噬 血 细 胞 综 合 征

关于噬血细胞综合征第一页，共三十二页，编辑于2023年，星期日

定义

T细胞介导的组织细胞异常增生，是指在组织病理

学上具有组织细胞异常增生和吞噬血细胞特点，临

床主要表现为发热，肝脾显著肿大，血细胞减少，肝功能异常，凝血障碍，脂类代谢异常的一类综合征。

第二页，共三十二页，编辑于2023年，星期日组织细胞增生症Ⅰ类LCHⅡ类HPSⅢ类MH,ANLL(M5)第三页，共三十二页，编辑于2023年，星期日

噬血细胞综合征（HPS）噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)噬血细胞性淋巴细胞增生症噬红细胞性淋巴组织细胞增生症第四页，共三十二页，编辑于2023年，星期日噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)原发：又称家族性HLH（FHL），为常染色体隐性遗传，部分患者与凋亡触发减低有关，基础基因缺陷之一为穿孔蛋白基因突变。占所有FHL患者20~40%，从而导致NK细胞和T细胞细胞毒作用异常。Hmunc基因（细胞溶解颗粒融合所必需）突变，也可引起FHL。第五页，共三十二页，编辑于2023年，星期日噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)继发：严重感染、结缔组织系统疾病等引起的单核巨噬系统免役活化可导致伴有吞噬红细胞的巨噬细胞活化综合征（MAS）；病毒、细菌、寄生虫、类风湿、与代谢有关的肿瘤及随后较长时间的静脉营养（脂肪负荷过多综合征）。第六页，共三十二页，编辑于2023年，星期日发病率和流行病学儿童FHL的发病率约为0.12/10万，大多数发病年龄很小，不予治疗中位生存时间2个月。继发性HPS的确切发病率尚不得而知。亚洲发病率较高。第七页，共三十二页，编辑于2023年，星期日临床表现

发热

间断或持续发热

热型呈波动性和迁延性，也可自行消

退，少数可发生在病程的后期

第八页，共三十二页，编辑于2023年，星期日临床表现

肝脾肿大肝脾肿大往往显著并呈进行性发展，脾肿大在起病初常不显著，脾肿大更有

临床意义第九页，共三十二页，编辑于2023年，星期日临床表现

中枢神经系统

CNS受累常出现在病程的晚期，在家族性

噬血细胞综合征中更常见，有报道73%FHL

在确诊时有CNS受累第十页，共三十二页，编辑于2023年，星期日临床表现

骨髓

早期噬血细胞并不常见，与临床表现的严重程度不相平行，仅表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞侵润，晚期出现阳性率高。故需多次，多部位骨穿。75%患者确诊时噬血细胞阳性，主吞噬RBC,偶见PLT和WBC。BM内未发现噬血细胞应不排除HPS，因为25%的病例BM内未发现噬血细胞，故诊断应结合临床。第十一页，共三十二页，编辑于2023年，星期日

血常规：以血小板减少和贫血最多见，白细胞减少较轻微。肝功能：可表现为血清转氨酶不同程度增高或胆红素增高，与肝脏受累程度一致，低白蛋白血症。脂类代谢：高三酸甘油脂血症，常见于早期，低密度脂蛋白增高，高密度脂蛋白减低。实验室检查第十二页，共三十二页，编辑于2023年，星期日

凝血象：在疾病活动期，常有凝血异常，低纤维蛋血症，部分凝血活酶时间（APTT）延长,凝血酶原时间(PT)可延长免疫：Nk细胞和T细胞活性降低其它：LDH明显增高实验室检查第十三页，共三十二页，编辑于2023年，星期日诊断标准

发热脾肿大血细胞减少（外周血2系或3系减少）

Hb<90g/L(新生儿<100g/L)PLT<100x109/LANC<1.0x109/L高三酸甘油血症(>2.0mmol/L)或/和低纤维蛋白血症（<=1.5g/L）

第十四页，共三十二页，编辑于2023年，星期日诊断标准

BM、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现NK细胞活性减低或缺乏铁蛋白>=500mg/L.可溶性白介2受体水平>=2400U/ml满足以上中5条标准或

分子生物学诊断

第十五页，共三十二页，编辑于2023年，星期日预后不治疗的FHL存活期2月，化疗后有存活9年以上的。继发性HLH相对预后好于FHL，主死于全血细胞减少、器官衰竭、DIC。其中发病年龄大，预后相对好，由细菌感染引起的预后好。第十六页，共三十二页，编辑于2023年，星期日第十七页，共三十二页，编辑于2023年，星期日04方案适应对象FHL疾病严重并持续存在或反复，无论是否原发，建议化疗8周。首要原因为免役激活的继发HLH无法区分FHL和HLH时，通过全面检查无基础肿瘤、细菌寄生虫感染、无其它免役激活因素，无论是否有病毒感染都应接受前期治疗，如疾病完全缓解，8周后可停止治疗。第十八页，共三十二页，编辑于2023年，星期日机理FHL发病与编程性细胞死亡触发缺陷有关足叶乙甙是较好的细胞凋亡始动因子DEX具有抗炎、促凋亡作用及很强的脑膜穿透作用CSA可降低HLH中增加的T细胞活性第十九页，共三十二页，编辑于2023年，星期日

HLH-94方案诱导治疗(1-8w)

DEX（mg/m2）10mg/m22w5mg/m22w2.5mg/m22w1.25mg/m21w，1w内减停VP16（mg/m2）150mg/m22次/w(d1,4)1-2w1次/w(d1)3-8wIT（MTX）如果有CNS症状或有CSF改变的需鞘注第二十页，共三十二页，编辑于2023年，星期日HLH-94方案维持治疗（9-52w）VP16150mg/m21次/2w9-51wDEX10mg/m2x3d

1次/2w10-52wCSA6mg/kg/dQ12hQd9-52w根据

血药浓度调整剂量

第二十一页，共三十二页，编辑于2023年，星期日HLH-94方案总结94/7/~98/7FHL3年存活率为51%，（n=113），预计存活率55%。20名未予SCT患者停药〉12月后仍存活。65位准备SCT患者25人在移植前死亡或仍在治疗（3），3年存活率45%，移植后预计存活率62%总之，25个死于移植前的患者（22%），25个死于移植后，6名死于第一个月，另6名死于第二个月，因此建议采用不增加骨髓毒性的药物增强前两个月的治疗强度，第二十二页，共三十二页，编辑于2023年，星期日HLH-04方案过去于8周后加用CSA，提至开始即用。治疗初即有中性粒细胞减低，若〈500和骨髓细胞过少，考虑省略前两次VP-16在早期治疗中出现中性粒细胞减低，（2~8周）如疾病开始好转（热退、血小板计数升高）如髓细胞过少，考虑省略两次VP-16。第二十三页，共三十二页，编辑于2023年，星期日HLH-04方案诱导治疗后病情稳定尽早SCT继续治疗：9~24周有6人死亡，所有都死于原发病，至少三人死于中枢神经系统。建议方案：由于继续治疗中可出现中枢神经系统复发，如有全身复发或神经系统症状，建议检测脑脊液，以早期发现。建议行MRI检测。第二十四页，共三十二页，编辑于2023年，星期日HLH-04方案鞘内注射的意义尚不明确，建议继续应用。两周诱导治疗后，中枢神经系统症状加重，或脑脊液异常无改善，于第3~6周每周鞘内注射一次。鞘注药物：强的松龙和MTX<1yr1-2yrs2-3yrs>3yrsMethotrexate:6mg8mg10mg12mgPrednisolone:4mg6