抗生素生产工艺 四环素和土霉素

第一章企业概况一、公司简介：华北制药天星有限公司坐落在河北承德市，世界文化遗避暑山庄及外八庙所在地的。其主导产品盐酸四环素是这一文明福地上孕育的同样享誉世界的产品。华北制药天星有限公司为国家大型企业，是华北制药股份有限公司控股，承德市第一制药厂参股的生产经营型公司。该公司凭借华北制药股份有限公司先进的技术、科学的管理，依靠自身独特的企业文化，经营着目前在全国具有盐酸四环素及其系列产品最大生产能力的企业。其中盐酸四环素为主要出口产品，年产逾千吨，远销欧、亚、非等20多个国家和地区，享有极佳的信誉。公司拥有完善的质量管理和保障体系，先进的生产和检测设备，严格按照GMP组织生产，产品质量不但符合《中国药典》而且符合《英国药典》、《欧洲药典》等世界著名药典最新版本标准。华北制药天星有限公司遵循“人类健康全上，质量永远第一”的宗旨，愿与中外朋友精诚合作致力于医药事业的发展。二、基本情况：限公司的前身是承德市第一制药厂，1952年建厂，1995年为华北制药公司控股，成为合资企业，华北制药公司控股65%,天星公司控股35%。公司占地44000平方米，厂房面积为35000平方米。公司人员为830人，在职人员为670人。固定资产为9830万元，固净值为3360万元，总资产为7400万元，净资产为4000万元，负债率为45%左右。三、总体构架：公司的主要产品是四环素系列和土霉素系列，发酵容积为2000立方米，年产四环素盐酸盐1200吨，土霉素中间体1500吨，年总产值是一亿三千万元。生产车间有3个，2个用来抗生素生产，1个用来四环盐酸盐的生产，发酵车间有2个，污水处理量为1000立方米。华北制药天星有限公司是全国四环素系列生产规模最大生产水平最高的公司。抗生素的生产源于上世纪40年代，50、60年代达到高峰，本公司的产品指标比第一指标高10%，比第二指标高20%--30%，2003年通过了GMP验证和COS质量验证。产品主要销往欧洲、东南亚、非洲和北美，占全世界40%的份额。土霉素为辅助产品，环保达标企业，有安全生产许可证，年染菌率为0.5%左右。四、发展情况：是承德市制药行业的一个支柱产业，以微生物发酵为主，占承德市50市中的37位，得到政府的大力支持。本公司将有以下的发展：调整产品结构（作为重要的任务，提高技术指标）老品种（一主一辅）探索新产品（年底可能投产），天星公司整体搬迁改造---市整体规划。第二章四环素和土霉素的主要生产情况抗生素的工业生产方法主要有生物合成法、全化学合成法和半化学合成法。生物合成法又叫微生物发酵法，就是利用抗生素的产生菌，在一定的条件（培养基、温度、pH、通气、搅拌等）下使之生长繁殖，并在代谢过程中产生抗生素。然后将抗生素从发酵液中提取、精制，最后获得抗生素成品，目前大多数抗生素品种如四环素、土霉素、金霉素、红霉素等都采用生物合成法。其特点是成本低，周期长，波动性较大等；全化学合成法又叫化学合成法，某些抗生素的化学结构已经明确且结构简单时可采用此种方法，如氯霉素在1947年被发现后，由于其抗菌谱广，受到人们得重视及研究，发现其分子结构比较简单，全化学合成法获得了成功，它是世界上第一个劝化学合成的抗生素；半化学合成法又叫半合成法，是利用化学方法改造生物合成的抗生素，从而获得性能更优良的新抗生素的一种方法。一般分为两个阶段进行，第一阶段是通过生物合成法制取某种抗生素，第二阶段通过化学等方法改造原来得化学结构，从而获得一系列新抗生素。半化学合成法的优点有：增加抗菌能力；扩大产的抗菌谱；对耐药菌有效；降低毒性和副作用；耐酸，便于口服。生物合成法生产抗生素的一般流程是：菌种制成斜面孢子（孢子制备）中子制备（用种子罐威酵宙发酵液的预处理和过取及精制成品的检验―成品包装库出厂（注、：#之前是生物发酵，#之后为化学提取）。四环素系列结构图:一、选种育种：微生物在自然界中不仅分布广，而且种类多，并多是混杂地生活在一起。为了获得适合大规模工业生产所需的优良生产菌种，一般首先是从自然界分离筛选具有产生目标产物能力的菌种，但这样获得的菌种的生产能力往往较低，生理生化特性不一定能满足生产要求，还需要进行大量的诱变选育，进一步提高其生产能力，改善性能；也可以对现有的生产菌种进行改造，即经诱变育种，选育出符合实际生产需要的菌株。挑选出来。有时是设计一种在分离阶段便能识别所需菌种的方法，更多的是利用特定的方法分离，获得所需菌种后，再进行识别。为了使获得的菌种能满足工业生产的需要，须考虑各种性能指标。因此，菌种分离和筛选法和策略就十分重要。

抗生素化学结构R1R2R3R4生物合成四环素HOHCH3H金霉素HOHCH3Cl土霉素OHOHCH3H去甲基金霉素HOHHCl半合成法甲稀土霉素OH=CH2H强力霉素OHHCH3H一般的菌种分离纯化和筛选步骤可分为采样、增殖与分离、发酵与性能测定等几个步骤。步骤和方法如下页图所示。本公司所生产的四环素用的是金色链霉菌(StreptomcesAureofactens),土霉素用的是龟裂链丝菌(S.rimosus)。菌种的保藏用的是沙土保藏法。二、灭菌发酵1、培养基消毒灭菌发酵罐的灭菌：发酵罐用蒸汽灭菌，温度122--126C0罐压在0.1〜0.12Mpa保持40分钟，是为了把发酵罐的死角中的细菌杀死。r文献醐在和策略研究+准魅工作二-桃究方案设汁IL池立快捷腐携的溯定方法（建立辩选模型）采集标本（以生态却毋境为依据）厂富集培蝶〔以投共所好】取我所抗为原则JTOC\o"1-5"\h\z|tir-第一枕平板分的…豚种料面q站架堵葬-t-第二次常集培养FiL第二次乎板分商-原种斜面」.^I厂平板或播瓶供酵初漏］|株1柜）5豆次平板分陶T原种斜丽一|（「菌袜摇瓶投酵以筛〈I株A5瓶）相神复质-1第四次平板分离T成卧斜面iL筋种摇甑发ST鲍筛（I株3书瓶）「较优尚种斜面（17捻）-睫毫有种由发诩株j「排性忒凝性能整定--生产性惟考验IL宛裨工去条件渴神保藏㈠生产菌种生产菌种是抗生素生物合成的主要基础，它比须具备产量高、性能稳定和容易培养等特点。为防止菌种衰退，生产菌种必须以休眠状态保存在沙土管或冷冻干燥管中，并置于0--4C0恒温冰箱内。生产菌种应不断纯化，淘汰变异菌落，防止衰退。有条件的工厂，还应开展选育工作，使发酵水平不断提高。㈡孢子制备这是发酵工序的开端，是一个重要的环节。将保藏的休眠状态的孢子通过严格的无菌操作将其接种到经过灭菌的固体培养基上，在一定的温度下培养几日就可以进行下一道工序了。㈢种子制备这一过程是使孢子发芽繁殖，以获得足够数量的菌丝，以便接种到发酵罐中去。种子制备可以在摇瓶中或中、小罐内进行，大型发酵罐的种子一般要经过两次扩大培养才接入发酵罐。摇瓶培养是在锥形瓶内装入一定量的液体培养基，灭菌后接入孢子，然后放在回转式或往复式摇床上恒温培养。种子罐一般采用钢或不锈钢制成，结构相当于小型发酵瞄，接种前种子罐内培养基及有关设备都要经过严格的灭菌。种子罐可通过来用微扎压差法或打开接种阀在火焰的保护下接种，接种后在一定的空气流量、罐温、罐压、pH值等条件下进行培养，并定时取样做无菌试验、菌丝形态观察和生化分析，以确保种子质量。这一过程的目的是使微生物这一过程的目的是使微生物㈣发酵在生长繁殖的过程中能大量分泌出抗生素，这是发酵阶段的关键工序。发酵一般是在钢制或不锈钢制的罐（发酵分为一级发酵、,二级发酵罐、二级发酵罐等过严格灭菌，然后特长好的种子接人，接种量一般为5%。20%。在Jf整个发酵过程中需不断地通人无菌空气（通气量一般0.3--1v/v/m）、搅拌（单位体积的搅拌功率消耗约为1-2千瓦/m3）、维持一定的罐温（视品种而定，一般为26-37度，但也有高至40度的）、罐压（一般发酵始终维持在30-50千帕），并定时取样分析和做无菌试验，观察代谢及抗生素产量情况、是否有杂菌污染等。在发酵过程中会产生大量泡沫，所以往往要加入消沫剂（本公司加入的是泡敌）来控制泡沫，或加入酸碱控制发酵液的PH值，还需要间歇或连续加入葡萄糖及铵盐化合物（以补充培养基内的碳源与氮源），或补进其它料液和前体，以促进抗生素的合成。发酵过程中可供分析的参数有：通气量、搅拌转速、罐温、罐压、培养基总体积、粘度、泡沫情况、菌丝形态、菌丝浓度、PH值、溶解氧浓度、排气中二氧化碳含量以及培养基中的总糖、还原糖、总氮、氨基氮、磷和抗生索的含量等，一般根据各品种的需要与可能测定其中若干项目。发酵周期会因品

种不同而异，大多数抗生素的发酵周期为4--8天.但也有少于3天或长达10多天的，如新霉素、灰黄霉素等。抗生素的生物合成较复杂，影响因素比较多，各种因素既相互影响，又相互制约。因此，抗生素发酵要得到预期的效果，需要各方而同心协力、密切配合和严格操作，把握各个环节，才能获得较理想的效果。㈤发酵液的预处理及过滤发酵结束后，发酵液中除含有所需要微生物药物外，还存在大量的细胞、菌体、未用完的培养基、核酸、蛋白质以及中间代谢产物等。常规的处理方法是首先将细胞、菌体以及其它固体总浮颗粒与可日溶性组分分离。对于胞内产物，应先经细胞破碎，使生化物质转移到液相，再经固液分离，除去细胞碎片等固体杂质。对于较大的细胞及悬浮颗粒，可以采用常规的过滤或离心力法，但是较小的细胞或悬浮粒子，常规的液固分离方法很难将它们分离完全，为此，应先将发酵液预处理，以利于后步分离过程的顺利进行。㈥提取及精制抗生素工业生产的发展在很大程度上取决于生物合成和化学方法的技术水平。化学方法一方面是指用于抗生素的化学合成方法，另一方面是指用于从发酵产物中提炼各种抗生素的化学方法。抗生素化学提取和精制的目的在于从发酵产物中提取井精制成高纯度的、符合药典规定的各种抗生素成品。药品生产，质量第一。因为药品质量的优劣直接关系到人民的身体健康和安危，同时也是衡量抗生素工业生产水平的重要标志之一。建国以来，我国生产的药品质量有很大的提高，药典规定的质量标准也在不断地提高，最近国家又颁布了1985年版新药典，对各种抗生素又制订了新的质量标准。我国所生产的抗生素都应该达到或超过国家药典所规定的质量标准。提炼是为了提取出产品并使之纯化，并控制成品的指标是之符合人的需求，成品的控制根据药典的要求，一般有以下几点：外观、性状、鉴别反应、药品的酸碱度、色泽、水分、澄清度、含量、吸收系数、有关杂质及其吸收度、比旋度、灼炽残渣、重金属、微生物测定（效价）、无菌检查、异常毒性、热源（实质也是蛋白质，虽然很小，但是危害很大）、降压物质试验等。酸化净化：所使用的酸化剂是草酸、盐酸、硫酸等，草酸能和钙离子、镁离子等形成沉淀；净化剂为黄血盐、硫酸锌，可以形成沉淀（絮凝蛋白）。过滤：过滤的目的有二个：一是为了获得含有抗生素的菌丝体或发酵液；二是为了除去发酵液中的大量杂质，然后再进一步从中提取抗生素。抗生素生产是大型连续性的流水线，从生产角度来说，整个生产周期要尽量缩短，严格要求各工序之间必须适当衍接。同时为了尽量减少抗生素在过滤中的损失（特别是一些稳定性较差的抗生素），这样对发酵液过滤的基本要求是过滤速度要快，同时保证滤液要澄清。发酵液的过滤工序也是抗生素生产中的关键的一步，同时又是抗生素工业生产中长期来的薄弱环节，还有待努力改进。天星公司的过滤系统有两重过滤，一个是大板框过滤，过滤最小面积是60平方米，最大面积是120平方米，是为了除去较大的杂质，其滤饼用酸液洗；一个是小板框过滤，过滤面积是30平方米，通空气是为了以空气为动力将遗留在其中的滤液。使用的是尼龙滤布，是为了保证滤液的澄清度，应该还有一个三级过滤蜂房滤棒。土霉素还应有四级过滤，是为了给土霉素脱色（树脂脱色，也有很大一部分脱色在复滤之后，结品之前），脱色是为了提高质量、吸光度等。结品：结品是制备纯物质的有效方法。溶液中的溶质在一定条件下因分子有规则的排列而结合成品体，品体的化学成分均具有各种对称的品状，其特征为离子和分子在空间晶格的结点亡成有规则的排列。固体有结品和无定形两种状态。两者的区别就是构成单位（原子、离子或分子）的排列方式不同.前者有规则，后者无规则。在条件变化缓慢时.溶质分子具有足够时间进行排列，有利于结品形成；相反，当条件变化剧烈，强迫快速析出.溶质分子来不及排列就析出，结果形成无定形沉淀。通常只合同类分子或离子才能排列成品体，所以结品过程有很好的选择性，通过结品，溶液中的大部分杂质会留在母液中，再通过过滤、洗涤等就可得到纯度高的晶体。许多抗生素、氨基酸、维生素等就是利用多次结品的方法制取高纯度产品的。但是结品过程是复杂的，有时会出现晶体大小不一，形状各异，甚至形成品簇等现象，因此附着在晶体表面及空隙中的母液难以完全除去，需要重结品，否则将直接影响产品质量。由于结品过程成本低，设备简单，操作方便，所以目前广泛用于微生物药物的精制。结品过程是在结晶罐中进行的，让水溶液中的土霉素和四环素通过碱化，改变pH值（通常是pH=4.8左右），使析出，pH值不能太低，否则沉淀较少，pH值也不能过高，否则会又蛋白质的沉淀。用氨水做碱，浓度一般为14%--16%。土霉素和四环素的结品温度不同，四环素最好在10摄氏度，而土霉素在脱色之前在20摄氏度即可。再次分离：利用离心机将结品物和液体分开。得到TC碱，含30%的水分，干燥后含10%的水分。尿素复合盐合成：将碱性的产品加入到酸ttCHCl）水溶液中，得到尿素复合盐（tc-co（nh2）2）沉淀。分离溶解结品：加HCl，使PhVl，用乙醇作萃取剂萃取。再过滤结品：用较小的板框。过滤（抽滤）洗涤干燥：过滤用抽滤，得到TC・HCl（四环苏盐酸盐）。洗涤用丙酮洗，洗涤和干燥的目的是为了吸走尿素和丁醇。丙酮沸点低（56摄氏度）。（七）成品检验与分包装抗生素作为一类医用药品，应具有特定的防治疾病的作用，有些品种还具有速效、高效、特效和长效的医疗效能，并持有最低的毒性和副作用（这也是对药品质量的要求）。大多数抗生索产品的质量标准，药典上都有具体规定。抗生素生产的工艺过程比较复杂，为了保证药品质量符合标准并使之逐步提高，必须对原材料、中间体到成品都确立一定的质量标准和建立严格的检查制度。在生产过程中，要层层进行质量检查，不断提高产品质量。抗生家产品原料药除进行成品大包装外，还必须由药品制剂厂（或制剂车间）再进行分包装，即将大包装原料药进行小包装或加工成多种类型的抗生素剂型，若为注射用抗生素剂型，还须在无菌条件下（无菌分装车间），利用分装机进行小瓶分装或加工成其它各种类型的抗生素剂型，以供临床上选用。第三章供风工艺天星公司的供风系统有三台空气压缩机，其压缩能力分别为两台290立方米/小时和一台100立方米/小时。空气通过抽风塔取自高空。供风工艺的主要任务是给发酵中的细菌提供氧气，另外还给发酵罐中的液体做辅助搅拌等。首先说供氧功能，好气性微生物的生长发育和代谢活动都需要消耗氧气，因为好气性微生物只有氧分子存在的情况下才能完成生物氧化作用。需氧微生物的氧化酶系是存在于细胞内原生质中，因此，微生物只能利用溶解于液体中的氧，即发酵过程中，微生物只能利用溶解状态下的氧，所以要提高氧在溶液中的溶解度。影响氧的传质速率的主要因素有以下几点：1、搅拌：好气性发酵罐通常是没有通风搅拌装置。搅拌的作用是为了把气泡打碎，强化流体的湍流程度，使空气与发酵液充分混合，气、液、固三相更好得接触，一方面增加溶氧速率，另一方面使微生物悬浮混合一致，促进代谢产物的传质速率。2、空气线速度：当增加通风量时，空气线速度相应增加，从而增大溶氧，但是，只增加风量，而转速不变时，功率会降低，又会使溶氧系数降低。同时，空气线速度过大时，会发生“过载”现象，这是浆叶不能打散空气，气流形成大气泡在轴的周围逸出，是搅拌效率和溶氧速率都大大降低。3、空气分布管:空气分布管的型式、喷口直径及管口与罐底距离的相对位置对氧溶解速率有较大的影响，在发酵罐中采用的空气分布装置有单管、多孔环管及多孔分枝管等几种。天星公司用的是多孔环管。4、氧的分压：一般微生物在5个大气压以下的压力不会受到损害，因此适当提高空气压力（即提高罐压）对提高通风效果是有好处的。但是，过分的提高罐压是不值得提倡的，因为罐压增大，空气压力增大，整个设备耐压性都要提高，从而使设备费用投资大大增加。同时，氧的分压过高也会影响菌的生理代谢，据报道氧分压过高会造成微生物暂时的中毒现象，中毒容易与否决定于微生物的种类和培养条件。而采用纯氧的办法也要考虑经济核算是否合宜。5、发酵罐内液柱高度：适当提高发酵罐内液柱高度会提高溶氧系数。6、发酵罐体积：通常发酵罐体积大的氧利用率高，体积小的氧利用率差。在几何形状相似的条件下，发酵罐体积大的氧利用率可达7%--10%，而体积小的氧利用率只有3%--5%。发酵罐大小不同，所需搅拌转数与通风量不同，大罐的转数较低些，通风量较小些。7、发酵液的物理性质：在发酵过程中，由于微生物的生命活动，分解并利用培养液中的基质，大量繁殖菌体，积累代谢产物等都引起培养液的物理性质的改变，特别是粘度、表面张力、离子浓度等，从而影响液体的大小，气泡的稳定性和氧的传递效率。另外说搅拌的功能，在发酵罐中有搅拌器搅拌，而空气是起辅助搅拌的，它的进罐方向与搅拌器的方向相反，这样，搅拌的更充分了。第四章污水处理工艺天星公司的污水处理采用的是SBR法（即间歇曝气活性污泥法）。SBR法具有一系列优于活性污泥法的优点，系统设备组成简单，投资少，运行效果好。活性污泥法是设有附着床的废水好气处理方法，应用广泛，已积累的经验也较丰富。废水好气处理利用好气性微生物的作用，在有氧的情况下，将废水中的有机构分解氧化为二氧化碳、水和氨等物质，并放出能量；在此同时微生物利用某些分解产物与能量，合成细胞及维持其生命活动。所谓活性污泥，就是悬浮在水中的含有大量微生物的絮状泥粒。活性污泥能吸附废水中的污染物，可溶性部分被细菌吸收，经内部作用而被氧化，不溶性部分则经外部的作用而被分解成为可溶性物质，再被吸收。废水处理中起作用的微生物主要是原来生长在污水或土壤中的野生型细菌。在操作中，开始供给移入构筑物的细菌提供有利的生长繁殖条件，称为培菌阶段；接着便可添加废水，不断提高废水的流量或浓度，使细菌逐渐适应这种特定的环境，并能利用废水中的污染物作为营养，称为驯化阶段；然后，构筑物即可在合适的负荷下连续稳定运转。活性污泥中的细菌常以菌胶团的形式存在少数以游离状态存面还有的以丝状存在。菌胶团由细菌和它们产生的胶状物组成，有分枝状、垂丝状，球形、椭圆形、蘑菇形和片状等形状。菌胶团是活性污泥的主体，对于污泥吸附、分解、氧化有机物的能力以及污泥的凝聚、沉降性能都有密切的关系。丝状菌由许多排列成链状的细胞组成，繁殖过多时会引起污泥膨胀，妨碍正常运转。活性污泥中的微生物除细菌外，还有被称为指示生物的原生动物和后生动物等。原生动物中主要有纤毛虫类的钟虫，漫游虫和盾纤虫等；后生动物中主要有轮虫和线虫，它们吞食游离细菌和有机颗粒，对于废水的净化也有一定的作用。污泥中各种微生物之间有着复杂的生态关系，并且随着条件的不同而变化，利用显微镊观察它们的种类、数量和形态可在一定程度上推泥废水处理操作的阶段和效果，镜检微型动物枝镜检细菌容易，常被用来作为控制废水处理装量运转的检测项目。好气生物处理的一般操作条件，水温20---40°C，PH6-9，进水BOD不低于100毫克/升，碳（用BOD间接表示）、氨、磷的比例为BOD：N：P=100：5：1，水中溶解氧2—4毫克/升。重金属离子和某些化学物质对细菌及其酶系有抑制作用，它们在生化处理进水中应不超过各自的容许浓度。然后，某些有毒物质本身却也常能被微生物分解氧化，因此，在操作中逐步提高毒物的浓度有可能驯化、产生相应的细菌，这种细菌既能耐受较高浓度的毒物，又有相应的处理能力。活性污泥法的主要构筑物是曝气池和沉淀池，流入曝气池的废水不断与活性污泥混合，利用鼓风曝气、机械曝气或混合曝气等方式向混合液供养，促使好气性微生物吸附和分解氧化废水中的有机物。流出曝气池的混合液在沉淀池中进行泥水分离。部分沉淀污泥要送回曝气池补充流失的微生物，称为回流污泥；多余的称为剩余污泥，则使用脱水、焚烧或污泥消化等方法进行处理。活性污泥法在运转中常易发生污泥膨胀和产生泡沫等障碍。污泥膨胀表现为污泥结构松散，密度显著降低，沉降性能恶化，伴能出水大量流失以及颜色变异等。造成污泥膨胀的原因相当复杂，如水质变异、污泥中毒、碳氮比失调、丝状菌过量繁殖以及操作不当等。因此，在运转中必须加强管，掌握规律，及时发现各种变化情况，采取相应措施维持正常操作.活性污泥法按废水与团流污泥团混合方式可分为推流式和完全混合式两类。推流式曝气池中，污泥的增长和污染物的降低沿池长而变化，根据进水水质和处理要求等情况的不同，已演变为有多种不同形式得流程，例如：普通曝气法，处理程度较高，渐减曝气法，沿池长逐渐减少供氧；阶段曝气法，沿池长分段进水（后两种作法可使需氧和供氧较为平衡）；吸附再生曝气法，又称接触稳定，污泥对有机物的吸附和氧化分解分别在吸附池和再生池中进行，如图24-由于吸附阶段通常只需0.5—1.0小时即可完成，这一作法可以缩减池的总容积。完全混合式曝气池中工作状态均匀，承受毒物肿击的能力较高，可建成方形池或圆形池（本公司所用的是方形的），也可将曝气池和沉淀池合建成一个构筑物，后者又称加速曝气池，污泥回流依靠压差自动循环，不需要另设污泥提升装置，这一作法便于提高污泥回流率，保持污泥活性，且可缩减用地。此外，还有曝气时间不同于一般情况的作法，例如：短时曝气法，池容积较小，出水质量较差，剩余污泥数量较多，延时曝气法，微生物进入内混代谢阶段，污泥产量低，甚延可以不设二沉池而使污泥随出水排放。为了提高氧的利用效率，充分发挥曝气池的工作能力，近年来发展了若干新的供氧技术，例如：浅层曝气，根据在气泡刚形成的瞬间水中氧转移率最高的原理，将一般设在池底的空气分布器升至水两下0.8米左右；氧气曝气，由于氧分压增高，促进氧的高速传递，有利于维持较高污泥浓度，缩短曝气时间，改善污泥沉降性能。此外，还有其它形式的改进，例如，投料活性污泥法，在曝气他中投加粉末状活性炭，有利于承受负荷变化，去除色素，消除泡沫和防止污泥膨胀。污泥负荷和污泥浓度是控制处理效率和维持稳定运转的主要参数。当污泥负荷不变时采用提高污泥回流率和回流污泥浓度的方法，维持较高污泥浓度，可达到减少曝气池容积的效果。天星公司的污水处理的流程主要是先将废水集中在废水池中（2个，里面有活性污泥，于废水初步接触，降解一部分生物大分子，将气味排到高空）。然后用泵将污水抽入8个沉淀罐（主要是沉淀污泥，用的混凝剂是聚AlCl，将沉淀下来的污泥进行压榨用离子交3换的方法将污泥回收），然后再将污水送进SBR池（重力作用），是污水处理过程的中心部位，SBR池中的污泥有大肠杆菌，用螺旋鼓风机向池中通入空气（氧气）以维持活性污泥中细菌的生存环境，活性污泥中的细菌会吃掉有害物质（有机物），沉淀池中的泥是用排泥机定时抽出。第五章抗生素生产的研究进展1、国外情况抗生素品种的发展，60年代是一个转折点，就是半合成抗生素进入市场，半合成和全合成的抗生素不断地涌现，新品种的发展十分快。60至70年代主要发展6-APA的衍生物。80年代至90年代初主要发展头孢烯衍生物，是头孢菌素新品种发展最盛的时期。后来，在品种的结构上逐渐发生变化，就是非典型的P-内酰胺抗生素得到快速的发展。在70年代研究开发喹诺酮类合成抗菌药，自第一个品种推向市场后，品种的发展速度很快，几乎和口服头孢菌素的发展速度差不多，直到现在，处于研究开发阶段的品种很多。除6-内酰胺抗生素包括6-内酰胺酶抑制剂和喹诺酮类合成抗菌药发展很快外，在抗生素中，大环内酯抗生素从80年代中后期到现在仍在继续发展，取得了引人注目的进展。其他类抗生素虽然有些进展，但不及这几类抗生素。特别是从微生物来源的新抗生素上市的更少，从新抗生素的筛选得到具有其他药理作用的化合物虽很多，但成功的品种则较少。在抗生素方面日本和美国研究开发的抗生素品种较多。抗生素品种的基本结构仍然是6-内酰胺抗生素占优势地位。近几年来，抗生素领域研究开发新品种的目标，主要是针对细菌的耐药性问题，寻找高效的衍生物，已在各类抗生素中取得了一些新进展。2、国内情况我国抗生素生产及品种水平:我国工业生产的抗感染药物包括磺胺类、呋喃类、抗结核药、抗麻风药、抗病毒及其他感染药等类，其中抗生素是主要的类别，约占64%，产量达到34734吨（1997年）。以吨位计我国是生产抗生素产量较大的国家，但是我国也是以生产四环素类为主的国家；按生产的品种据统计（1997年）有八十余种。新品种的研究开发均是仿制国外已有的研究范围品种。创新的研究虽然我国已在开展，但也未脱离国外已有的化合物。尽管如此，目前尚未达到工业生产水平，这方面和国外无法相比。3、存在的主要问题和差距总的来看，抗生素及合成抗生素的工业生产水平、科研水平、市场销售以及品种结构都落后于国外主要资本主义国家，其主要存在问题和差距表现在以下方面：⑴微生物来源的抗生素平均发酵水平（效价）都没有国外的高，而且近几年和往年相比，没有大的提高。在染菌问题上不仅没有消灭染菌，而且染菌率还比较高，如1997年青霉素为7.3%，链霉素14.13%，四环素25.46%，土霉素28.31%。⑵抗生素品种至今全部是仿制品，建国以来只有一个自己的创新霉素，由于没有临床价值未工业化生产⑶国内用于科研的经费太少，国外一般投入科研的费用占公司总销售额的10%以上，而我国只有1%左右。⑷抗生素产量、品种结构的差距。我国抗生素产量虽然列世界前矛，但主要生产的是四环素类抗生素，占了总产量一半以上。国外一些淘汰的品种，我国仍在大量生产，主要是为了出口创汇，把工业污染引入了我国抗生素工业。工业生产的P-内酰胺类抗生素，除青霉素外，其他品种的产量均不多，新的品种更少，产量也很小。⑸P-内酰胺抗生素的主要中间体没有专门的厂家大量生产，技术水平低于国外。有的厂家专门靠进口母核及侧链来发展P-内酰胺抗生素。制备母核用的固定化酶板也从国外进口。总之，P-内酰胺抗生素的主要中间体如6-APA、7-ACA、7-ADCA及GCLE等仍未大力进行研究开发形成大规模生产力，这方面和国外仍存在着较大的差距。⑹抗生素低水平的重复，生产过剩，价格下跌，不景气，是很严重的现象，造成厂家难以维持生产和一系列严重问题。⑺科研单位、科研人员最感兴趣的是能简单地制取又有经济效益的课题，各单位没有长远和系统的规划和目标，没有组织力量集中攻关，技术保守，为了自己多得利益不愿协作，愿意单十，实际延误了科研周期，不能很好完成任务。4、技术上的建议：（一）、利用基因工程菌继续提高抗生素菌种发酵效价及创制新型抗生素；（二）、提高抗生素产品质量，，工厂实行GMP改造；（三）、解决重要中间体如6-APA、7-ACA、7-ADCA、GCLE、、GCLH、对羟基苯甘氨酸的大规模生产及深加工问题；（四）、引进关键技术如抗生素产生菌及先进设备，提高产品的技术水平；（五）、研究手性化合物的分离提纯技术；（六）、由青霉素G为原料采用生物技术方法，扩环制备母核;（七）、微生物转化的深入研究。第六章心得体会2005年9月，暑假刚刚开学，我和我的同学们离开了位于天津的河北工业大学---我们的学校，登上了开往承德的火车，坐的是夜车，所以很辛苦，但是大家都很高兴，因为我们即将迎来我们第一次真正的工厂实习，第一次从实际生产中检验我们所学习的知识。由于第二天凌晨到达所以上午休息一上午，由于老师提前作了精心的安排，所以我们很顺利的住进了车站附近的一个旅馆的舒适的房间中。下午吴老师先给我们做了一个实习前的讲座和教育，主要讲了讲实习的过程安排、注意事项和相关的知识，使我们对本次实习的内容和目的更加明确了。第三天上午我们就来到了我们所实习的公司华北制药天星有限公司，进入会议室接受公司内部人员的讲解和教育。首