毒物的处置与毒代动力学演示文稿

毒物的处置与毒代动力学演示文稿当前1页，总共100页。毒物的处置与毒代动力学当前2页，总共100页。3毒代动力学（Toxicokinetics）WhatisToxicokinetics?

"howasubstancegetsintothebodyandwhathappenstoitinthebody"当前3页，总共100页。4ThetermoftoxicokineticswasoriginatedfrompharmacokineticsThescienceoftoxicologyhasevolvedtoincludeenvironmentalandoccupationalchemicalsaswellasdrugs

Toxicokineticsisthustheappropriatetermforthestudyofthekineticsofalltoxicsubstances

当前4页，总共100页。5毒代动力学运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。当前5页，总共100页。6当前6页，总共100页。7Fourprocessesareinvolvedintoxicokinetics当前7页，总共100页。8当前8页，总共100页。9当前9页，总共100页。10Howtoxicokineticsofasubstancecaninfluenceitstoxicity?Whyasubstanceoflowtoxicitymaybemoreofahazardthanahighly-toxicsubstance?Whytwosubstanceswithequaltoxicityandabsorptionmaydifferinhazard?当前10页，总共100页。11一、吸收（absorption）

Themostimportantfactorsthataffecttheabsorption:routeofexposure;eg.DDTconcentrationofthesubstanceatthesiteofcontactchemicalandphysicalpropertiesofthesubstance§1毒物的吸收、分布、生物转化与排泄

当前11页，总共100页。12theprimaryroutesofexposure

当前12页，总共100页。13otherroutesofexposure

当前13页，总共100页。14Cd当前14页，总共100页。15毒物分子的跨膜转运

Cellmembranestructure当前15页，总共100页。16（一）经胃肠道吸收(GastrointestinalTract)当前16页，总共100页。17当前17页，总共100页。18影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性质2.胃肠道存留食物的多少3.毒物在胃肠道各部位的停留时间4.胃肠道的吸收面积和吸收能力5.胃肠道局部的pH6.胃肠道的分泌能力7.肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用）当前18页，总共100页。19胃肠道血液（二）经呼吸系统吸收（RespiratoryTract

）

鼻咽支气管肺泡毒物当前19页，总共100页。20气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入麻醉)、喷雾给药(喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积30～100M2，毛细血管网的总长度约2000km当前20页，总共100页。21（三）经皮肤吸收（DermalRoute）成人的体表面积约1.8平方米毒物通过皮肤吸收的途径1.单纯扩散（大部分亲脂性毒物）2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收影响毒物通过皮肤吸收的因素1.毒物的性质和浓度2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和厚度。3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）当前21页，总共100页。22somenotabletoxicantscangainentryintothebodyfollowingskincontamination：organophosphatepesticidesneurologicalwarfareagent,Sarinindustrialsolventscarbontetrachloride

Hexane当前22页，总共100页。23毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。

二、分布（distribution）Distributionistheprocesswherebyanabsorbedchemicalmovesawayfromthesiteofabsorptiontootherareasofthebody.

当前23页，总共100页。24Howdochemicalsmovethroughthebody?Doesdistributionvarywiththerouteofexposure?Isachemicaldistributedevenlytoallorgansortissues?Howfastisachemicaldistributed?Whydosomechemicalsstayinthebodyforalongtimewhereasothersareeliminatedquickly?Questions:当前24页，总共100页。25Onceachemicalisinthebloodstreamitmaybe:

ExcretedStoredbiotransformedintodifferentchemicals(metabolites)itsmetabolitesmaybeexcretedorstoredthechemicaloritsmetabolitesmayinteractorbindwithcellularcomponents当前25页，总共100页。26（一）分布容积distributionvolume体内毒物总量和血浆药物浓度之比，Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积

(Apparentvolumeofdistribution)

A：体内药物总量C：平衡时血药浓度当前26页，总共100页。药物（毒物）在人体内的分布情况区域总量的%70kg人的体液（L）给1g化合物后血浆浓度（mg/L）血浆4.53

333总细胞外液201471总体液553826组织结合------0～25当前27页，总共100页。281.药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）可逆影响转运、无药理活性不同药物与血浆蛋白结合率不同药物之间有竞争性（二）药物（毒物在组织中的储存）当前28页，总共100页。29unbound90mg10mgboundunbound90mg+5mg10mg-5mgbound95mgbound5mgunbound95mg–5mgbound5mg+5mgunboundsignificantnegligible当前29页，总共100页。30与血浆蛋白结合率比较高的药物>95%boundThyroxine甲状腺素Warfarin华法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪>90%but<95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛尔SodiumValproate丙戊酸钠当前30页，总共100页。312.药物在肝脏和肾脏的储存肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子当前31页，总共100页。323.药物在脂肪组织中的储存高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存含有氟、铅等金属的化合物,药物中有四环素、氟喹诺酮strontium(Sr)orlead(Pb)maybesubstitutedforcalcium(Ca),andfluoride(F-)maybesubstitutedforhydroxyl(OH-)ions当前32页，总共100页。33SummaryTheprimarysitesfortoxicantstorageareadiposetissue,bone,liverandkidneys.

Lipid-solubletoxicantsareoftenstoredinadiposetissues.

当前33页，总共100页。34（三）体内生物膜屏障（membranebarriers)血脑屏障

BloodBrainBarrier胎盘屏障

Placentalbarriers当前34页，总共100页。外来活性物质进入体内后，机体通过肝脏或其他部分的酶化合物进行结构修饰，以减弱其药理或毒理活性，并增加其水溶性以便加速从体内排泄，该过程称为生物转化三、生物转化BiotransformationBiotransformationistheprocesswherebyasubstanceischangedfromonechemicaltoanother(transformed)byachemicalreactionwithinthebody.

当前35页，总共100页。BiotransformationDetoxificationeg.lipophilictoxicants;

bilirubin

bioactivation

eg.vinylchloride

当前36页，总共100页。37当前37页，总共100页。1.药物代谢的部位

肝脏：主要代谢器官

肝外部位：肠、肾、脑等当前38页，总共100页。392.药物在体内转化的两个步骤：

I相反应II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：①灭活、毒性降低极性增加③产生毒性代谢物当前39页，总共100页。40RELATIVEHEPATICCONTENTOFCYPENZYMES%DRUGSMETABOLIZEDBYCYPENZYMESROLEOFCYPENZYMESINHEPATICDRUGMETABOLISM当前40页，总共100页。41Fe3+-O

DP-450HOHP-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2-

HFe2+-O2

DDDDFe2+

Fe3+

Fe3+

DHHHHO2

e¯

e¯

2H+

H2O(1)(2)(3)(4)D（结合）（活化）（加氧）（药物氧化）当前41页，总共100页。42AdditionalEffectsonDrugMetabolism

SpeciesDifferences

Majordifferencesindifferentspecieshavebeenrecognizedformanyyears(R.T.Williams).Phenylbutazone(保泰松）half-lifeis3hinrabbit,~6hinrat,guineapig,anddogand3daysinhumans.Induction

TwomajorcategoriesofCYPinducersPhenobarbitalisprototypeofonegroup-enhancesmetabolismofwidevarietyofsubstratesbycausingproliferationofSERandCYPinlivercells.Polycylicaromatichydrocarbonsaresecondtypeofinducer(ex:benzo[a]pyrene).

InductionappearstobeenvironmentaladaptiveresponseoforganismOrphanNuclearReceptors(PXR,CAR)areregulatorsofdrugmetabolizinggeneexpression当前42页，总共100页。43PXRandCARProtectAgainstXenobioticsxenobioticsPXRRXRCARcytoplasmnucleusxenoprotectiontargetgenesco-activatorPBP当前43页，总共100页。44WilkinsonG.NEnglJMed2005;352:2211-2221MechanismofInductionofCYP3A4-MediatedMetabolismofDrugSubstrates(PanelA)andtheResultingReducedPlasmaDrugConcentration(PanelB)当前44页，总共100页。45CYP3AInducersActivate

Human,

Rabbit,and

Rat

PXRrifampicinPCNdexamethasoneRU486clotrimazoleReporteractivity(fold)troglitazone135791113151719tamoxifenCell-basedreporterassay当前45页，总共100页。46PregnaneXReceptor(PXR)humanPXRLigandDNAmousePXR77%96%ratPXR76%96%82%94%rabbitPXRPXRisoneofNuclearReceptor(NR)familyofligand-activatedtranscriptionfactors.NamedonbasisofactivationbynaturalandsyntheticC21steroids(pregnanes),includingpregnenolone16a-carbonitrile(PCN)ClonedduetohomologywithothernuclearreceptorsHighlyactiveinliverandintestineBindsasheterodimerwithretinoicacidreceptor(RXR)当前46页，总共100页。47ConstitutiveAndrostaneReceptor(CAR)HighlyexpressedinliverandintestineSequesteredincytoplasm

Co-factorcomplexrequiredforactivation;anchoredbyPPAR-bindingprotein(PBP)

BindsresponseelementsasRXRheterodimerHighbasaltranscriptionalactivitywithoutligandActivatedbyxenobioticsphenobarbital,TCPOBOP(1,4-bis[2-(3,5-dichloropyridyloxy)]benzene)CARPXRS.A.Kliewer当前47页，总共100页。48PXRandCARRegulateOverlappingGenesPCN(PXR)

PhaseIenzymesCyp3a11Cyp2b10Aldh1a1Aldh1a7

PhaseIIenzymesUgt1a1Gst-a1

TransportersMrp2Mrp3Oatp2(3.5x)(12x)(2.1x)(1.6x)(2.8x)(16x)(3.0x)(9.2x)TCPOBOP(CAR)(3.4x)(110x)(1.9x)(1.9x)(15x)(2.0x)(1.9x)LiverRNAS.A.Kliewer当前48页，总共100页。49Acetaminophen(Paracetamol)Acetanilide（乙酰苯胺）–1886–accidentallydiscoveredantipyretic;excessivelytoxic(methemoglobinemia);para-aminophenolandderivativesweretested.Phenacetin（乙氧基乙酰苯胺）introducedin1887,andextensivelyusedinanalgesicmixturesuntilimplicatedinanalgesicabusenephropathyAcetaminophen（对乙酰氨基酚）recognizedasmetabolitein18991948-49BrodieandAxelrodrecognizedmethemoglobinemiaduetoacetanilideandanalgesiatoacetaminophen1955acetaminophenintroducedinUS当前49页，总共100页。50Acetaminophenandp-AminophenolsAcetanilide,1886(accidentaldiscoveryofantipyreticactivity;hightoxicity)Phenacetinoracetophenetidin,

1887(nephrotoxic,methemoglobinemia)Acetaminophen,

1893Metabolicpathwayquantified;(Brodie&Axelrod,1948)popularinUSsince195570-90%75-80%当前50页，总共100页。51AcetaminophenoverdoseresultsinmorecallstopoisoncontrolcentersintheUnitedStatesthanoverdosewithanyotherpharmacologicsubstance.TheAmericanLiverFoundationreportsthat35%ofcasesofsevereliverfailurearecausedbyacetaminophenpoisoningwhichmayrequireorgantransplantation.N-acetylcysteine（乙酰基半胱氨酸）isaneffectiveantidote,especiallyifadministeredwithin10hofingestion[NEJM319:1557-1562,1988]Managementofacetaminophenoverdose[TrendsPharmSci24:154-157,2003AcetaminophenToxicity当前51页，总共100页。52AcetominophenMetabolism~60%~35%CYP2E1*CYP1A2CYP3A11NAPQIN-acetyl-p-benzoquinoneimine*inducedbyethanol,isoniazidProteinadducts,OxidativestressToxicity当前52页，总共100页。53AcetaminophenProteinAdductsCYPsHS-ProteinH2N-ProteinS.D.Nelson,DrugMetab.Rev.27:147-177(1995)K.D.Welchetal.,ChemResToxicol18:924-33(2005)当前53页，总共100页。54AcetaminophentoxicitymechanismN-acetylcysteineisaneffectiveagenttoblockGSHdepletionandrescuefromliverdamagingtoxicityCARandPXRmodulateacetaminophentoxicity(2002,2004)CAR-nullmiceareresistanttoacetaminophentoxicityhepaticGSHloweredinwildtype(butnotinKO)afteracetaminophenCAR-humanizedmicedemonstratesametoxicityresponseActivationofPXRinducesCYP3A11andmarkedlyenhancesacetaminophentoxicityinwildtypemiceCARtranscriptionco-activatorKOblockstoxicity(2005)当前54页，总共100页。55NAPQItoxicitylinkedtoPXRactivation

G.Guoetal.2004,ToxicolSci82(2):374-80oxidativestressmechanism?CARPXRCYP2E1*CYP3A11toxicityXenobioticstoxicity当前55页，总共100页。56当前56页，总共100页。57N-acetylationmayformnitreniumionwhichisapotentcarcinogenicagent

当前57页，总共100页。58常见的肝药酶诱导剂Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡马西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黄霉素Chronicalcoholintake长期饮酒Smoking吸烟当前58页，总共100页。59Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸盐Sulphonamides磺胺类药Phenylbutazone保泰松Isoniazid异烟肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奥美拉唑常见的肝药酶抑制剂当前59页，总共100页。

四、排泄

excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁当前60页，总共100页。61

1.经尿液排泄①绝大部分药物经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于6000的化合物）可被肾小球滤过肾小管分泌：主动分泌如丙磺舒，同类药物之间有竞争性肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）当前61页，总共100页。62

尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）

意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。2.经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环当前62页，总共100页。63肠肝循环（enterohepaticcirculation)LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。当前63页，总共100页。64经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。当前64页，总共100页。65药物的体内过程与毒性效应1、药物固有的作用特征2、药物到达靶器官的量和滞留时间3、机体对药物的处置能力4、机体靶器官对药物的异感性当前65页，总共100页。66§2

毒代动力学

Toxicokinetics

在药物毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，定性和定量地研究实验动物体内药物的吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律。毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药。当前66页，总共100页。67外推当前67页，总共100页。68药代动力学

VS毒代动力学当前68页，总共100页。69研究目的1、有助于毒理学研究的设计；2、通过对暴露、时间依赖性的靶器官剂量与毒性作用关系研究，解释毒性作用机制；3、明确重复给药的动力学特征；4、探索毒性反应的种属间差异关系；5、分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，为药物的后续评价提供信息。当前69页，总共100页。70药物毒代动力学模型动力学模型经典毒代动力学模型ClassicalToxicokinetics生理毒代动力学模型PhysiologicalToxicokinetics研究模型当前70页，总共100页。71房室概念和房室模型：

动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型

(onecompartmentmodel)二房室模型

(twocompartmentmodel)中央室

(centralcompartment)

周边室

(peripheralcompartment)（一）经典动力学模型

ClassicalToxicokinetics当前71页，总共100页。72一房室模型（First-ordercompartmentmodel）药物吸收消除当前72页，总共100页。73二房室模型药物中央室周边室吸收消除当前73页，总共100页。74一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室。三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分。当前74页，总共100页。75毒代动力学常用参数：AUC：生物利用度Cmax：峰浓度Tmax：达峰时间Vd：表观分布容积t1/2：半衰期当前75页，总共100页。7676

一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)

n=1dC/dt=-kC零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)

速率常数：当前76页，总共100页。77零级

一级零级对数浓度一级浓度当前77页，总共100页。78一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线当前78页，总共100页。79

零级消除动力学特点：消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度用对数表示时量曲线呈直线当前79页，总共100页。80(二)生理毒代动力学模型（了解内容）生理毒代动力学房室模型与经典毒代动力学房室模型的基本差别:在于描述药物(毒物)转运进出房室的速率常数不同，可用以表示组织中药物的浓度。经典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基于生理学进行论述。当前80页，总共100页。81当前81页，总共100页。82药物毒代动力学的研究内容(1)描述引起试验动物全身中毒的量效关系和时效关系；(2)了解药物毒性研究中出现中毒症状与结果之间的关系