多重耐药现状及重症患者抗菌治疗策略

关于多重耐药现状及重症患者抗菌治疗策略第一页，共三十一页，编辑于2023年，星期日感染性疾病始终是人类健康面临的一大挑战自20世纪80年代首次报道产ESBL-内酰胺酶的病原菌以来，多重耐药已成为全球关注的话题第二页，共三十一页，编辑于2023年，星期日当前，全球多重耐药菌检出率呈现显著增加趋势检出率(%)时间(年)随着广谱抗菌药物的大量使用，由MDR*引起的感染或医院感染呈逐年上升趋势检出率(%)N=921例我国由MDR*菌感染检出率同样呈逐年上升趋势1.Jaggietal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2012,1:23.2.殷红莲等.检验医学与临床.2012;9(19):2422-2423,2425.时间(年)*多重耐药菌，主要指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌第三页，共三十一页，编辑于2023年，星期日入院患者中2-3%为重症患者，重症患者免疫功能相对低下，致使感染发生率高多重耐药菌感染易导致患者病情严重且治疗困难，仅对少数抗菌药物敏感常见患者类型有：重症脓毒症和脓毒症休克重症肺炎重症腹腔感染重症尿路感染严重皮肤软组织感染……多重耐药菌感染易发生于重症患者1.MargaritaRetal.RespirCare2012;57(6):979–990.2.吴安华.中华急诊医学杂志.2011;3(20):334-336.第四页，共三十一页，编辑于2023年，星期日多重耐药菌感染危害严重MDR菌感染显著增加患者死亡率MDR菌感染显著增加患者经济负担治疗费用(美元)百分比P<0.001P=0.003P<0.0011.TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22.2.TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-52.第五页，共三十一页，编辑于2023年，星期日我国多重耐药感染以肠杆菌科为主我国多重耐药菌感染以肠杆菌科为主，多重耐药鲍曼不动杆菌有增多的趋势多重耐药菌构成比(%)张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97.一项来自四川自贡市第一人民医院的研究，选取2010-2011年该院收治患者中发生多重耐药菌感染的321例患者作为研究对象，了解多重耐药现状，总结感染多重耐药菌患者状况，分析原因，进而提出有效的康孔措施第六页，共三十一页，编辑于2023年，星期日产ESBL肠杆菌在ICU相关的感染*中检出率高ICU发生的多重耐药菌感染中，产ESBL肠杆菌(大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌)的检出率高达47.69%，其次为多重耐药鲍曼不动杆菌贾会学等.中国感染控制杂志.2012;11(4):261-265.一项来自北京某医院的研究，对2007年7月1日-2010年12月31日确诊感染MRSA、VRE、产ESBL大肠埃希菌、产ESBL肺炎克雷伯菌和多重耐药鲍曼不动杆菌患者进行调查，共104例次(ICU相关的感染65例次，非ICU相关的赶热闹39例次)*ICU相关的感染：入住ICU超过48小时发生的感染检出率(%)19/6512/6520/6513/651/6547.69%第七页，共三十一页，编辑于2023年，星期日下呼吸道是多重耐药菌的主要感染部位多重耐药菌感染部位以下呼吸道为主，其次为上呼吸道、胃肠道等张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97.一项来自四川自贡市第一人民医院的研究，选取2010-2011年该院收治患者中发生多重耐药菌感染的321例患者作为研究对象，了解多重耐药现状，总结感染多重耐药菌患者状况，分析原因，进而提出有效的康孔措施多重耐药菌感染部位构成比(%)第八页，共三十一页，编辑于2023年，星期日ICU是院内多重耐药菌感染最主要科室院内众多科室中，ICU多重耐药菌检出率最高，且有上升趋势张学兰等.医药前沿.2012;02(14):95-97.多重耐药菌感染检出率(%)一项来自四川自贡市第一人民医院的研究，选取2010-2011年该院收治患者中发生多重耐药菌感染的321例患者作为研究对象，了解多重耐药现状，总结感染多重耐药菌患者状况，分析原因，进而提出有效的康孔措施第九页，共三十一页，编辑于2023年，星期日ICU患者感染发病率呈逐年增加趋势*INICC国际院内感染监控协会发病率/1000装置天数(%)(N=155,358)ICU患者病情重、抵抗力低，有许多侵入性操作；此外，在ICU环境中，容易有多重耐药的细菌定植和生长；因此ICU患者院内感染及耐药菌感染发生率更高INICC*对2003-2008年，全球173家综合医院ICU中155,358例患者院内感染进行监测，结果显示：ICU患者院内感染在全球呈显著上升趋势InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010,2(38):95-104.第十页，共三十一页，编辑于2023年，星期日ICU院内感染发生率高37-51.2%入住ICU的患者接受抗感染治疗20%以上的院内感染发生在ICUICU耐药形式严峻多重耐药(MDR)致病菌是导致ICU院内感染的主要致病菌如何管理ICU多重耐药致病菌感染？PetrosilloNetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2010;8(3):289–302.第十一页，共三十一页，编辑于2023年，星期日重症感染患者抗感染治疗策略Álvarez-LermaF,

GrauS.Drugs.2012Mar5;72(4):447-70.尽早开始抗菌治疗适时“降阶梯”治疗抢先治疗“抗菌循环”以PK/PD指导抗生素应用第十二页，共三十一页，编辑于2023年，星期日指南推荐重症感染患者尽早开始抗菌治疗2012年颁布的《严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南》建议：脓毒性休克确诊后1小时之内,严重脓毒血症无休克者确认后1小时之内，尽早开始静脉使用抗生素11.DellingerRPetal.CritCareMed.2013;41(2):580-637.2.中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-655.2006年中华医学会呼吸病学分会制定的《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》明确建议：对于危及生命的重症肺炎，抗生素治疗要尽早开始，首剂抗生素治疗争取在诊断CAP后4小时内使用2CAP：社区获得性肺炎第十三页，共三十一页，编辑于2023年，星期日尽早使用抗生素改善患者预后重症CAP病死率(%)25/10620/50一项来自我国解放军305医院呼吸内科的回顾性研究，收集2001年3月至2007年3月间住院的老年重症CAP患者共156例，根据入院至首剂抗生素应用时间是否超过4小时分为2组，分析两组患者病死率与住院时间的差别邓美玉等.临床肺科杂志.2010;15(3):323-324.P<0.05*:入院至首剂抗菌素使用时间住院天数(天)TFAD*<4小时组21.13±18.67TFAD*>4小时组28.58±27.28P值<0.05国内已有研究显示，重症患者尽早使用抗生素显著降低病死率第十四页，共三十一页，编辑于2023年，星期日指南推荐适时进行“降阶梯”治疗1.陈柏义.中华内科杂志.2011;50(6):453-455.2.蔡少华.中国药物应用与监测.2007;4(2):1-4.3.DellingerRPetal.CritCareMed.2013;41(2):580-637.

一旦获得可靠的细菌培养和药敏结果，即病原体确诊后(治疗48~72小时后)，应及时换用有针对性的窄谱抗生素。目的为减少耐药菌的产生，同时减少长时间广谱抗菌治疗引起的不良反应与并发症1,22012年颁布的《严重脓毒症及脓毒性休克管理国际指南》推荐：严重脓毒症及脓毒性休克患者的抗菌治疗方案需要每日评估，实施降阶梯治疗，从而阻止耐药发展，降低毒副作用，并减少医疗支出3第十五页，共三十一页，编辑于2023年，星期日重症感染患者的降阶梯治疗初始充分治疗(重锤猛击)获得可靠的细菌培养和药敏结果，考虑及时换用有针对性的窄谱抗菌药物降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生抗菌治疗应尽早开始适当治疗和充分治疗：采取强效广谱抗生素经验性治疗，尽量覆盖可能的致病菌，同时考虑患者病情、区域微生物学和细菌耐药模式、药代动力学和药效学、联合治疗等因素选择用药；抗生素剂量充足，保证最大疗效用药48-72小时后降阶梯靶向治疗第十六页，共三十一页，编辑于2023年，星期日目前碳青霉烯在重症感染中广泛应用，然而仍存在局限1.Álvarez-LermaF,

GrauS.Drugs.2012Mar5;72(4):447-70.2.马小军.中国医学论坛报.2011.4.14.抗菌药物不合理使用导致耐药菌株产生，导致恶性循环2第三代头孢菌素大量使用势必导致产超广谱β-内酰胺酶(ESBL，特别是肠杆菌科)细菌的出现随着耐药性不断产生和广泛传播，医生很多时候被迫选择碳青霉烯类药物作为这类细菌感染的治疗选择最终，不合理使用抗菌药物带来的后果形成恶性循环抗菌药物使用率(%)时间(年份)2001年至2010危重病人抗菌药物使用的变化近年来，碳青霉烯类药物使用愈加频繁1第十七页，共三十一页，编辑于2023年，星期日碳青霉烯类抗生素的临床应用受到威胁研究显示：既往碳青霉烯类使用是导致泛耐药菌株产生的独立危险因素，机械通气及抗菌药物使用时间等均会增加细菌耐药风险陈海红等.中国感染与化疗杂志.2010;10(2):94-99.一项2006年-2008年6月入住复旦大学附属中山医院ICU诊断为Ab医院获得性肺炎的Logistic多因素回归分析结果显示*CRAb泛耐药菌株；#分离出Ab前14d内碳青霉烯类抗生素治疗危险因素OROR置信区间P值使用过碳青霉烯类抗菌药物#6.2291.356-28.4230.018APACHEⅡ评分≥204.5721.093-19.1260.037机械通气时间过长1.1701.010-1.3540.036抗生素使用时间1.0671.000-1.1390.049第十八页，共三十一页，编辑于2023年，星期日关注产碳青霉烯酶的革兰阴性菌(CPGNs)近年来，产碳青霉烯酶菌检出率不断增加，CPGNs在某些国家和地区（欧洲南部、美国东北部、印度）甚至出现过暴发常见的CPGNs多属于肠杆菌科，包括：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者对碳青霉烯类抗生素的耐药率有上升趋势，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趋势更加明显AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.欧洲南部印度美国东北部第十九页，共三十一页，编辑于2023年，星期日国内CPGNs检出率逐年升高HuF,etal.JMedMicrobiol.2012;61(Pt1):132-6.碳青霉烯类耐药比例(%)2002-2009年间碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率0005651182567362500549602528564637肺炎克雷伯菌株总数：碳青霉烯类耐药菌株数：第二十页，共三十一页，编辑于2023年，星期日CPGNs感染显著增加患者死亡率碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染患者死亡率高达51.2%-95%碳青霉烯类耐药大肠杆菌（CRE）感染患者死亡率为18.9%-48.0%碳青霉烯类耐药（MIC*

>4mg/L）VPKP#感染患者14天死亡率（42.9%）显著高于碳青霉烯类敏感（MIC≤4mg/L）VPKP感染（18.9%）AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.*MIC：最低抑菌浓度#VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌51.2%-95%18.9%-48.0%42.9%第二十一页，共三十一页，编辑于2023年，星期日面对CPGNs感染日益严重的现状，如何选择抗菌药物进行治疗？第二十二页，共三十一页，编辑于2023年，星期日重症患者抗感染应广泛覆盖多重耐药致病菌临床治疗重症患者感染，应选择能够广泛覆盖多重耐药菌的药物1.GarrisonMWetal.DiagnosticMicrobiologyand

infectiousDisease.2009;65:288-299.2.StephenPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgent.2010;36:288-294.抗菌药物产ESBL大肠埃希菌(n=958)产ESBL肺炎克雷伯菌(n=1495)产β-内酰胺酶流感嗜血杆菌(n=1346)多重耐药鲍曼不动杆菌(n=582)碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(CR-AB)(n=483)MIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%S泰阁®0.599.99292.40.5—2—2—阿莫西林/克拉维酸3225.4≥6422.2298.9≥64—N/AN/A头孢吡肟≥6433.4≥6442.1≤0.598.8≥641.4＞324.2亚胺培南0.599.8197.31100N/AN/A＞160美罗培南0.1298.81686.10.12100N/AN/AN/AN/A左氧氟沙星≥1616.7≥1635.90.03100N/AN/A＞83.4阿米卡星1693.83281.28—N/AN/A＞6435.3S%=敏感率；MIC90=抑制90％细菌生长的最低药物浓度第二十三页，共三十一页，编辑于2023年，星期日替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌替加环素广谱覆盖院内感染常见致病菌，包括碳青霉烯类和糖肽类不能覆盖的某些致病菌泰阁®糖肽类碳青霉烯类万古霉素替考拉宁亚胺培南美罗培南G+菌屎肠球菌MRSA其他G+菌G-菌产ESBL大肠埃希菌/克雷伯菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌洋葱伯克霍尔德菌嗜麦芽窄食单胞菌其他G-菌非典型病原体衣原体属NDND肺炎支原体NDND厌氧菌脆弱拟杆菌ND产黑素普雷沃菌ND=敏感/可能敏感；=耐药；ND=无数据其他G+菌包括：链球菌属(A,B,C,G组)、肺炎链球菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌其他G-菌包括：淋病奈瑟氏菌、产气肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌GilbertDNetal.热病.41版.第二十四页，共三十一页，编辑于2023年，星期日替加环素治疗重症感染的疗效显著成功率*(%)*：包括治愈和改善一项前瞻性、多中心、非介入研究，纳入其他抗菌药物治疗失败和/或耐药菌感染的严重复杂腹腔感染和/或复杂性皮肤软组织感染的住院患者，评估替加环素治疗严重感染患者的疗效和安全性APACHEⅡ评分EckmannC,etal.Chemotherapy.2011;57(4):275-284.替加环素治疗重症感染患者临床成功率高cIAI：复杂性腹腔感染；cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MIS：多重部位感染；OSI：其他严重感染；ESBL:超广谱β内酰胺酶；MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌感染类型感染致病菌第二十五页，共三十一页，编辑于2023年，星期日替加环素肝肾双通道，临床使用安全方便代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢，只有微量的药物形成代谢物排泄双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便排泄消除，33%经尿液排泄替加环素排泄主要途径为胆汁分泌，肾脏排泄为其次要途径替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性泰阁®产品说明书胆汁/粪便其他尿8%33%59%第二十六页，共三十一页，编辑于2023年，星期日替加环素对肾功能损害患者及轻中度肝功能损害患者

无需调整剂量肾功能损害肾功能损害或接受血液透析治疗患者无需调整替加环素剂量肝功能损害轻至中度肝功能损害者(ChildPugh分级A和B级)无需调整剂量重度肝功能损害患者(ChildPugh分级C级)维持剂量减半并监测其治疗反应*说明书仅批准用于18岁以上成人替加环素无需根据年龄*、性别、种族而调整剂量泰阁®产品说明书第二十七页，共三十一页，编辑于2023年，星期日耐药G-菌所致重症感染用法用量推荐意见耐药病原体推荐方案产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌美罗培南，1-2givtid；亚胺培南，500mgivq6h；多利培南，500mgivtid或1h、4h注入产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌多粘菌素，2.5-5.0mg/kg/天，分2-4次给药替加环素，初始剂量100mgiv，随后50mgivbid耐碳青霉烯类的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌：多粘菌素E治疗产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌鲍曼不动杆菌：多粘菌素E治疗产碳青霉烯酶的肠杆菌科细菌；氨苄西林—舒巴坦，舒巴坦增至6g/天；替加环素，初始剂量100mgiv，随后50mgivbid*可能的替换药物：美罗培南，1-2gtid，静脉给药3h；多利培南，500mg-1gtid，静脉给药4h；亚胺培南，1gtid，静脉给药3h；联合非传统药物，包括利福平、米诺环素、强力霉素、阿奇霉素#PelegAYetal.NEnglJMed2010;362:1804-13.*不推荐治疗血流感染，由于血药浓度低#此类抗菌药物使用基于体外数据、动物模型、临床病例报告和小规模的研究第二十八页，共三十一页，编辑于2023年，星期日相关指南推荐指南指南推荐《国际外科与急症学会IAI治疗指南》推荐替加环素作为核心药物治疗院内获得性IAI，对抗