丙戊酸钠在抗癫痫药物中的地位

丙戊酸钠在抗癫痫药物中的地位第1页/共82页癫痫的治疗有些患者并不需要治疗大多数患者需要抗癫痫药物治疗（包括促肾上腺皮质激素/类固醇）生酮饮食可能对难治性癫痫有效部分患者可能需要手术治疗

--手术切除

--姑息性治疗其它治疗手段（迷走神经刺激术、行为疗法等）第2页/共82页抗癫痫药治疗传统药物临床应用苯巴比妥PB1912年苯妥英钠PHT1938年扑痫酮PRM1952年卡马西平CBZ1963年丙戊酸钠VPA1963年新型抗癫痫药临床应用氨己烯酸1989年拉莫三嗪1991年非氨酯1993年托吡酯1995年第3页/共82页抗癫痫药物治疗规律第4页/共82页药物治疗癫痫的目的完全控制发作不良反应最少最理想的生活质量第5页/共82页发作类型与抗癫痫药发作类型 首选、单药治疗 其他全身性 强直－阵挛 VAP、CBZ、PHT CLB、GBD、LTG、PB、PRM、TGB、TPM、VGB失神 VPA、ESM AZM、CLB、FBM、LTG、TPM肌阵挛 VPA AZM、CLB、CZP、FBM、LTG、TPM

成酮饮食(儿童)类固醇(婴儿症挛)失张力 VPA CLB、GBP、LTG、TPM成酮饮食(儿童)部分性单纯或复杂 CBZ、PHT CLB、GBD、LTG、PB、PRM、TGB、TPM、VGB、继发全身 VPA综合征良性儿童癫痫 CBI CLB、GBP、PHTJME VPA CLB、LTG、TPM、CBZ或PHT(针对GTCS)LGS VPA CLB、CZP、FBM、LTG、TPM、VGB成酮饮食(儿童)West VGB、ACTH CLB、CZP、LTG、VPA类固醇第6页/共82页传统AEDs的抗痫谱药物 部分性继发性原发性失神肌阵挛强直阵挛性强直阵挛性丙戊酸

安定类

卡马西平

苯妥英

苯巴比妥

乙琥胺

第7页/共82页特发性全面发作一线用药全面性强直阵挛发作 德巴金（丙戊酸钠） 拉莫三嗪

失神发作 德巴金（丙戊酸钠） 乙琥胺StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).肌阵挛 德巴金（丙戊酸钠） 拉莫三嗪第8页/共82页

复杂部分发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪症状性部分性发作一线用药单纯部分发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第9页/共82页症状性部分性发作一线用药继发性全面发作 卡马西平 苯妥英 奥卡西平 拉莫三嗪 丙戊酸StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第10页/共82页症状性全面发作的一线用药全面性强直阵挛发作德巴金（丙戊酸钠）拉莫三嗪托吡酯

失神发作德巴金（丙戊酸钠）拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).肌阵挛丙戊酸拉莫三嗪非典型失神发作丙戊酸拉莫三嗪

第11页/共82页育龄妇女，没有怀孕并且不打算受孕

癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作拉莫三嗪丙戊酸症状性部分性发作卡马西平拉莫三嗪奥卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第12页/共82页妊娠或哺乳期妇女癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作拉莫三嗪症状性部分性发作拉莫三嗪卡马西平奥卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第13页/共82页不伴有严重内科疾患的老年病人癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作拉莫三嗪丙戊酸症状性部分性发作拉莫三嗪加巴喷丁卡马西平奥卡西平LemetiracetamStevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第14页/共82页伴有抑郁症的患者癫痫的类型一线用药特发性全面强直阵挛发作丙戊酸拉莫三嗪症状性部分性发作卡马西平奥卡西平拉莫三嗪症状性全面强直阵挛发作丙戊酸拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第15页/共82页选择抗癫痫药应考虑的因素疗效不良反应(特异性/过敏，急性与剂量有关，对组织的、器官及认知功能的慢性作用，致畸性)易于应用，提高依从性价格第16页/共82页请病人注意的事项药物治疗仅抑制发作，目前尚无治“本”的药物首次用药不一定使发作完全消失，需调整剂量或改换其他药物至少应有5倍平均发作间隔的时间才能判断疗效合用其他药物时应注意药物间相互作用，该药是否禁用或慎用于癫痫严格尊守医生规定的剂量和服用方法第17页/共82页即刻和延迟作用丙戊酸在动物模型中一次给药后即刻产生短时间的抗惊厥作用，一些研究也证明了长期服药的抗惊厥作用在点燃癫痫大鼠给药中发现，抗惊厥作用明显，在PTZ模型和癫痫病人中也发现丙戊酸明确的延迟治疗作用丙戊酸的延迟作用，决定了治疗过程中可以不考虑给药方式，每日治疗剂量分1次、3次或持续输注均可CNSDrugs2002;16(10)第18页/共82页德巴金缓释片-双重缓释作用网状支架丙戊酸：是一种脂肪酸，能在十二指肠被缓慢吸 收，所以“本身就具有缓释作用”丙戊酸5/6丙戊酸钠

1/6丙戊酸钠在胃内快速吸收AreappraisalofDepakinewithintoday’sTherapeuticEnvironmentA.Bergmann,Germany第19页/共82页一次服用2g丙戊酸标准片和缓释片后的血药浓度BarréJ,BergerY(1989)12010080604020048121620242000mg-Dosish丙戊酸标准片德巴金缓释片治疗窗第20页/共82页EfficacyofValproateonDifferent

SeizureTypes(Coverins,1982)GSPSTotalPho-sSAbsenceClonicSTCSTotalSGTCSS/CPS%第21页/共82页GSPSTotalPho-sSAbsenceClonicSTCSTotalSGTCSS/CPSB.PS75.7%30.0%EfficacyofValproateonDifferent

SeizureTypes(Coverins,1982)第22页/共82页 GSPSTotalTotalSGTCSS/CPS88.9%51.7%EfficacyofValproateonDifferent

SeizureTypes(Coverins,1982)第23页/共82页VPAeffectiveinAllepilepsytypesandsyndromesRecentRandomisedComparativeClinicalTrials1.Richensetal,J.Neurology,NeurosurgeryandPsychiatry,19942.

Helleretal,J.ofNeurol.,Neurosurg.andPsychiatry,1995

第24页/共82页HELLER.AJ.etal.J.ofNeurol.Neurosurg.&Psychiatry;1995;58:44-50VPAversusPB,PHT,CBZinadultonsetepilepsy(UK)Longterm(30months)randomisedcomparisonofVPA,CBZ,PHTandPBinpatientswithPSorPGTCS-N=243)>16yearsoldnewlydiagnosed>2GTCSorPSw/woSGSintheprecedingyear第25页/共82页Results76%remainedontherandomisedtreatment(at3y)第26页/共82页HELLER.AJ.etal.J.ofNeurol.Neurosurg.&Psychiatry;1995;58:44-50Actuarial%ofpatientsremainingseizurefreeinthe4druggroups%Patients020406080100120140Timeweeks020406080100CarbamazopingPhanobarbitonePhanytoinSodiumvalproaln第27页/共82页

抗癫痫药物长期安全性抗癫痫药物的致畸性抗癫痫药物与发作加重抗癫痫药物选择最有效控制发作药物的安全性丙戊酸的安全性第28页/共82页FromWangXufeng丙戊酸的安全性83.1%17.9%542例癫痫97例病人(17.9%)PHT46.57%CBZ9.62%VPA7.1%PB9.62%第29页/共82页皮疹、多毛少见（1%）*脱发及发质和颜色改变1%-11%*其它的报道都很少。Bleck和Smith报道了2例类SLE病人，Kamper等人报道2例皮肤脉管炎的病人皮肤副反应丙戊酸的安全性*多发生前6月，不必改变剂量可缓解第30页/共82页胃肠道副反应胃肠道副反应（消化不良、胃烧灼感、恶心、厌食）见于6%-45%患者，多发生在服药初期，改用肠溶剂型降低到3%-6%丙戊酸的安全性第31页/共82页肝功能损害11%一过性肝酶升高(AKP,GPT和GOT)，多于剂量有关，无症状，减量或停药恢复正常致死性肝损罕见，却与特异性体质有关；

危险因素：遗传代谢病或有重型肝病家族史 脑部有病损的重症癫痫 精神发育迟滞或合并其他遗传病 注意： 在肝功能异常前，临床出现恶心、呕吐、厌食、不适、水肿、昏睡、突然难以解释的发作加重，往往预示肝细胞毒型损害第32页/共82页 Age(Y) 多药治疗 单药治疗 多药治疗 单药治疗

0-2 1/500 1/7000 1/800 0 3-10 1/6500 1/9000 1/7000 1/21000 11-20 1/11500 0 0 0 21/40 1/16500 0 0 0 41+ 1/38500 0 0 0 Overall 1/6500 1/37000 1/20000 1/1180001978-19841985-1986致死性肝中毒在10岁以后随年龄增加而减少Tab.HepaticfatalityratesEngelJrJEPedleyTA.EpilepsyAComprehensiveTextbook.Vol11.Lippinectl-Raven,Philadelphia.NewYork.1997,P1256-1257第33页/共82页 Age(Y) 病人数 死亡数 每千万发生率 病人数 死亡数 每千万发生率

0-2 7025 1 1.42 7889 15 19.01 3-10 35593 4 1.12 39975 7 1.75 11-20 51951 0 0 58348 5 0.56 21-40 59107 0 0 66386 4 0.60 41+ 34125 0 0 38351 1 0.26单药治疗总计 187821 5 0.27多药治疗总计

210949 32 1.52总计

398770 37 0.93单药治疗多药治疗致死性肝损害发生率ShorvonS.HandbookofEpilepsyTreatment.BlackwellScience,London,2000.P150第34页/共82页药物 病人 体重改变丙戊酸 成人 7-73%病人体重增加 儿童 10-44%体重增加 加巴喷丁 成人 3-46%体重增加 氨已烯酸 成人 7%病人体重增加 儿童 5.7%体重增加 卡马西平 成人 29-43%体重增加 非氨酯 成人 3.4-4%病人体重降低 儿童 6.5%病人体重降低体重的改变丙戊酸的安全性第35页/共82页神经系统副反应与其它抗癫痫药相比VPA神经系统副反应较少出现1%-5%出现震颤，如长期用药，每日剂量大于750mg者有25%以上有震颤，与拉莫三嗪合用可加剧震颤的发生。多在开始用药的3-14月内出现1.4%出现思睡和共济失调（多药特别与PB合用14.4%)轻微的认知功能和行为的影响丙戊酸的安全性第36页/共82页影响癫痫患者认知功能的因素*不同发作类型和发作频率（常见）抗癫痫药物对认知功能的影响（常见）临床下放电造成的认知障碍癫痫手术治疗对认知功能的影响其它*wuliwen,renliankunetal.ChinJNeurol.December2002.Vol35,No6第37页/共82页抗癫痫药对认知功能的影响**JorgeAsconape.Oxcarbazepine:therationaleandevidenceforfirst-lineuseinepilepsy.24thInternationalEpilepsyCongress.

低或无影响影响中等影响比较大曲莱®（奥卡西平）卡马西平托吡酯加巴喷丁苯妥英扑米酮拉莫三嗪氨己烯酸苯巴比妥丙戊酸唑尼沙胺苯二氮卓类第38页/共82页血液系统副反应淋巴细胞减少和中性粒细胞减少少见，严重的白细胞减少极罕见约1.2%-5%患者有血小板减少，儿童多见，多于剂量有关丙戊酸的安全性第39页/共82页

PCOS多囊卵巢综合征

（PCO+雄性激素↑+症状体征）年轻妇女月经紊乱常见病因患病率与检测手段、经验、人群有关亦与下丘脑-垂体-性腺轴生理病理有关第40页/共82页

PCOS发现率（B超检查）

（协和医院内分泌学）月经稀发患者中80~91%继发闭经者26~38%无排卵不良患者57~75%女性多毛患者70~92%第41页/共82页AEDs引起的多囊卵巢和

雄激素过多及月经紊乱

Patients%

（N=238)

Receiving Menstrual Polycystic OnlyElevated

AED Disturbances Ovaries Testosterone

VPA 12 45 43 17VPA+CBZ 5 25 50 38CBZ 51 19 22 0Other 26 13 11 0Controls 51 16Controls,N=51,16%withmenstrualdisturbancesIsojärvietal.NEnglJMed329:1383,1993第42页/共82页丙戊酸与传统抗癫痫药安全性比较丙戊酸的安全性第43页/共82页与未服药孕妇相比服用VPA孕妇胎儿先天畸形风险增加其中神经管缺损风险为1%-2%(Ehlers等1992）患癫痫妇女服VPA受孕后胎儿神经管畸形8.3%，脊柱裂6.3%(Omtzigt等1992）可能与干扰叶酸代谢有关加强产前监测、使用控释片、添加叶酸和减量有可能降低畸形发生率致畸性丙戊酸的安全性第44页/共82页Drug

Syndrome

Possibleworsening

Carbamazepine Absenceepilepsy Absences,myoclonus Juvenilemyoclonicepilepsy Myoclonicseiz.,GTCs ProgressiveMyoclonusE. Myoclonus RolandicEpilepsy CSWS,negativemyoclonus

Phenytoin Absenceepilepsy Absences, ProgressiveMyoclonusE Cerebellarsyndrome

Phenobarbitone Absenceepilepsy Athighdoses,absencesBenzodiazepines Lennox-Gastautsyndrome Tonicseizures(IV) AEDswhichmayaggravatesomeepilepticsyndromes(I/II)丙戊酸的安全性第45页/共82页Drug

Syndrome

Possibleworsening

Vigabatrin Absenceepilepsy Absences Epilepsieswithmyoclonus Myoclonus Gabapentin Absenceepilepsy Absences Epilepsieswithmyoclonus MyoclonusLamotrigine Severemyoclonicepilepsy Athighdosage Juvenilemyoclonicepilepsy Myoclonicseiz.,GTCsAEDswhichmayaggravatesomeepilepticsyndromes(II/II)丙戊酸的安全性第46页/共82页癫痫治疗中药物相互作用的重要性复旦大学附属儿科医院孙道开第47页/共82页药物相互作用的重要性AEDs联合或多药治疗

不同抗癫痫药物之间的相互作用

AED的毒性反应６％由相互作用引起AED与NAED药物的相互作用的治疗关联性

不仅在联合治疗时而且在停药时第48页/共82页当丙戊酸钠与拉莫三嗪合用时

药代动力学相互作用疗效与成本的提高药效学相互作用皮疹发生率↑VPA→LTG

半衰期25h→59h

清除率↓第49页/共82页拉莫三嗪剂量与肝酶诱导性AED联合时5~15mg/kg.d与VPA联合使用时1~5mg/kg.d单药或与VPA+CBZ合用时2~8mg/kg.d第50页/共82页药物相互作用可分两类(1)1.药代动力学相互作用

(pharmacokineticinteractions)

一种药物干扰了另一种药物的体内过程（包括吸收、分布、代谢和排泄）改变了作用部位的药浓度

第51页/共82页药物相互作用可分两类(2)2.药效学相互作用

(pharmadynamicinteractions)

两种药物具有相似或相反的药理作用机制直接或间接地发生在药物作用的细胞水平药物或/和其代谢产物的血浆浓度没有改变

CLZ+VPA,CBZ+VPA,TGB+VGBVGB+LTG,TPM+LTG,VPA+LTG第52页/共82页第53页/共82页药代动力学相互作用可发生在各环节分布：

PHTPHT游离浓度↑而总浓度↓30%

血浆蛋白结合率90%

PHT、DZP、VPA、TGB几乎不结合FBM、GBP、LTG、

LEV、TPM、VGB

原来结合的AED被新加的AED置换原来AED游离浓度↑游离指数=↑

+VGB

1m游离浓度总浓度第54页/共82页药代动力学相互作用可发生在各环节清除：药物经过肾脏排泄和肝脏代谢，生物转化而排除体外的过程水溶性和脂溶性的代谢产物常经肾脏排泄经UGT结合或非活性微溶于水的代谢产物可经肾或胆汁排除体外碳酸氢钠减少肾小管对PB重吸收→↑PB清除VGB,GBP,TPM,FBM,LEV均通过肾脏清除，合用经肾排泄药物时亦应注意潜在相互作用第55页/共82页药代动力学相互作用可发生在各环节代谢:

与大多数AED相互作用有关1.UGT(二磷酸尿酐葡萄糖醛酸转移酶)结合

LTG与VPA2.β-氧化作用VPA3.细胞色素酶P450系统

PHT,PB,CBZ,TPM,TGB,ZNS和FBM第56页/共82页三大家族：CYP1、CYP2、CYP3.四大同功酶:CYP3A4,50%;CYP2D6,25%;CYP2C9,15%;CYP1A2,5%25—8—3：CYP2C9,CYP2C19,CYP3A4CBZ自身诱导：CYP3A4PHT：CYP2C9(80%)CYP2C19(20%)

胺碘酮西米替丁诱导:血浓度剂量;抑制:血浓度剂量诱导作用因要合成新的化合物，故临床表现比抑制作用出现晚很少代谢：GBP,LEV,VGB细胞色素酶P450系统和抗癫痫药物的相互作用第57页/共82页

抗癫痫药物代谢与AED代谢有关的细胞色素P450同工酶CYP1A2CYP2A6CYP2BCYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP3A4传统抗癫痫药物卡马西平P450底物诱导NANA底物诱导诱导?抑制?NA底物诱导氯巴占P450————————氯硝安定P450———————底物安定P450——底物——底物—底物乙琥胺P450——底物—底物—底物底物苯巴比妥P450诱导—诱导诱导底物诱导底物？诱导底物诱导苯妥英钠P450诱导NA诱导底物底物诱导底物诱导NA诱导扑米酮P450诱导—诱导诱导底物诱导底物？诱导底物诱导丙戊酸钠P450UGT-氧化NA底物——底物抑制底物NA底物抑制?第58页/共82页抗癫痫药物代谢与AED代谢有关的细胞色素P450同工酶CYP1A2CYP2A6CYP2BCYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP2E1CYP3A4新型抗癫痫药物非氨酯P450—NA———抑制底物底物诱导加巴喷丁不代谢————————拉莫三嗪UGT————————左乙拉西坦非肝性水解NANA——NANANANA奥卡西平UGTP450MHD—————诱导—诱导泰佳平P450———————底物妥泰P450UGTNANANANANA抑制NANA氨己烯酸不代谢NANANANANANANANA唑尼沙胺P450NANA——NANANA底物第59页/共82页抗癫痫药物线性动力学非线性动力学血浆蛋白结合率清除半衰期(h)合用无相互作用的药物合用细胞色素P450诱导性AED合用细胞色素P450抑制性AED卡马西平是7516~249~10A氯巴占是7510~5810~58A氯硝安定是8519~4019~40A安定是9824~4816~32A乙琥胺是040~6034~56A苯巴比妥是5080~10080~10080~100苯妥英钠是907~427~427~42扑米酮是258~113~11A丙戊酸钠是908~182~12A传统抗癫痫药物的药代动力学参数

第60页/共82页新型抗癫痫药物的药代动力学参数抗癫痫药物线性动力学非线性动力学血浆蛋白结合率清除半衰期(h)合用无相互作用的药物合用细胞色素P450诱导性AED合用细胞色素P450抑制性AED非氨酯是2513~2314A加巴喷丁是05~9—

—

拉莫三嗪是5622~3814~1570左乙拉西坦是06~8—

—

奥卡西平是405~306~195~28泰佳平是985~82~5A妥泰是1519~259~12A氨己烯酸是05~74~6A唑尼沙胺是6057~6827~37—

第61页/共82页抗癫痫药物经肾清除经代谢转化作用于药物代谢酶不作用于药物代谢酶与AED相互作用有关与AED相互作用无关卡马西平是是是氯巴占是是是氯硝安定是是是安定是是是乙琥胺是是是苯巴比妥是是是是苯妥英钠是是是扑米酮是是是是丙戊酸钠是是是传统抗癫痫药物的药代动力学特征

第62页/共82页抗癫痫药物经肾清除经代谢转化作用于药物代谢酶不作用于药物代谢酶与AED相互作用有关与AED相互作用无关非氨酯是是是是加巴喷丁是是是拉莫三嗪是是是左乙拉西坦是是是奥卡西平是是是是泰佳平是是是妥泰是是是是氨己烯酸是是是唑尼沙胺是是是是新型抗癫痫药物的药代动力学特征第63页/共82页脆弱群体遗传多态性CYP2D625%药物代谢，白人

6%无活性

PHT代谢:CYP2C980%;CYP2C1920%CYP2C9基因突变白人比亚洲人多

CYP2C19基因突变亚洲人比白人多年老患者生理功能下降(代谢,蛋白结合,肾脏清除)

合并疾病及药物的影响儿童代谢比成人快剂量按照年龄和体重计算妊娠CBZ,PHT,PB,FBM,OXC均可以加快口服避孕药代谢和清除,可能致意外受孕

2,3,4种AEDs畸形发生率分别为5.5,11,23%第64页/共82页抗癫痫药物与抗癫痫药物相互作用第65页/共82页

VPA与PB,PHT和CBZ肝酶诱导剂合用时VPA肝脏代谢，半衰期，血浓度，治疗效能VPA应剂量，而撤除PB,PHT和CBZ后应

剂量丙戊酸钠与其它AEDs的相互作用第66页/共82页PB+VPA

VPA抑制CYP2C9

抑制PB代谢延长半衰期96h142h降低血浆清除率4.23.0ml/kg.h增加血浓度平均升高81减少PB剂量避免PB毒性镇静,瞌睡丙戊酸钠与苯巴比妥合用时第67页/共82页PHT药代动力学特性：1）大体上松弛性与血浆蛋白结合2）广泛地但松弛经CYP450代谢3）癫痫控制时血浓度呈饱和状态PHTVPA血浆蛋白置换PHT大多数情况下

+总PHT血浓度VPAVPA抑制PHT代谢

游离浓度不变处理：据游离PHT(药理活性)浓度来调药量丙戊酸钠与苯妥英钠合用时第68页/共82页其它AEDs对丙戊酸钠的影响VPA+PB—VPA血浓度降至76%VPA+PHT—VPA血浓度降至49%VPA+CBZ—VPA血浓度降至66%当VPA与PB、PHT、CBZ合用时，

VPA剂量需要增加为1.5-2.0倍，才能达到有效血浓度。当停用PB、PHT、CBZ后，

VPA剂量可减少50-60。第69页/共82页第一种AED第二种AED相互作用临床处理CBZVPAVPA抑制CBZ还氧化物的代谢，可能出现CBZ还氧化物的中毒浓度CBZ还氧化物的中毒浓度可致呕吐和疲倦(特别在儿童)，这时应减少CBZ剂量PBPB诱导CBZ代谢而使CBZ血浓度下降需增加CBZ剂量LTG药效学相互作用可致神经毒性症状如发生毒性反应，应减少CBZ剂量卡马西平与其它AEDs的相互作用第70页/共82页卡马西平对苯妥英钠影响：

当服苯妥英达到稳态后加用卡马西平苯妥英苯妥英不变CBZ激活肝酶抑制PHT的清除PHT代谢加快PHT清除率加快第71页/共82页第一种AED第二种AED相互作用临床处理PHTPHTTPMTPM减少PHT的清除可致PHT血浓度升高如出现毒性反应应减少PHT剂量OCBZOCBZ减少PHT的清除可致PHT血浓度升高如出现毒性反应应减少PHT剂量VPAFBMFBM抑制VPA的-氧化导致VPA血浓度升高发生率和临床重要性尚不清楚，但这是首次报道的VPA代谢受抑制第72页/共82页苯巴比妥对苯妥英钠影响：苯妥英加用苯巴比妥低浓度苯巴比妥时高浓度苯巴比妥时刺激肝酶代谢与酶竞争,抑制PHT代谢PHT浓度降低PHT浓度上升第73页/共82页TPM,LTG,TGB与

PB,PHT和CBZ肝酶诱导剂合用时

TPM,LTG,TGB肝脏代谢半衰期,血浓度，治疗效能TPM,LTG,TGB应