原发性小血管炎医学会201210修改

原发性小血管炎医学会201210修改第1页/共64页Anti-NeutrophilCytoplasmicAutoantibodies(ANCA)P-ANCAPerinuclearPatternAnti-myeloperoxidaseMPO-ANCAC-ANCACytoplasmicPatternAnti-Proteinase3PR3-ANCA第2页/共64页

LargeVesselVasculitis GiantCellArteritis TakayasuArteritisMediumVesselVasculitis PolyarteritisNodosa KawasakiDiseaseSmallVesselVasculitis

ANCA-AssociatedVasculitis MicroscopicPolyangiitis GranulomatosiswithPolyangiitis(Wegener’s) EosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis(Churg-Strauss) ImmuneComplexVasculitis Anti-GBMDisease IgAVasculitis(Henoch-Schönlein) CryoglobulinemicVasculitis HypocomplementemicUrticarialVasculitis(Anti-C1qVasculitis)VariableVesselVasculitis(Cogan’s,Behcet’s,etc.)SingleOrganVasculitis(cutaneousSVV,primaryCNSvasculitis,etc.)VasculitisAssociatedwithSystemicDiseases(e.g.Rheumatoid,Lupus,Sarcoid,etc.)VasculitisAssociatedwithProbableEtiologies(e.g.HBV,HCV,drug,cancer,etc.)2011ChapelHillConsensusConferenceVasculitisNomenclature第3页/共64页AortaArteriesArterioleCapillaryVenuleVeinANCAAssociatedVasculitisSmallVesselVasculitisEosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis(Churg-Strauss)ANCAAssociatedVasculitisMPAGPAEGPAAAVSVVPICGNMicroscopicPolyangiitisvasculitiswithnoasthmaorgranulomasGranulomatosiswithPolyangiitis(Wegener’s)granulomasandnoasthmaeosinophilia,asthmaandgranulomasglomerulonephritisPauci-immuneCrescenticGlomerulonephritis第4页/共64页第5页/共64页ANCA（抗嗜中性白细胞胞浆抗体)，为ANCA相关小血管炎(AASV)(国内常称原发性小血管炎)的特异性血清学诊断工具我国小血管炎并不少见，北大医院近5年内诊断ANCA（＋）小血管炎1000余例我国该病漏诊或误诊在基层或落后地区仍相当严重，治疗不规范，应进一步重视ANCA相关性小血管炎的诊断和治疗急性期、早期治疗效果往往是显著的，甚至于戏剧性的概述第6页/共64页(二)、ANCA相关性小血管炎主要系指1.韦格纳肉芽肿（Wegener’sgranulomatosis

）2.显微镜下型(多)血管炎（microscopicpolyangiitis,MPA）3.嗜酸性粒细胞肉芽肿性(多)血管炎（Churg-Strausssyndrome）：既往国内称变应性肉芽肿性血管炎4.少(寡)免疫复合物新月体性肾炎(pauci-immunecrescenticglomerulonephritis,PICGN)：国内也称为局灶节段

坏死性肾炎

概述第7页/共64页新检测的ANCA阳性小血管炎病例

（北京大学肾脏病研究所）第8页/共64页一、病理表现免疫病理和电镜—微量或阴性光镜肾小球节段性毛细血管袢纤维素样坏死新月体性肾炎 ，多新旧不等肾小动脉10%-50%可有肾小球外小动脉纤维素样坏死，部分可有中等动脉受累肾间质-小管炎症，偶见肉芽肿样病变偶见髓质小管周围炎ANCA相关小血管炎及其肾损害第9页/共64页免疫荧光第10页/共64页局灶节段纤维素样坏死第11页/共64页第12页/共64页肉芽肿形成第13页/共64页新月体形成第14页/共64页肾脏小动脉纤维素样坏死第15页/共64页肾脏小动脉纤维素样坏死第16页/共64页中等动脉纤维素样坏死（肾脏弓状动脉和小叶间动脉）第17页/共64页小管间质炎第18页/共64页二、临床表现非特异性症状：多发于中老年人，多数人有发热、疲乏、关节肌肉疼痛和体重下降等。脏器受累表现：肾脏受累：绝大多数病人有肾脏受累，约半数病人就诊时表现急进性肾炎综合征，早期出现少尿、无尿、肾功能进行性恶化，尿沉渣为血尿和蛋白尿

肺部受累：咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难

胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿肺大出血可导致窒息ANCA相关小血管炎及其肾损害第19页/共64页二、临床表现头颈部受累的表现眼色素膜炎、结膜炎、视网膜炎，球后视神经炎“红眼病”、畏光流泪、视力下降和眼球突出耳渗出性中耳炎：耳鸣，听力下降，鼓膜穿孔，外耳道溢液（脓）鼻鼻炎，副鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大脓性或血性分泌物，鼻出血，鼻痂，鞍鼻咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄耳痛，呼吸困难，声音嘶哑ANCA相关小血管炎及其肾损害第20页/共64页二、临床表现其它脏器和系统受累外周神经系统多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道---食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎ANCA相关小血管炎及其肾损害第21页/共64页赵xx，F/43入院前3周诊为“肺炎”，多种抗菌素无效入院当天大咯血经MP冲击治疗后3周第22页/共64页曹xx，F/17，贫血3年，痰中带血、皮疹。诊为“缺铁性贫血”和“肺间质纤维化”。P-ANCA/MPO-ANCA阳性治疗前双下肺毛玻璃样改变治疗60天后第23页/共64页治疗前治疗后王xx，F/21，病史2个月，发烧、关节痛，大咯血。C-ANCA/PR3-ANCA阳性、抗GBM抗体阳性第24页/共64页胡xx，M/31，”WG”12年鼻窦中大量软组织填充第25页/共64页听力图左耳聋、右耳高频区听力下降第26页/共64页眼受累表现为“红眼病”第27页/共64页董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后2.5个月复查胃镜正常第28页/共64页第29页/共64页外周神经炎和肌肉萎缩第30页/共64页临床应怀疑ANCA相关小血管炎中老年，较重的全身炎症反应发热、乏力、体重下降多系统受累肺、肾、关节肌肉、皮肤眼、耳、鼻、神经系统肺肾综合征久治不愈的肺部炎症与出血、肾功能下降不平行的贫血第31页/共64页三、诊断（一）组织学检查：肾活检及其它组织活检（二）ANCA的检测：IIF、ELISAcANCA/抗PR3-WGpANCA/抗MP0-MPA或CSS（三）其它实验室检查：ESR增快、CRP(+)、RF(+)、WBC和血小板↑ANCA相关小血管炎及其肾损害第32页/共64页第33页/共64页第34页/共64页IIFstainingpatternsofANCAandANA第35页/共64页肺活检-CSS第36页/共64页肌肉活检-节段纤维素样坏死性小动脉炎第37页/共64页ANCA相关小血管炎及其肾损害

AASV病情活动指标(BVAS评分系统)理论最大积分：63分受累器官权重分数受累器官权重分数受累器官权重分数

1.全身表现：最多3分无、乏力/不适、肌痛、关节痛/关节炎、发烧<38.5。C、发烧>38.5。C、1个月内体重下降1～2kg、1个月内体重下降>2kg4.耳鼻喉：最多6分无、鼻分泌物/鼻堵塞、鼻窦炎、鼻出血、鼻痂、外耳道溢液、中耳炎、新发生的听力下降/耳聋、声嘶/喉炎、声门下受累7.消化系统：最多9分无、腹痛、血性腹泻、胆囊穿孔、肠梗死、胰腺炎2.皮肤：最多6分无、梗死、紫癜、其它皮肤血管炎、溃疡、坏疽、多发性指(趾)坏疽5.呼吸系统：最多6分无、呼吸困难/喘呜、结节/纤维化、胸腔积液/胸膜炎、肺浸润、咯血、大咯血8.肾脏：最多12分无、高血压(DBP>90mmHg)、蛋白尿(>+或0.2g/24h>)、血尿(>+或10个RBC/HP)、Scr125～249μmol/L、250～499μmol/L、>500μmol/L和Scr升高10％3.皮肤黏膜：最多6分无、口腔溃疡、会阴部溃疡、结膜炎、巩膜外层炎、眼色素膜炎/葡萄膜炎、视网膜渗出/出血6.心血管系統：最多6分无、杂音、新近的脉搏消失、主A瓣关闭不全、心包炎、新发生的心肌梗死、心肌病神经系统：最多9分无、器质性精神错乱/痴呆、癫痫发作(非高血压性)、中风、脊髓病变、外周N病变、多发性运动性单N炎第38页/共64页四.治疗《联合应用》：糖皮质激素+细胞毒药物（如CTX)联合用药明显提高生存率。《诱导缓解》(一)糖皮质激素联合环磷酰胺(CTX)(A级)

1.强的松(龙)1mg/kg/d×4～6周，病情控制后，可较迅速减量；多数学者常强调糖皮质激素治疗2个月时剂量应≤1/2的初始剂量，6个月时应≤隔日20mg或每日10mg，进入维持缓解治疗。维持缓解治可3~6个月或更长。

2.①CTX2mg/kg/d(口服)×3~6个月，进入维持缓解治疗。

②现更多学者采取CTX静脉冲击治疗：CTX0.8～1.0g/次或0.75g/m2(如Ccr＜30ml/min，减量至0.5g/m2)，每月1次，连续6个月，其后维持治疗为2～3个月一次，剂量与前相同。整个疗程(包括诱导及维持缓解)为2年。

**

CTX静脉冲击与口服相比，其存活率、缓解率、缓解时间、复发率及肾功能的维持等方面均无明显差异，然而WBC下降、严重感染和性腺受损等副作用CTX静脉冲击组治疗显著降低。ANCA相关性小血管炎及其肾损害第39页/共64页（二）甲基泼尼松龙(MP)冲击疗法(A级)：适宜于有重要脏器受损的重症患者，如细胞新月体、肺出血和小血管纤维素样坏死等，诱导治疗初期可采用MP冲击治疗。

具体方法：MP0.5～1g/次静脉点滴，每日一次，3次为一疗程；然后口服强的松1mg/kg/d×1个月，逐步减量为隔日口服，约于3~4月内终止治疗。

（三）血浆置换疗法(PE)(A级)：主要适应证为合并抗GBM抗体或表现为ARF起病并依赖透析患者,及威胁生命的肺出血。PE对于防治肺出血作用迅速、肯定。具体方法：每次置换血浆2～4升，每日一次，连续7天，其后可隔日或数日一次，直至肺出血或其它明显活动指标得到控制，置换液可用白蛋白或新鲜血浆。在进行PE同时，应同时给予泼尼松(龙)及CTX治疗。对于起病时依赖透析治疗患者，PE较MP冲击疗法更有利于患者脱离透析。ANCA相关性小血管炎及其肾损害《诱导缓解》第40页/共64页ANCA相关性小血管炎及其肾损害《诱导缓解》(四)

利妥昔单抗(rituximab):对于非重症患者如存在CTX禁忌，建议利妥昔单抗和糖皮质激素作为另一种起始的诱导治疗(1B)**。

具体用法：

375mg/m2.每周1次，静脉滴注×4次。

**①抗CD20单克隆克体，可通过抗体依赖的细胞毒机制耗竭B细胞，故近年来用于治疗自身免疫性疾病；

②诱导治疗期应增加甲泼松或口服泼尼松;③有对照的、小样本的研究显示，与CTX组有效性和不良反应发生率无差异，显示良好前景。有对照的、小样本的研究显示，与CTX组有效性和不良反应发生率无差异，显示良好前景。第41页/共64页

ANCA相关性小血管炎及其肾损害

《维持缓解》

(一)小剂量糖皮质激素联合CTX静脉治疗(A级)：泼尼松(龙)10mg/天或更小剂量；CTX每2～3月一次，每次0.8～1.0g，可维持2.0年。(二)硫唑嘌呤(AZA)(A级)：AZA2mg/kg.d联合小剂量激素可维持2年，疗效肯定。

(三)霉酚酸酯(MMF，骁悉):建议对AZA过敏或不耐受患者应用骁悉(MMF1.0gbid口服)(2C)；

(四)氨甲喋呤(MTX)：如患者不能耐受AZA及MMF，GFR≥60ml/ml建议用MTX(氨甲蝶呤)维持，初始0.3mg/kg/wk，最大剂量为25mg/wk(1C)。**诱导缓解的研究显示，激素+MTX与激素+CTX两组比较，诱导缓解率相似，但复发率MCX组复发率高。

(五)上呼吸道疾病：建议用复方新诺明作为辅助以保持维持治疗(2B)；

第42页/共64页药品或治疗途径最初剂量评价CTXI.V.0.75g/m2,每3～4w1次；>60yr或GFR<20ml/min减量至0.6g/m2最大剂量可增至1.0g/m2，但WBC务必>3000/mm3CTX口服1.5～2mg/kg/d，>60yr或GFR<20ml/min应减量调整每天剂量保持WBC>3000/mm3糖皮质激素I.V.甲基泼尼松龙500mgi.v./次×3糖皮质激素口服泼尼松1mg/kg/d×4W，不超过60mg/d3～4月内逐步减量至维持缓解利妥昔单抗I.V.375mg/m2.每周×4次在诱导治疗期应增加甲泼松或口服泼尼松血浆置換60ml/kg置換血浆；血管炎：7次/14天；弥漫性肺出血;每天1次直至出血仃止，其后隔日一次×7～10次。抗GBM肾炎，每日1次14天或直至抗体消失。置换液用5％白蛋白液；如肺出血则应增加新鲜冰冻血浆。ANCA相关性小血管肾损伤诱导治疗方案

第43页/共64页ANCA相关性小血管炎及其肾损害《维持性治疗》：推荐取得诱导缓解成功患者进入维持治疗(1B)；建议持续完全缓解的患者应维持缓解治疗12-18个月(2D)；维持性透析患者若无肾外表现，推荐中止维持性治疗(1C)。4.维持性透析患者只要有肾外活动病变，还应积极治疗。第44页/共64页ANCA相关性小血管炎及其肾损害《对激素及CTX诱导缓解抵抗的治疗》：

1.推荐加用利妥昔单抗(1C)；2.建议加用静脉应用免疫球蛋白(2C)；3.建议加用血浆置换(2C)。《肾移植》：

1.推荐肾移植于肾外完全缓解12个月后进行(1C)；

2.当患者完全缓解，但ANCA阳性不推荐延期肾移植第45页/共64页药物引起的ANCA阳性性血管炎常见药物丙基硫氧嘧啶（PTU）肼苯哒嗪普鲁卡因酰胺其它临床表现类似系统性小血管炎第46页/共64页IIF结果分组例数IIF-ANCA（%）IIF-ANA（%）未治疗组341（2.9%）1（2.9%）PTU组6214（22.6%）0MMI组7705（6.5%）PTU和MMI组437（16.2%）7（16.2%）郭晓慧等。中华医学杂志2003；83（11）：932-935第47页/共64页第48页/共64页肾活检：局灶坏死性新月体肾炎第49页/共64页PTU可引起ANCA阳性系统性小血管炎PTU引起的ANCA为多克隆，滴度高停用PTU或应用免疫抑制治疗可达到临床缓解，ANCA滴度下降，但可长期阳性徐旭东等。中华内科杂志2002;41(6):404-407郭晓慧等。中华医学