第六章-芳香胺类药物的分析

授课内容盐酸普鲁卡因原料药质量分析临床使用频率高与其他专业课联系紧密结构简单、官能团典型检测方法有代表性3/23/2023当前1页，总共52页。教学目标知识目标掌握鉴别、检查、含量测定的基本原理。技能目标巩固称量、滴定操作；学会选用恰当的器具、方法；初步培养药品全检能力；情感目标建立强烈的药物质量观念。3/23/2023当前2页，总共52页。重点、难点难点鉴别：水解反应；含量测定：亚硝酸钠滴定法

鉴别；检查；含量测定；重点3/23/2023当前3页，总共52页。

如果你是医院药剂科的一名质检员，在下述案例中，如何为盐酸普鲁卡因注射液验明正身，该批号的盐酸普鲁卡因注射液是合格产品，发生这样的悲剧与药物的质量没有关系？创设情境、明确角色：

药品检验从业人员当前4页，总共52页。案例：1999年秋季的一天，淄博南定电厂组织职工篮球赛，一位队员在争抢中摔倒将腿划伤血流不止，厂里立即将其送到淄博市中心医院急诊室，当时值班医生是一位刚工作不到两年的大学毕业生，他处理伤口，进行缝合时，给患者使用了普鲁卡因注射液，用药后不久患者因突发性休克死亡。

当前5页，总共52页。典型药物理化特征鉴别试验杂质检查含量测定练习与小结学习思路当前6页，总共52页。一）、结构分析对氨基苯甲酸酯类：苯佐卡因盐酸普鲁卡因胺盐酸普鲁卡因盐酸丁卡因一、芳胺类当前7页，总共52页。酰胺类：非那西汀对乙酰氨基酚盐酸利多卡因一、芳胺类一）结构分析当前8页，总共52页。醋氨苯砜

盐酸布比卡因一、芳胺类一）结构分析当前9页，总共52页。·HCl

NH2•化学名：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐•作用：局部麻醉药•特点：麻醉强度低，持续时间短O

代表药物

盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride）

ON当前10页，总共52页。1.你如何找到注射用盐酸普鲁卡因的质量标准？2.你能根据所学说出盐酸普鲁卡因结构上的两个Ｎ原子哪个是叔Ｎ原子？思考盐酸普鲁卡因质量标准查阅《中国药典》2015年版第二部1098页。当前11页，总共52页。结构及性质“看图说话”给出代表药物3/23/2023当前12页，总共52页。盐酸普鲁卡因结构：芳伯氨基酯键性质：重氮化偶合水解应用：鉴别、含量测定鉴别叔胺弱碱性鉴别当前13页，总共52页。物理性质：

本品为白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦，随后有麻痹感。易溶于水；难溶于乙醇、氯仿等。小结性质当前14页，总共52页。化学性质：1.芳伯氨基特性：重氮化－偶合反应。水解特性：分子结构中的酯键易水解。弱碱性：含有叔胺氮的侧链，故具有弱碱性。当前15页，总共52页。二）、鉴别1．重氮化-偶合反应一、芳胺类重氮化偶合β萘酚橙色或猩红色的沉淀当前16页，总共52页。当前17页，总共52页。芳仲胺基：可以发生亚硝酸钠反应一、芳胺类二）鉴别当前18页，总共52页。

根据普鲁卡因的结构特点，还可以设计什么方法鉴别盐酸普鲁卡因？当前19页，总共52页。盐酸普鲁卡因的鉴别试验ChP（201５）[鉴别]（2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加热，变为油状物(B)；继续加热，产生的蒸气(C)，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀(D)。(1)白色沉淀A为何物？(2)油状物B为何物？(3)蒸气C为何物？(4)白色沉淀D为何物？(5)试写出其鉴别过程反应式。当前20页，总共52页。一、芳胺类二）鉴别2．水解反应

当前21页，总共52页。1、酸度来源:1)生产过程中:需在酸性条件下进行氧化、酯化、成盐等反应，因此可能会引入酸性杂质;2)贮藏过程中:可能会水解生成游离酸（对氨基苯甲酸）。

一、芳胺类三）杂质检查当前22页，总共52页。2、对氨基苯甲酸的检查

一、芳胺类三）杂质检查为什么要检查？盐酸普鲁卡因原料药及注射用灭菌粉末中对氨基苯甲酸＜0.5%;盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸＜1.2%。当前23页，总共52页。当前24页，总共52页。四）、含量测定1、亚硝酸钠滴定法（重氮化法）

1）原理：一、芳胺类当前25页，总共52页。

盐酸普鲁卡因分子结构中有芳伯氨基，在酸性溶液中可与亚硝酸钠反应，故可用亚硝酸钠滴定法测定含量。一、芳胺类四）含量测定当前26页，总共52页。NaNO2滴定法的原理：

在盐酸的酸性溶液中，NaNO2与具有芳伯氨基（芳香第一胺）的盐酸普鲁卡因发生重氮化反应，定量生成重氮盐，以消耗NaNO2滴定液（0.1mol/L）的量来计算药物含量，用永停滴定法指示滴定终点。当前27页，总共52页。2）测定的主要条件：（1）反应速度与药物结构的关系①苯环：吸电基（－SO3,－NO2,－COOH,－X）反应速度加快（对位最快）②苯环：供电基（-CH2R,-OH,-OR）反应速度降低（对位最慢）一、芳胺类四）含量测定当前28页，总共52页。重氮化反应机制：NaNO2+HCl→HNO2+NaClHNO2+HCl→NO+Cl-+H2O

水解NO+Cl-

Ar-NH2•HCl→Ar-NH2→

Ar-NH-NO

分子重排HCl

→Ar-N=N-OH→[Ar-N≡N]+Cl-

一、芳胺类四）含量测定当前29页，总共52页。（2）反应速度与酸的种类及酸度的关系

HBr>HCl>H2SO4HNO2+HBr→NO+Br-+H2O（K1）HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O（K2）K1>K2300倍一、芳胺类四）含量测定当前30页，总共52页。KBr+HClHBr+KClHNO2+HBrNOBr+H2OKHBr∵

KHBr比KHCl大300倍∴生成NOBr量大得多∴加快反应速度KHCl

加入适量KBr（催化剂）加快反应速度当前31页，总共52页。酸度：芳伯氨基：酸的摩尔比为1:2.5～6酸度不足：偶氮氨基物酸度太高：阻碍氨基游离、亚硝酸分解一、芳胺类四）含量测定当前32页，总共52页。（3）反应速度与温度的关系温度↑，反应速度↑，HNO2分解↑重氮盐分解↑[Ar-N2]+Cl-+H2O→Ar-OH+N2↑+HClJP、USP、BP:<15℃ChP：（15～25℃）滴定管尖端插入液面下2/3处，一次加入近终点体积一、芳胺类四）含量测定当前33页，总共52页。（4）反应速度与滴定速度的关系

快速滴定法（先快后慢）滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定。一、芳胺类四）含量测定当前34页，总共52页。（4）反应速度与滴定速度的关系分子反应，速度较慢

滴定不宜过快，近终点更要慢滴

加1d后需搅拌1～5min，确定终点一、芳胺类四）含量测定当前35页，总共52页。终点前：溶液检流计无过量

HNO2

有过量

HNO2无电流终点时：有电流（使指针偏离零

永停在某一位置）

一、芳胺类四）含量测定3）终点指示方法:永停滴定法（ChP）当前36页，总共52页。仪器装置:一、芳胺类四）含量测定当前37页，总共52页。当前38页，总共52页。为什么要加过量的酸？加过量HCl加速反应：

①重氮化速度加快；

②重氮盐在酸性介质中稳定；

③防止生成氨基偶氮化合物。

摩尔比为Ar-NH2:HCl=1:2.5~6

当前39页，总共52页。HNO2+HBr→NO+Br-+H2O（K1）

HNO2+HCl→NO+Cl-+H2O（K2）

∵

K1>K2300倍为什么要加溴化钾？∴生成NOBr量大得多∴加快反应速度当前40页，总共52页。反应速度与温度的关系：温度：升高，反应速度加快；HNO2分解加快；重氮盐分解ChP：15～25℃

为什么要控制反应温度？当前41页，总共52页。反应速度与滴定速度的关系：反应为分子反应，速度较慢;

将滴定管尖端插入液面下2/3处，一次加入终点体积滴定不宜过快，近终点更要慢滴;

加1d后需搅拌1～5分钟，再确定终点。为什么要控制滴定速度？当前42页，总