合理应用喹诺酮类抗生素

合理应用喹诺酮类抗生素第1页/共30页肺炎链球菌的耐药性日益严重，

成为呼吸道感染的全新挑战第2页/共30页青霉素中介青霉素耐药耐药率（%）N=214N=564N=410中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势*王辉等，中华结核和呼吸杂志2004年3月第27卷第3期，155-160第3页/共30页亚洲大环内酯类耐药的肺炎链球菌-ermB–更常见于(>50%)–中国,台湾，斯里兰卡，韩国-mefA–更常见于–香港，,新加坡，泰国，马来西亚-大多数国家MIC90>12mg/L.Songetal,JournalofAntimicrobialChemotherapy2004;53(3):457-463.耐药率（%）第4页/共30页我国肺炎链球菌的红霉素耐药基因型赵铁梅，刘又宁.中华内科杂志.2004；43（5）:329-332N=148第5页/共30页全球肺炎链球菌对氟喹喏酮的耐药分布卖国

<2%南非<2%日本

<2%新加坡

<2%克罗地亚3%澳大利亚<2%西班牙3%加拿大3%欧洲<2%1、PROTEKTstudyHMR3647A/v001-2000/2001.2、songAAC2004第6页/共30页王睿等，中华检验医学杂志2004年11月第27卷第11期中国肺炎链球菌对氟喹喏酮的耐药数据抗菌药物对肺炎链球菌的抗菌活性（n=143）抗菌药物 MIC50 MIC90 S I R莫西 0.063-0.125 0.25-0.5 95.8% 0.7% 3.5%左氧 0.25-0.5 2-4 90.2% 2.1% 7.7%第7页/共30页病原菌耐药所带来的临床启示？第8页/共30页小结一：合理应用抗生素总体原则肺炎链球菌对青霉素耐药率在上升，进一步应用会诱导耐药的增加，从轮换使用抗生素的角度出发，临床医生应考虑选用其它药物。肺炎链球菌对大环内酯类耐药已非常常见，而且多属于高耐，再继续使用大环内酯类抗生素治疗肺炎链球菌引起的感染已不合适肺炎链球菌对新一代氟喹诺酮类药物耐药率很低。而且对耐青霉素和耐大环内酯类抗生素的肺炎链球菌仍然有效确保临床疗效，减少耐药产生第9页/共30页小结二：喹诺酮仍然是医生的主要选择之一喹诺酮是目前对抗肺炎链球菌最有效，最可靠的药物合理应用喹诺酮，使其能够长期发挥效果，成为未来的重要问题。第10页/共30页合理应用喹诺酮药物第11页/共30页合理应用喹诺酮药物的总体目标和原则：治愈患者疾病，达到最佳的临床效果同时预防并减少耐药的产生第12页/共30页抗菌活性强（包括耐药菌株）杀菌速度快良好的药代/药效学特点：靶组织分布浓度高持久维持血药浓度高于致病菌MIC达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值预防并减少耐药产生合理应用喹诺酮药物原则第13页/共30页新氟喹诺酮的结构及其意义第14页/共30页减少主动外排引起耐药(肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌)增强抗G+菌活性减少G+菌耐药性的发生增强抗厌氧菌活性NHNNFHHOOOOHH3C*HCI阿扎环莫西沙星的化学结构对革兰阴性菌的MICs值低第15页/共30页氟喹喏酮的作用机理拓扑异构酶IV(parC,parE)拓扑异构酶II(gyrA,gyrB)莫西沙星左氧氟沙星莫西沙星莫西沙星氟喹喏酮第16页/共30页氟喹喏酮耐药的发生机制氟喹喏酮耐药机制拓扑异构酶靶位改变，引起可以播散的稳定耐药药物外排泵单一作用靶位的氟喹喏酮可以杀死敏感菌株，但是不能杀死该靶位突变的耐药菌，进而选择出耐药菌株双重作用靶位的氟喹喏酮不但可以杀死敏感菌株，同时可以杀死单一靶位突变的耐药菌，减少耐药发生PiddockLJ.Drugs.1999;58(suppl2):11-18.第17页/共30页莫西沙星-

真正双重靶位作用的喹喏酮“莫西沙星被证实可以同时作用于DNA旋转酶、拓朴异构酶IV而发挥抗菌功效。因此，我们现在已经拥有了可用于临床的、具有双重靶位作用，耐药产生低且安全性好的氟喹喏酮类药物。“－－Fisher,Heaton等，2004J.M.BLONDEAUetal,JournalofChemotherapyVol.16-Sn.3(1-19)-2004第18页/共30页防突变浓度

(MPC)MPC是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC4-8倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.第19页/共30页10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损

免疫功能健康感染被清除播散爆发流行MIC第20页/共30页野生株耐药突变株在自身免疫系统的帮助下感染被清除X感染被清除MPC耐药突变株的选择性扩增第21页/共30页突变选择窗口(MSW)敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖服药后时间MICMPCMSW血清或组织中药物浓度第22页/共30页喹诺酮类的MPC比较为更有效的杀灭病原菌（包括耐药菌株），需要喹喏酮类的浓度在相当长的时间内等于或高于MPC

莫西沙星的血清浓度18h内均高于MPC90

，而左氧氟沙星为

0h喹喏酮对临床分离的肺炎链球菌的活性

药 物 MIC90MPC90 CmaxTime>MPC90

莫西沙星 0.252 4.5 18h

左氧氟沙星 18 5.7 0HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.第23页/共30页莫西沙星血清浓度与MPC的关系

（对于肺炎链球菌）WiseR.ClinDrugInvest.1999;17:365-387.BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=0.25mg/L

MPC90=2mg/L时间（h）血清浓度（mg/L）第24页/共30页BlondeauJMetal.AntimicrobAgentsChemother.2001;45:433-438.HansenGTetal.AntimicrobAgentsChemother.2003;47:440-441.MIC90=1mg/LMPC90=8mg/L左氧氟沙星血清浓度与MPC的关系

（对于肺炎链球菌）血清浓度（mg/L）时间（h）第25页/共30页小结为更有效的杀灭病原菌（包括耐药菌株），减少耐药的产生，临床治疗应选用药物浓度达到或超过MPC的时间足够长的喹诺酮。

第26页/共30页新喹喏酮莫西沙星较左氧氟沙星的优势分子结构优化，增强革兰阳性菌及厌氧菌抗菌活性双重靶位，减少耐药产生的可能性莫西沙星杀菌速度快，起效速度快(临床,体外)对有和无突变的肺炎链球菌均有杀灭能力药物浓度大于MPC的时间长，有效防止耐药产生

血清和靶组织的药代动力学/药效学（PK/PD)优势,提示较高的临床疗效及较低的耐药产生第27页/共30页InPatientswhotrulywarrantantimicrobialtherapy,considerationmustbegiventouseofthemostpotentagentsinaparticularclassasthemosteffectivemeansofnotonlyachievingafavorabletherape