第二章口服药物的吸收

Contents口服药物吸收与制剂设计3影响药物吸收的因素2口服药物吸收的研究方法与技术4药物的膜转运与胃肠道吸收1当前1页，总共138页。第一节药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质二、药物转运机制三、药物转运器四、胃肠道的结构与功能当前2页，总共138页。第一节药物的膜转运与胃肠道吸收膜转运（membranetransport）:物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。是重要的生命现象之一。吸收主要发生在消化道（如胃、小肠、大肠、直肠）、黏膜（如肺泡、口腔黏膜、鼻粘膜、角膜）和皮肤等部位的上皮细胞膜。胃肠道吸收是药物透过胃肠道上皮细胞后进入血流，随体循环系统分布到各组织器官而发挥疗效。口服给药的胃肠道吸收是产生药物疗效的重要前提。当前3页，总共138页。一、生物膜的结构与性质生物膜:细胞外表面的质膜与各种细胞器的亚细胞膜的统称。它不仅把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换的门户。（一）生物膜结构1.生物膜的概念当前4页，总共138页。细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。细胞膜的结构形态多种多样，取决于膜中物质分子的排列形式。2.生物膜的组成当前5页，总共138页。液态镶嵌模型经典模型1935年提出脂质双分子构成基本骨架，脂质层两侧分布膜蛋白带电荷的小孔特殊载体和酶1972年提出强调了膜的流动性和不对称性1975年提出进一步解释了膜的流动性和完整性晶格镶嵌模型3.生物膜的结构当前6页，总共138页。上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图当前7页，总共138页。（二）生物膜性质1.流动性构成膜的脂质分子层是液态的，具有流动性；膜蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。2.不对称性膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。3.半透性膜结构具有半透性，某些药物能够顺利通过，另一些药物则不能通过。当前8页，总共138页。（三）膜转运途径1.细胞通道转运（transcellularpathway）-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。-脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。2.细胞旁路通道转运（paracellularpathway）-一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。当前9页，总共138页。当前10页，总共138页。二、药物转运机制转运机制转运形式被动转运单纯扩散膜孔转运载体媒介转运促进扩散主动转运膜动转运胞饮作用吞噬作用当前11页，总共138页。（一）被动转运（passivetransport）概念：是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。影响因素：药物透膜的运行方向和通量不仅取决于膜两侧的浓度梯度、电位梯度和渗透压梯度，也与膜对该药的屏障作用有关。药物的渗透性决定了药物的吸收能力。分类：分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。当前12页，总共138页。概念：是指药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制的过程。属于一级速率过程。非解离型的脂溶性药物可溶于液态脂质膜中，容易透过生物膜。绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物在消化道内的吸收都服从该机制。（1）单纯扩散（simplediffusion）当前13页，总共138页。在胃肠道上皮细胞膜上有约大小的微孔，这些贯穿细胞膜且充满水的微孔是水溶性小分子药物的吸收途径。影响因素：小分子药物有利于通过，如水、乙醇、尿素、糖类等；膜孔内含有带正电的蛋白质或吸附有阳离子，因此阴离子药物易于通过。药物的肾排泄和药物进入肝脏服从此机制。（2）膜孔转运（membraneporetransport）当前14页，总共138页。4.被动转运的特点（1）顺浓度梯度（高→低）；（2）不需载体，膜对药物无特殊选择性；（3）不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；（4）不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。当前15页，总共138页。（二）载体媒介转运（carrier-mediatedtransport）概念：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。分类：分为促进扩散和主动转运两种形式。当前16页，总共138页。概念：是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程，又称易化扩散。载体蛋白的分类：离子载体：是疏水性的小分子，可溶于双脂层，能提高所转运离子的通透率。通道蛋白：是横跨细胞膜的亲水性通道，允许适当大小的离子顺浓度梯度通过。具有离子选择性，可分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。（1）促进扩散（facilitateddiffusion）当前17页，总共138页。促进扩散的特点：顺浓度梯度；不消耗能量；速度比单纯扩散快、效率高；在一定限度内转运速率同物质浓度成正比，如果超过一定限度，浓度再增加，转运与不再增加，因为膜上载体蛋白的结合位点已达饱和；结构类似物会产生竞争作用。当前18页，总共138页。研究表明，在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧的细胞膜中，氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季胺盐类药物的转运属于促进扩散。当前19页，总共138页。概念：借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运过程。分类ATP驱动泵协同转运（2）主动转运（activetransport）当前20页，总共138页。以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族称为ATP驱动泵。目前研究较多的是离子泵。生物体内的一些必需物质如K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质的离子型都是在机体ATP驱动泵的作用下，以主动转运方式通过生物膜的。ATP驱动泵当前21页，总共138页。是指一种物质的转运依赖第二种物质的同时或后继进行的转运方式。它们依赖另一种物质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。分为同向协同与反向协同。葡萄糖和氨基酸在小肠黏膜上皮的吸收、葡萄糖和氨基酸在肾小管上皮被重吸收的过程属于协同转运。协同转运当前22页，总共138页。主动转运的特点：逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代谢产生的ATP提供；需要载体参与,载体物质通常与药物有高度的选择性；转运速率及转运量与载体的量及活性有关，有饱和现象；结构类似物能产生竞争性抑制作用；受代谢抑制剂的影响；有结构特异性和部位特异性。当前23页，总共138页。（三）膜动转运（membranemobiletransport）概念：是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内（胞饮和吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）的转运过程。分类：按转运方向：入胞作用（endocytosis）出胞作用（exocytosis）当前24页，总共138页。（1）入胞作用形成药物的吸收，对蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、三酰甘油和重金属等。但对一般药物吸收的意义不大。按摄取的物质的状态可分为：胞饮作用（pinocytosis）：摄取的物质为溶解物或液体吞噬作用（phagocytosis）：摄取的物质为大分子或颗粒状物当前25页，总共138页。胞饮作用过程：药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲和力而附着于细胞膜上，通过细胞膜的凹陷进入细胞内而形成小泡，包裹药物的小泡逐渐与细胞表面断离，进入细胞内，完成转运过程。吞噬作用当前26页，总共138页。（2）出胞作用当前27页，总共138页。当前28页，总共138页。药物转运机制总结药物的转运机制是一个非常复杂的过程，药物以何种机制转运吸收与药物性质和吸收部位生理特征等密切相关。某一种药物可以一种特定的转运机制吸收，也可以多种形式进行。当前29页，总共138页。转运机制转运形式载体机体能量膜变形被动转运单纯扩散无（被动）不需要无膜孔转运无（被动）不需要无载体媒介转运促进扩散有（主动）不需要无主动转运有（主动）需要无膜动转运胞饮作用无（主动）需要有吞噬作用无（主动）需要有药物膜转运机制及特点大多数药物往往以单纯扩散的被动吸收形式为主。当前30页，总共138页。概念：具有特定功能的一类转运蛋白称为转运器，转运器中单个的转运蛋白称为转运体。分类：（1）药物内流转运器：可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度。如：核苷类、肽类、氨基酸、葡萄糖、有机离子、维生素、胆酸及脂肪酸等转运器。（2）药物外排转运器：依赖ATP分解释放的能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度。如：P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等。三、药物转运器利用药物内流转运器提高药物的口服生物利用度以及设计以这些转运器为靶点的新结构药物已成为药物传递系统和新药研究热点。当前31页，总共138页。胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。右图为人体胃肠道解剖图：四、胃肠道的结构与功能当前32页，总共138页。（一）胃胃为消化道最膨大的部分，控制内容物向肠管转运。成人每天分泌约2L胃液。胃液含有以蛋白酶为主的酶类和0.4%-0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。胃上皮细胞的表面覆盖着一层1.0~1.5mm厚的黏液层，主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。口服的药物在胃内的停留过程中大部分崩解、分散和溶解。胃黏膜表面虽然有许多皱襞，但由于缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。当前33页，总共138页。（二）小肠小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2-3m。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。小肠液的pH约5~7.5，是弱碱性药物吸收的最佳环境。小肠是药物的主要吸收部位，也是药物主动转运吸收的特异性部位。当前34页，总共138页。小肠绒毛小肠黏膜面上分布有许多环状皱襞，并拥有大量指状突起的绒毛，是小肠黏膜表面的基本组成部分，是物质吸收的部位。当前35页，总共138页。微绒毛是药物吸收过程进行的区域。相邻细胞之间充满间隙液，其细胞顶侧膜处相连，构成紧密结合，这是细胞旁路通道的转运屏障。小肠微绒毛当前36页，总共138页。小肠表面积增加机制及推测值当前37页，总共138页。（三）大肠大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大肠有效吸收表面积比小肠小的多，药物吸收也比小肠差。除直肠给药和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢的药物，在通过胃与小肠未被吸收时，才呈现药物吸收功能。结肠是特殊的给药部位，是治疗结肠疾病的作用部位，多肽类药物可以结肠作为口服的吸收部位。在结肠中分泌液量少，因而药物释放后可得较高的浓度梯度，有利于药物的吸收。当前38页，总共138页。第二节影响药物吸收的因素一、生理因素二、药物因素三、剂型与制剂因素当前39页，总共138页。一、生理因素（一）消化系统因素（二）循环系统因素（三）疾病因素当前40页，总共138页。（一）消化系统因素1.胃肠液的成分与性质消化道中不同的pH环境决定弱酸性和弱碱性物质的解离状态，分子型药物比离子型药物易于吸收；胃肠道中酸、碱性环境可能对某些药物的稳定性产生影响。胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收，胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。小肠较高的pH环境是弱碱性药物最佳的吸收部位。小肠液分泌后，又很快的被绒毛重吸收，这种液体的交流为小肠内物质的吸收起到媒介作用。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用吸收，不受消化道pH变化影响。（1）pH当前41页，总共138页。（2）胃蛋白酶、胰酶等能分解多肽及蛋白质物质，故多肽与蛋白质药物口服易分解。（3）胆酸盐是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。（4）黏液中的粘蛋白可能与药物产生结合而干扰药物的吸收。当前42页，总共138页。概念：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。胃本身的运动方式有两种，一种是全胃性的慢紧张性收缩，另一种是以波形向前推进的蠕动。胃蠕动可使药物与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃粘膜充分接触，有利于胃中药物的吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。2.胃排空和胃空速率（1）胃排空（gastricemptying）当前43页，总共138页。胃排空的快慢用胃空速率来描述。胃排空按照一级速率过程进行，可用胃空速率常数或胃空半衰期来表达，服从下式：（2）胃空速率（gastricemptyingrate）Vt：t时间胃内容物体积V0

：初始时胃内容物体积Kem：胃空速率常数当前44页，总共138页。胃空速率减慢时

药物在胃中停留时间延长，与胃粘膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。对于一些会被胃酸或酶降解的药物，胃排空迟缓将增加药物的降解程度。当前45页，总共138页。胃空速率增加时大多数药物达到小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。特别对于需立即产生作用的药物（如止泻药），胃空速率会影响药效的及时发挥。少数在特定部位吸收的药物，胃空速率大，吸收反而差。如维生素B2在十二指肠主动吸收，胃排空速度快时，大量的维生素B2同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有小部分药物被吸收。若饭后服用，维生素B2连续不断缓慢地通过十二指肠，主动转运不会产生饱和，使吸收增多。当前46页，总共138页。影响胃空速率的因素胃内容物体积：胃内容物体积增大，胃空速率先增加后减慢；食物的理化性质：稀的食物快于稠的、液体快于固体；胃内容物的黏度、渗透压：低粘度、低渗透压的胃内容物，一般胃空速率较大；食物的组成：糖类>蛋白质>脂肪；药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降；其他因素：卧位、精神因素等当前47页，总共138页。思考：对于主要在小肠吸收的药物，服药时多饮水是否有利于吸收？1.胃内容物体积增大、渗透压降低，加快了胃排空速度；

2.进入小肠后药物的稀溶液可与肠壁充分接触，也有利于药物的吸收。服药时饮用大量水有利于药物的吸收原因：当前48页，总共138页。小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种。肠的固有运动可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加了药物与肠表面上皮的接触面积，有利于难溶性药物的吸收。影响肠内运行的因素：药物（如阿托品、丙胺太林等能减慢胃空速率与肠内容物的运行速率）、生理因素（如肠内运行速度随消化液分泌的减少而减慢、妊娠期间运行速度也降低）、病理因素（如痢疾、低血糖时肠内运行速度增加）。3.肠内运行当前49页，总共138页。原因：食物可改变胃空速率；食物能消耗胃肠内水分，使胃肠黏液减少，固体制剂的崩解、药物的溶出变慢；食物的存在还可增加胃肠道内容物的粘度，使药物的扩散速度减慢。（1）延缓或减少药物的吸收4.食物的影响当前50页，总共138页。脂肪类药物具有促进胆汁分泌的作用，增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收。食物降低胃排空可延长溶出较慢的药物在胃内滞留，增加药物胃吸收，但减慢其肠内吸收。由于进食后组织器官的血流量增加，药物的生物利用度增大。（2）促进药物的吸收当前51页，总共138页。消化道黏膜内存在着各种消化酶和肠道菌丛产生的酶，能使药物尚未被吸收就发生代谢反应而失去活性，对药物疗效有一定的甚至很大的影响。5.胃肠道代谢作用当前52页，总共138页。血流具有组织灌流和运送物质的双重作用，消化道周围的血流与药物的吸收、分布和代谢有复杂的关系。（1）血流速度透膜速率<血流速率，透膜是吸收的限速过程；透膜速率>血流速率，血流是吸收的限速过程，血流下降，吸收部位运走药物的能力下降，不能维持漏槽状态（sinkstate），药物吸收降低。在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差。（二）循环系统因素1.胃肠血流速度与血流量当前53页，总共138页。（2）血流量血流量可影响胃的吸收速度；血流量对小肠吸收影响不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。当前54页，总共138页。2.肝首过作用（liverfirstpasseffect）在胃中吸收的药物经胃冠状静脉、胃网膜左静脉等汇入肝门静脉；在小肠吸收的药物，由十二指肠静脉、小肠静脉和上肠系膜静脉汇入肝门静脉；大肠吸收的药物，经上肠系膜静脉和下肠系膜静脉也汇入肝门静脉。这样，胃、小肠和大肠吸收的药物都经肝门静脉进入肝。肝丰富的酶系统对经过的药物具有激烈的代谢作用，可能使某些药物在进入体循环前就受到较大的损失。（1）药物入肝途径当前55页，总共138页。（2）概念：透过胃肠道生物膜吸收的药物经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药物可产生生物转化。药物进入体循环前的降解或失活称为“肝首过代谢”或“肝首过效应”；（3）对吸收的影响：肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。当前56页，总共138页。（1）概念：肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中的药物或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血的现象。（2）典型药物：如洋地黄毒苷、吗啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。这些药物多数以葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泄到小肠中，被肠道菌丛的β-葡萄糖醛酸水解酶水解成为原形药，脂溶性增大，故被重吸收。（3）对吸收的影响：有肠肝循环的药物在体内贮留时间长，某些药物血药浓度形成双吸收峰。3.肠肝循环（enterohepaticcycle）当前57页，总共138页。当前58页，总共138页。通常，药物在消化道中的吸收主要通过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统的转运几乎可忽略，但对大分子药物的吸收有重要作用。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响，对在肝中易受代谢的药物的吸收及一些抗癌药物的定向淋巴系统吸收和转运有重要的临床意义。4.胃肠淋巴系统当前59页，总共138页。（三）疾病因素胃酸缺乏的患者，其胃的pH的变化能影响药物从剂型中的溶出及吸收；腹泻时，肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；组织器官切除；甲状腺功能障碍，影响肠的转运速率，进而影响药物的吸收；（例如：甲状腺功能与维生素B2的吸收）肝脏疾病（门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收；肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，使相当多的胃肠道血液通过门脉外循环直接进入体循环，可引起口服生物利用度的增加）当前60页，总共138页。二、药物因素（一）药物的理化性质（二）药物在胃肠道中的稳定性当前61页，总共138页。（一）药物的理化性质对弱酸性或弱碱性药物而言，由于受胃肠道内pH值的影响，药物以未解离型（分子型）和解离型两种形式存在。细胞膜的类脂结构决定了脂溶性较大的未解离型分子容易通过。胃肠道内已溶解药物的吸收会受未解离型药物的比例和未解离型药物脂溶性大小的影响。pH-分配假说（pH-partitionhypothesis）：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说。1.药物的解离度当前62页，总共138页。Handerson-Hasselbach方程式：胃肠液中未解离型与解离型药物浓度之比是药物解离常数pKa与消化道pH的函数。弱酸性药物：弱碱性药物：式中，Cu、Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度。当前63页，总共138页。弱酸性药物：;弱碱性药物：讨论1——吸收与消化道pH的关系：无论是弱酸性还是弱碱性药物，当pKa=pH时，解离型药物与未解离型药物各占50%；无论是弱酸性还是弱碱性药物，当pH变动一个单位，未解离型与解离型比例随之变动10倍；弱酸性药物，当pKa>pH时（胃中），Cu占有较大比例；弱碱性药物，当pKa>pH时，Ci占有较大比例，随着消化道从上到下的pH逐渐增大，吸收量增加。当前64页，总共138页。弱酸性药物：;弱碱性药物：讨论2——吸收与药物pKa的关系：无论在胃中还是小肠内，酸性药物的吸收百分率随着pKa值的增加而增大，碱性药物的吸收百分率随着pKa值的增加而减小。当前65页，总共138页。Handerson-Hasselbach方程的用途：计算药物在胃肠道各部位的解离型与未解离型的比例，判断药物的吸收部位。当前66页，总共138页。例题例1：弱酸性药物水杨酸的pKa为3.0，求在胃中解离型与未解离型的比例。

3.0-1.0=lg(Cu/Ci)Cu/Ci=100:1在胃中99%的水杨酸呈分子型，故易被胃吸收当前67页，总共138页。例2：弱碱性药物奎宁的pKa=8.4，奎宁在胃和小肠中哪个部位的吸收好？

公式：pKa-pH=lg(Ci/Cu)

胃：8.4-1.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=2.5×107：1小肠：8.4-6.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=250：1

奎宁在小肠的吸收比胃好当前68页，总共138页。除了强碱性药物外，用实验方法直接测定有机弱酸和弱碱性药物的胃内吸收与pH分配假说相吻合；但主要在小肠吸收的药物，其吸收不一定服从pH分配假说，通常实测值要比预测值高很多，原因有:①小肠表面微环境pH比肠内低，使弱酸性药物在小肠的实际吸收比按pH分配假说计算的大；②小肠表面积大，某些弱碱性药物在小肠内的未解离型比例虽然小于解离型比例，但由于小肠有丰富的血流和较大的吸收表面积，未解离型药物快速透膜吸收入血，解离型药物不断形成分子型，保持着解离-未解离的动态平衡，药物也有很好的吸收。弱酸性药物：弱碱性药物：当前69页，总共138页。解离型药物的吸收途径：通过生物膜含水小孔通道吸收，这是离子型药物吸收的重要途径；主动转运强碱性阳离子药物在所有胃肠道pH都带正电荷，故在任何pH都不被吸收。当前70页，总共138页。2.脂溶性评价指标：油/水分配系数（Ko/w）；通常药物的Ko/w大，说明脂溶性好，吸收率大，但脂溶性太强的药物可因难以从类脂膜中游离入水性体液中而使药物吸收率下降；因此，口服药物应具有适宜的亲水亲油性！药物吸收也与分子量有关，分子量较小的药物更容易穿透生物膜；主动转运药物和细胞旁路转运吸收的药物，脂溶性大小与吸收无关。当前71页，总共138页。3.药物的溶出（1）药物溶出理论口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。剂型崩解颗粒细颗粒分散溶出的药物溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量当前72页，总共138页。药物的溶出过程发生在固体与液体溶媒接触的界面上，当药物与溶剂间的吸引力>固体粒子间的内聚力时，溶出就会发生，溶出的速度取决于药物在溶剂中的溶解度和药物从溶出界面进入总体溶液中去的速度。溶出由固液界面上药物溶解扩散的速度控制。当前73页，总共138页。CsCCs：扩散层中饱和溶解度；C：总体介质中浓度溶出动力：（Cs-C）>0当前74页，总共138页。Noyes-Whitney方程：描述溶出速度漏槽条件，Cs>>C式中，dC/dt:药物溶出速度;

D:溶解药物的扩散系数；

S:固体药物的表面积；

h:扩散层厚度；

Cs:药物在液体介质中的溶解度；

C:t时间药物在胃肠液或溶出介质中的浓度。D/h=k溶出速度常数当前75页，总共138页。水溶性药物：制剂崩解后可立即进入分散、溶出过程，能够迅速被吸收，崩解是吸收的限速过程。难溶性药物：从制剂中溶出的速度很慢，尽管崩解分散过程很快，其吸收过程往往受到药物溶出速度的限制，溶出是吸收的限速过程。在这种情况下，药物在胃肠道内的溶出速度直接影响药物的起效时间、药效强度和作用持续时间。当前76页，总共138页。（2）影响溶出的药物理化性质1）药物的溶解度Cs越大，溶出速率越快。弱酸或弱碱性化合物的溶解度与pH的关系甚为密切：—弱酸性药物的溶出速率随pH增加而增加；

—弱碱性药物的溶出速率随pH增加而降低，在胃液中其溶出速率最大。当前77页，总共138页。2）粒子大小相同重量的药物粉末，其表面积随粉末粒子直径的减少而增加。因此，药物粒子越小，与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收加快。为达到增加某些难溶性药物的溶出速度和吸收，可采用微粉化（<5mm）技术，如研磨、机械粉碎、气流粉碎以及通过固体分散、自微乳化和纳米技术等。d:颗粒粒径;D:药物密度；W:药物质量。当前78页，总共138页。临界粒径（criticalparticlesize,CPS）：不影响药物吸收的最大粒径。确定方法：服用某药一组不同粒径的微粒后，所产生的血药浓度对时间作图所得的曲线（或者药物排泄量对时间作图的曲线）与服用同一药物水溶液的药时曲线比较，与药物水溶液曲线相似的最大粒径就是该药的临界粒径。临界粒径是难溶性药物的质量控制标准。当前79页，总共138页。3）多晶型多晶型（polymorphism）：化学结构相同的药物由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型的现象。各种晶型常常有不同的红外光谱、密度、熔点、溶解度及溶出速度。稳定型（stableform）：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出慢；亚稳定型（metastableform）：熔点较低、溶解度和溶出速度较大；无定型：溶解时不必克服晶格能，溶出最快。

亚稳定型在常温下较稳定，有利于制剂的制备。当前80页，总共138页。在制剂的设计、制备和贮存过程中应特别注意晶型转换和亚稳定型稳定化的问题：（1）熔融和加热（2）粉碎与研磨（3）贮存过程中：具有多晶型现象的药物制成混悬剂，在贮存过程中可能发生晶型转变。加入高分子材料增加分散溶媒粘度或加入表面活性物质吸附在结晶上，可以阻滞或延缓晶型转变。当前81页，总共138页。4）溶剂化物（solvate）概念：药物含有溶媒而构成的结晶；溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。溶解度和溶解速度：水合物<无水物<有机溶剂化物。右图为口服氨苄西林两种混悬剂的血药浓度：当前82页，总共138页。（二）药物在胃肠道中的稳定性有些药物由于胃肠道的pH值或者受消化道中菌丛及其内皮细胞产生的酶的作用，使口服药物在吸收前产生降解或失去活性。采取的方法：改变给药途径；制成衍生物、前体药物；制剂包衣。当前83页，总共138页。三、剂型与制剂因素（一）剂型与药物吸收（二）制剂与药物吸收当前84页，总共138页。（一）剂型与药物吸收剂型（dosageform）中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量。口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片。当前85页，总共138页。1.液体制剂（1）溶液剂溶液剂是药物以分子或离子状态分散在介质中，所以是口服剂型中吸收最快、且较完全的，生物利用度高。影响吸收的因素：①溶液的粘度：增加粘度可以延缓药物的扩散，减慢药物的吸收。但是，对于主动转运吸收的药物，由于粘度增加可以增加药物在吸收部位的滞留时间而有利于吸收。②络合物的形成：如果药物形成难溶性络合物，其溶解度就会发生变化，影响药物的吸收。当前86页，总共138页。③溶剂：采用混合溶剂，加入增溶剂或助溶剂有利于药物的溶解。服用这类制剂后，由于胃肠内容物的稀释或胃酸的影响，药物可能会析出，但一般析出的粒子药物极细，可以迅速溶解。若析出的粒子较大，则会延缓吸收。药物在能与水混溶的非水溶液中，吸收比固体制剂快；在非水或与水不相混溶的溶液中，如植物油，其吸收受药物从油相转移到水相中速率的影响，速度和程度比水溶液差。当前87页，总共138页。（2）乳剂口服乳剂生物利用度较高。如果乳剂的粘度不是限制吸收的主要因素，则乳剂吸收较混悬剂快；如果油相可以被消化吸收，则乳剂的吸收速度又可进一步增大。油脂可促进胆汁的分泌，油脂性药物可通过淋巴系统转运，有助于药物的吸收；乳化剂可改变肠道黏膜的性能，促进药物的吸收；O/W型乳剂中的油相有很大的表面积，能提高油相中药物在胃肠道中的分配速度，有利于药物溶解吸收。当前88页，总共138页。（3）混悬剂混悬剂在吸收前，药物颗粒必须溶解，溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。影响吸收的因素：①粒子大小：粒度越小又有利于吸收；②晶型：多晶型药物的混悬剂在贮存过程中可能会发生晶型转变。混悬剂中的药物多为亚稳定型或无定型，在贮存期间可能缓慢转变为稳定型，导致生物利用度降低。缓解晶型转化的方法？③附加剂：当前89页，总共138页。④分散溶媒：水溶性混悬剂中药物的吸收主要取决于药物的溶出速度、油水分配系数以及药物在胃肠道中的分散性。水溶性混悬剂中的难溶性药物的吸收虽然比其水溶液慢，但较其他固体制剂快，因为它的分散性好，在胃肠道有较大的表面积，而固体制剂只有在较长的时间后才能达到这种分散性和表面积。⑤各组分间的相互作用：当前90页，总共138页。2.固体制剂（1）散剂散剂比表面积大，易分散，服用后可不经崩解和分散过程，所以吸收较其他固体口服制剂快，生物利用度较高。影响吸收的因素：①粒子大小：越小越有利于吸收；②溶出速度：越快越有利于吸收；③药物和其他成分间发生的相互作用：如稀释剂能帮助药物分散，但有些可能会吸附药物而使药物不能很快溶解吸收；④贮存条件：散剂吸湿当前91页，总共138页。（2）胶囊剂由于胶囊剂制备时不需加压力，服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散，故药物释放吸收快，吸收较好。明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有10~20min的滞后现象。影响吸收的因素：颗粒大小、晶型、润湿性、分散状态、附加剂的选择、药物与附加剂间的相互作用、保存时间和条件等。胶囊剂在高温、高湿条件下不稳定，若长期贮存，其崩解时限明显延长，溶出度也有很大变化。贮存温度一般不应超过25℃，相对湿度不超过45%。当前92页，总共138页。（3）片剂片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出的全过程。影响吸收的因素：颗粒大小、晶型、pKa值、脂溶性，片剂的崩解度、溶出度、处方组成、制备工艺和贮存条件等。剂型崩解颗粒细颗粒分散溶出的药物k1k2k3当前93页，总共138页。（二）制剂与药物吸收1.制剂处方的影响（1）辅料的影响加入辅料（adjuvant）的作用：增强主药的均匀性、有效性和稳定性；许多辅料对固体制剂的吸收可能会有影响，无生理活性的辅料几乎不存在；辅料的选用，不仅要考虑主药物理化学性质的稳定性及美观廉价，而且应评价其是否影响药物的生物利用度。辅料之间或辅料和主药之间都有可能产生相互作用而影响药物的吸收，这种影响采用一般的鉴别方法、含量测定及崩解度试验等不易检测出来，只有通过体内研究才能识别。当前94页，总共138页。1）黏合剂（cohesives）可增加颗粒之间的黏结能力，便于制粒；但过量的黏合剂能延缓片剂的崩解；黏合剂的品种不同，对药物的崩解和溶出的影响也不一样。当前95页，总共138页。2）稀释剂（diluent）对难溶性、小剂量药物具有吸附和分散作用；如果稀释剂为不溶性物质且吸附作用强，则被吸收的药物很难释放出来，其生物利用度会显著降低；亲水性分散剂加到疏水性药物中有较好的分散作用，能够减少粉末与液体接触时的结块现象，使药物有合适的有效比表面积，有利于药物的吸收。当前96页，总共138页。3）崩解剂（disintegrant）消除因黏合剂或由于加压而形成的结合力而使片剂崩解，其品种和用量会对药物的溶出产生影响。4）润滑剂（lubricant）疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良，影响片剂的崩解与溶出；亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。当前97页，总共138页。5）增稠剂（viscosity-increasingagent）通常药物的溶出度和扩散速度与黏度呈反比关系。机制：改变胃排空速度；改变制剂通过肠道的速度；减缓药物分子到达吸收表面的扩散速度。当前98页，总共138页。6）表面活性剂（surfactant）：低浓度的表面活性剂能增加体液对吸附有空气的疏水性药物粒子表面的湿润性，增加溶出速率；达到一定浓度的表面活性剂可以形成胶束起增溶作用，但对药物吸收不利；使用表面活性剂时，通常浓度在CMC以下为宜！当前99页，总共138页。表面活性剂可溶解消化道上皮细胞膜脂质的作用，从而改变上皮细胞的渗透性，促进吸收；表面活性剂与某些药物相互作用能够形成复合物，其溶解度、分子大小、扩散速度、油/水分配系数等发生变化，能增强或降低药物对生物膜的渗透性。当前100页，总共138页。（2）药物间及药物与辅料间的相互作用1）胃肠道pH与胃排空合并用药时，由于药物引起胃肠道pH改变或者胃肠蠕动速率的变化会明显干扰药物的吸收，多数情况下表现为妨碍吸收；吗啡、可待因、哌替啶会延缓胃排空速率，而延缓其他药物的吸收；若同时服用酸性药物和碱性药物，会影响胃肠道的pH，进而影响药物的解离度，从而影响吸收。当前101页，总共138页。2）络合作用（complexation）使药物在吸收部位的浓度减小，但一般络合作用是可逆的，对吸收的影响不大。3）吸附作用（adsorption）分为物理吸附和化学吸附，化学吸附是不可逆的，对吸收产生明显影响。若吸附物的解离趋势大，可能影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；若吸附物的解离趋势小，可使药物的生物利用度减少，如活性炭。当前102页，总共138页。4）固体分散作用（solid-dispersion）如果药物与载体两固体以一定比例混合，共熔后快速冷却可以完全融合，药物以分子或超细粒子形式分散于载体中形成固体分散体。固体分散作用既可加快药物的溶出，也可延缓药物的释放，依赖于载体材料的性质（亲水性or疏水性）。5）包合作用将药物分子包嵌于另一种物质分子的空穴结构内的制剂技术称为包合作用。药物被包合后，通常药物的溶解度、溶出速度得到改善，吸收增大。当前103页，总共138页。2.制备工艺对药物吸收的影响粉体性质、混合方式、混合时间、操作条件及设备会影响混合的效果，可引起药物溶出速度的差异。混合制粒压片包衣制粒方法不同，颗粒的形状、大小、密度、强度不同，且崩解性、溶解性也有差别，影响药物疗效。通常，压力增大，片剂的孔隙率减小，硬度变大，比表面积变小，崩解时间延长，溶出速度变慢。包衣材料、衣层厚度、包衣液浓度、附加剂（增塑剂、致孔剂）、贮存条件和时间等会影响药物的释放。当前104页，总共138页。第三节口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统（BCS）基本理论二、BCS与口服药物制剂设计三、BCS的其他应用当前105页，总共138页。一、生物药剂学分类系统基本理论（一）定义与分类1.定义生物药剂学分类系统（biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS）是根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方法。BCS依据药物的渗透性（permeability）和溶解度（solubility）将药物分成四类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内-体外的相关性（invitro-invivocorrelation,IVIVC）。当前106页，总共138页。当前107页，总共138页。2.分类标准（1）溶解性：①当药物的最大应用剂量能在37℃，pH1~7.5范围内，在不大于250mL的水性缓冲液介质中完全溶解，即具有高溶解性；反之，则为低溶解性。②可用D：S来判断，FDA的标准为250mL（生物等效性试验中禁食健康志愿者服药时的规定饮水量）。BCS中，D：S中的剂量为WHO推荐的单次最大剂量。（2）渗透性：高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90%以上的药物被吸收，否则即为低渗透性。当前108页，总共138页。BCS可用三个参数来描述药物吸收特征：---吸收数（absorptionnumber,An）---剂量数（dosenumber,Do）---溶出数（dissolutionnumber,Dn）对这三个数进行综合分析，可判断药物被吸收的可能性，也可计算出药物的吸收分数F值，这对药物在BCS中的类别划分有重要指导意义。（二）分类系统与有关参数的关系当前109页，总共138页。1.吸收数（absorptionnumber,An）预测口服药物吸收的基本变量，反映药物在胃肠道渗透性高低的函数。假如药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收（如溶液剂），则：

即：An↑，F↑。An=1.15，F约为90%；An<1.15，F<90%，为低渗透性；An>1.15，F>90%，为高渗透性。当前110页，总共138页。评价水溶性药物口服吸收的参数，反映药物溶解性与吸收关系的参数，是药物溶解性能的函数。如果吸收过程仅仅不受溶出的限制（如混悬剂），则：即：An↑，Do↓，

F↑。2.剂量数（dosenumber,Do）当前111页，总共138页。评价难溶性药物吸收的参数，反映药物从制剂中释放的速度，受剂型因素影响。即：Dn↑，溶出越快，F↑。D：扩散系数；r：初始药物粒子半径；Cs：药物溶解度；Tsi:药物在肠道中的滞留时间；Tdiss:药物的溶出时间。3.溶出数（dissolutionnumber,Dn）当前112页，总共138页。较高的渗透性、较小的粒子、较大的溶解度、较低的剂量、饮用较多的水以及延长药物在胃肠道的滞留时间等都可增加药物的吸收。An↑，Dn↑，Do↓，F↑。4.F值与An、Do、Dn的关系当前113页，总共138页。根据BCS，可以知道药物肠道吸收的限速过程。在对不同类别药物进行制剂研究时，可根据BCS理论，选择合适的剂型，并通过处方、工艺优化，合理地设计剂型或制剂，有针对性地解决影响药物吸收的关键问题，以获得安全、有效的药品。二、BCS与口服药物制剂设计（一）BCS指导口服制剂设计的基本思路当前114页，总共138页。溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的吸收影响不大。当此类药物在0.1mol/L盐酸中15min溶出85%以上时，认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空问题。这时，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂。剂型选择普通的胶囊或片剂即可。如果药物的生物利用度受到胃酸降解或胃肠道代谢酶的作用，则可采用包衣、定位释药技术或加入代谢酶抑制剂以提高生物利用度。（二）基于BCS的制剂设计1.Ⅰ类药物的制剂设计当前115页，总共138页。溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程。增加药物的溶解度和（或）加快药物的溶出速率均可有效提高该类药物的口服吸收。提高生物利用度的方法：①制成可溶性盐；②选择合适的晶型和溶媒化物；③加入适量表面活性剂；④用亲水性包合材料制成包合物；⑤增加药物的表面积；⑥增加药物在胃肠道内的滞留时间；⑦抑制外排转运及药物肠壁代谢。2.Ⅱ类药物的制剂设计当前116页，总共138页。渗透性较低，药物的跨膜转运是吸收的限速过程。由于水溶性较好，药物溶出快，该类药物可选择胶囊、片剂等普通剂型。提高生物利用度的方法：①加入透膜吸收促进剂；②制成前体药物，改善药物的脂溶性或设计成肠道特殊转运体的底物，增大跨膜性能；③制成微粒给药系统（脂质体、纳米乳、纳米粒、脂质囊泡等）；④增加药物在胃肠道的滞留时间。3.Ⅲ类药物的制剂设计当前117页，总共138页。影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层：延缓药物的扩散不流动水层：限制药物在绒毛间的扩散细胞间的紧密连接处：阻碍水溶性药物通过生物膜：限制低脂溶性药物通过当前118页，总共138页。透过促进剂（permeationenhancer）或称吸收促进剂（absorptionenhancer）：能特异或非特异性地增强大分子和极性药物的胃肠道透过性的物质。对生物系统的作用机制可分为促进跨细胞膜途径吸收和促进细胞旁路途径吸收两种。当前119页，总共138页。1）改善跨细胞膜途径吸收机制：改变黏液的流变学性质提高膜的流动性膜成分的溶解作用与膜蛋白的相互作用当前120页，总共138页。溶解拖动能力的增加肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩其他：如细胞外Ca2+的螯合作用、上皮细胞ATP的消耗、对磷脂酶C介导的紧密连接物的调节、NO对紧密连接处的膨胀作用等。2）促进细胞旁路转运机制：当前121页，总共138页。溶解度和渗透性均较低，药物的水溶性或脂溶性都是影响药物透膜吸收的主要因素。对于该型药物，通常考虑采用非口服途径给药。4.Ⅳ类药物的制剂设计当前122页，总共138页。三、BCS的其他应用（一）基于BCS的新药研究生物豁免原则生物等效性豁免（或免除）管理原则：用体外溶出试验取代人体体内试验。根据2000年FDA《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用度和生物等效性试验》的指导原则，申请生物学试验豁免必须满足以下所有条件：①为速释型口服固体制剂（30min内释放85%以上）；②制剂中的主药必须在pH