调整抗排斥方案，地塞米松10mg，每日一次，连用20天后口服甲泼尼龙40mg，曾FK2mg，给予人免疫球蛋白静脉(25mgX)5d点滴治疗，输注红细胞等对症治疗，患者贫血无改善，再次到我院肾内科住院治疗。第四十页，共五十三页，编辑于2023年，星期三既往史既往患者于1996年4月确诊为慢性肾功能衰竭，给予保守治疗无效后于1997年行血液透析治疗，于1998年11月行同种同种异体肾移植术，术后Hb恢复正常，术后长期服用抗排斥治疗，肾功能恢复可，自述对“磺胺，氧氟沙星针，双黄连针”过敏。第四十一页，共五十三页，编辑于2023年，星期三入院查体入院查血压130/80mmHg，肥胖体型，满月脸面容，贫血貌，双肺无异常，心界稍扩大，HR106次/分，律齐，腹部膨隆，全腹无压痛，肝脾未触及，双肾区无叩痛，双下肢轻度浮肿。第四十二页，共五十三页，编辑于2023年，星期三辅助检查入院查血常规WBC7.7X10（9）/L,RBC2.36X10（9）/LHb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8%NEU73.8%网织红细胞计数0.2％肝功能TP62g/L，ALB36g/LALT48U/LAST35U/L,ALP58U/LGGT53U/L,TBIL23.3umoL/LDBIL13.1umoL肾功能BUN7.24mmol/LCR88.3Umol/LUA474Umol/L乙肝丙肝梅毒，艾滋病抗体（阴性）第四十三页，共五十三页，编辑于2023年，星期三辅助检查血脂CHO5.68mmol/LTG2.65mmol/LLDL-c4.28mmol/L凝血四项正常抗核抗体补体免疫球蛋白正常环保霉素浓度43.8ng/ml血清铁34.36Umol/L第四十四页，共五十三页，编辑于2023年，星期三辅助检查胸部X线：心脏轻度增大双肺纹理增多，增粗，紊乱心电图检查提示窦性心动过速移植肾B超未见异常肝胆胰脾B超示轻度脂肪肝，肝右叶小血管瘤慢性胆囊炎并胆囊颈结石心脏彩超示右房，右室稍扩大，左房扩大，左室向心性肥厚，主动脉增宽并轻，中度关闭不全，二三尖瓣及肺动脉瓣轻度反流第四十五页，共五十三页，编辑于2023年，星期三第四十六页，共五十三页，编辑于2023年，星期三诊断依据1.患者男性，62岁，慢性肾功能衰竭尿毒症行同种异体肾移植术后11年，行肾移植术后长期抗排治疗，肾功能Hb恢复正常。2.反复腰酸，乏力1年半余，活动后胸闷，气促半年余3.在减少免疫抑制药物后出现Hb下降。4.查体：肥胖体型，满月脸面容，贫血貌，心界稍扩大，HR106次/分，律齐，双下肢轻度浮肿。5.辅助检查：查血常规WBC7.7X10（9）/L,RBC2.36X10（9）/LHb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8%NEU73.8%网织红细胞计数0％骨髓穿刺检查提示纯红细胞再生障碍性贫血第四十七页，共五十三页，编辑于2023年，星期三入院诊断1.纯红细胞再生障碍性贫血。2.肾移植术后。3.高血压病2级，极高危组4.高脂血症第四十八页，共五十三页，编辑于2023年，星期三治疗经过第一阶段2009年2月16日－2009年10月8日（1）抑制免疫：新山的明（环孢素）125mg,bid+美卓乐20mg/天+间断使用大剂量免疫球蛋白冲击治疗每次25g(2)促造血：丙酸睾丸酮25mg每周3次20mg/天+利血宝（促红素）3000U每周3次(3)对症治疗输注洗剂红细胞维持Hb（每半月输注3.0U）及间断补充白蛋白,服用百令胶