肿瘤基础知识

肿瘤肿瘤基础知识一、肿瘤概念肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持续性生长。癌的英文（cancer）名字，汉译意为"螃蟹"。这就是说"癌"是一种无限制地向外周扩散、浸润。癌症是一组疾病，其特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位向其它部位播散，这种播散如无法控制，将侵犯要害器官和引起衰竭，最后导致死亡。人类发现肿瘤已有 3000年以上例史。不仅人类患肿瘤，动、植物也有肿瘤（关于植物肿瘤见本站相关栏目）。直到19世纪应用显微镜后，才建立了目前肿瘤学的框架。 20世纪以来，由于自然科学的发展、基础理论研究与新技术的应用，肿瘤学研究有了长足的进步。尽管恶性肿瘤已成为人类致死的第 1或第2位原因，但肿瘤学的进展已使肿瘤患者的 1／3有根治希望。二、肿瘤命名医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分成两大类：良性肿瘤和恶性肿瘤。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫"癌"，来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫"肉瘤"。通常所讲的"癌症"指的是所有的恶性肿瘤，包括"癌"与"肉瘤"等。恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一。癌症与心脑血管疾病和意外事故一起，构成当今世界所有国家三大死亡原因。因此，世界卫生组织和各国政府卫生部门都把攻克癌症列为一项首要任务。良性肿瘤 如：子宫肌瘤、乳房瘤恶性肿瘤癌（来源于上皮组织）如：宫颈癌；肉瘤（来源于间叶组织）如：骨肉瘤；其它如：神经母细胞瘤、精原细胞瘤、白血病三、良性肿瘤与恶性肿瘤良性肿瘤与恶性肿瘤之间没有严格的界限，一般来讲有如下区别。良性肿瘤与恶性肿瘤的比较成长特性良性恶性生长方式往往膨胀性或外生性生长多为侵袭性生长生长速度通常缓慢生长生长较快，常无止境边界与包膜边界清晰，常有包膜边界不清，常无包膜质地与色泽质地与色泽接近正常组织通常与正常组织差别较大侵袭性一般不侵袭，少数局部侵袭一般者有侵袭与蔓延现象转移性不转移一般多有转移复发完整切除，一般不复发治疗不及时，常易复发组织学特点作者：与狼共舞 HH 第 1页共 46页 2018-10-2414:54:00肿瘤组织学特点良性恶性分化与异型性分化良好，无明显异型性分化不良，常有异型性排列与极性排列规则，极性保持良好极性紊乱，排列不规则细胞数量稀散，较少丰富而致密核膜通常较薄通增厚染色质细腻，较少通深染，增多核仁不增多，不变大粗大，数量增多核分裂相不易见到核分裂增多，或出现不典型核分裂功能代谢除分泌性肿瘤以外，一般代谢正常核酸代谢旺盛，酶谱改变，常产生异常代谢对机体影响除生长在要害部位外，一般影响不大无论发生在何处，对机体影响很大，甚至导致人死亡注：浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征。四、肿瘤分级根据肿瘤的病理形态对肿瘤进行病理分级，可表明肿瘤的恶性程度，为临床治疗及预后提供依据。国际抗癌联盟（UICC）根据原发肿瘤的大小及范围（T），局部淋巴结（N）受累情况以及肿瘤转移情况（M）3项指标对肿瘤进行病理学分期。简述如下：PT原发肿瘤PTis浸润前癌（原位癌）。PT0手术切除物的组织学检查未发现原发肿瘤。PT1，PT2，PT3，PT4原发肿瘤逐级增大。PTx手术后及组织病理学检查均不能确定肿瘤的浸润范围。PN局部淋巴结PN0叫未见局部淋巴结转移；PN1，PN2，PN3，局部淋巴结转移逐渐增加。PN4邻近局部淋巴结转移。PNx肿瘤浸润范围不能确定。PM远距离转移PM0无远距离转移证据。PM1有远距离转移。PMx不能确定有无远距离转移。癌症预防随着人类对癌这一顽症认识的不断深化、逐渐意识到癌的预防是抗击癌症最有效的武器。许多科学研究及有效控制活动表明，癌症是可以避免的。1/3癌症可以预防。1/3癌症如能及早诊断，则可能治愈。合理而有效的姑息治疗可使剩余1/3癌症病人的生存质量得到改善。当今世界对我们传统的习惯提出了很多挑战，已出现的新的健康观点需要不断认识。个人、家庭及至社区比以往更有责任帮助自己和他人防患疾病，改善生活方式和环境以促进健康。政府必须采取适当措施，以支持个人、家庭及社区的活动。只有将肿瘤预防与控制纳入到人们日常生活及工作议事日程中，才能真正起预防作用。癌症预防的最终目的，就是降低癌症的发生率和死亡率。为了达到这一目的，可通过下列几种预防措施：一级预防、二级预防、三级预防和化学预防等。作者：与狼共舞 HH 第 2页共 46页 2018-10-2414:54:00肿瘤癌症预防：一级预防、二级预防、三级预防一级预防Ⅰ级预防(PrimaryPrevention) －－第一级预防或病因预防。其目标是防止癌症的发生。其任务包括研究各种癌症病因和危险因素，针对化学、物理、生物等具体致癌、促癌因素和体内外致病条件，采取预防措施，并针对健康机体，采取加强环境保护、适宜饮食、适宜体育，以增进身心健康。对个人，这是０期，是重要捣阑加谖慈?quot;时期。1、避免吸烟吸烟已经较明确的为人们所熟知的致癌因素，与30%的癌症有关。烟焦油中含有多种致癌物质和促癌物质，如3-4苯丙芘，多环芳香烃、酚类、亚硝胺等，当烟草燃烧的烟雾被吸入时，焦油颗料便附着在支气管粘膜上，经长期慢性刺激，可诱发癌变。吸烟主要引起肺、咽、喉及食管部癌肿，在许多其他部位也可使其发生肿瘤的危险性增高。2、饮食结构美国饮食、营养及癌委员会（DNC）的调查表明：结肠癌、乳腺癌、食管癌、胃癌及肺癌是最有可能通过改变饮食习惯而加以预防的。事实上，合理的膳食可能对大部分癌都有预防作用，特别是植物类型的食品中存在各种各样的防癌成分，这些成分几乎对所有癌的预防均有效果。1997年中国营养学会公布的 8条膳食指南为：1）食物多样，谷物为主。多种食品应包括谷物与薯类、动物性食品、豆类及其制品、蔬菜与水果及纯热量食品等5大类。2）多吃蔬菜、水果与薯类，维护心血管健康，增加抗病能力，预防癌症，预防眼疾。3）每天吃奶类、豆类及其制品。我国膳食中钙普遍缺乏，仅为推荐供应量的一半。而奶类食品含钙量高，并与豆类食品一样，是优良的蛋白质来源。4）经常吃适量的鱼、禽、蛋、瘦肉，少吃肥肉与荤油。动物性蛋白的氨基酸组成全面，赖氨酸含量高；而鱼类的不饱和脂肪酸有降血脂、防血栓形成的作用。5）膳食与体力活动平衡，保持适当体重。早、中、晚餐的供热量分别为 30%、40%及30%为宜。6）吃清淡少盐的膳食。我国居民的平均食盐摄入量约每天15克，是世界卫生组织建议值的两倍以上，故应减少食盐量的摄入。7）饮酒应节制。8）吃清洁卫生、不变质的食品。包括选购符合卫生标准的食品，尤其是绿色食品。3、其它 如职业、环境、感染、药物等因职业和环境的原因而按触一些化学物质可导致不同部位的肿瘤。例如肺癌（石棉）、膀胱部（苯胺染料）、白血病（苯）。有些感染性疾病与某些癌症也有很密切的联系：如乙肝病毒与肝癌，人乳头瘤病毒与宫颈癌。在一些国家，血吸虫寄生感染显著增加膀胱癌的危险性。 暴露于一些离子射线和大量的紫外线，尤其是来自太阳的紫外线，也可以导致某些肿瘤，特别是皮肤癌。常用的有致癌性的药物包括性激素--雌激素和雄激素、抗雌激素药三苯氧胺。绝经后妇女广泛应用的雌激素与宫内膜癌及乳腺癌有关。二级预防Ⅱ级预防(PrimaryPrevention) －－第二级预防或临床前预防、 "三早"预防。其目标是防止初发疾病的发展。其任务包括针对癌症症状鱿忠郧暗哪切┣痹诨蛞?quot;三早"（早期发现、早期诊断、早期治疗）措施。以阻止或减缓疾病的发展，尽早逆转到０期，恢复健康。作者：与狼共舞 HH 第 3页共 46页 2018-10-2414:54:00肿瘤（一）重视癌症十大危险信号1）体表或表浅可触及的肿块逐渐增大。2）持续性消化异常，或食后上腹部饱胀感。3）吞咽食物时胸骨不适感乃至梗噎感。4）持续性咳嗽，痰中带血。5）耳鸣、听力减退、鼻衄、鼻咽分泌物带血。6）月经期外或绝经期后的不规则阴道出血，特别是接触性出血。7）大便潜血、便血、血尿。8）久治不愈的溃疡。9）黑痣、疣短期内增大、色泽加深、脱毛、痒、破溃等观象。10）原因不明的体重减轻。（二）对某些人群进行普遍检查。（三）治疗癌前病变：如食管上皮重度增生、胃粘膜胃粘膜的不典型增生、化生和萎缩性胃炎，慢性肝炎和肝硬化，结肠息肉，支气管上皮的增生和化生等。（四）加强对易感人群的监测：如有癌瘤遗传易感性和癌瘤家族史的人群是癌瘤易感人群。必须定期对其进行监测。（五）肿瘤自检：对于体表可触及可看到的部位，也可定期进行自检。例如妇女的自我乳腺检查。三级预防Ⅲ级预防(PrimaryPrevention) －－第三级预防，临床（期）预防或康复性预防。其目标是防止病情恶化，防止残疾。其任务是采取多学科综合诊断（ＭＤＤ）和治疗（ＭＤＴ），正确选择合理甚至最佳诊疗方案，以尽早扑灭癌症，尽力恢复功能，促进康复，延年益寿，提高生活质量，甚至重返社会。癌症预防――自我检查如发现自己有如下不适或相关症状应及时就诊。中国医学科学院根据我国的情况，提出下列十大症状，作为引起人们对癌症肿注意的警号：身体任何部位，如乳腺、颈部或腹部的肿块，尤其是逐渐增大的。身体任何部位，如舌头、颊粘膜、皮肤等处没有外伤而发和生的溃疡，特别是经久不愈者。中年以上的妇女出现不规则阴道流血或分泌物（俗称白带增多）。进食时胸骨后闷胀、灼痛、异物感或进行性加重的吞咽不顺。久治不愈的干咳或谈中带血。长期消化不良、进行性食欲减退、消瘦、又未找出明确原因者。大便习惯改变，或有便血。鼻塞、鼻衄、单侧头痛或伴有复视。黑痣突然增大或有破溃、出血、原有的毛发脱落。无痛性血尿。除上述八大警号和十大症状外，还有以下一些征兆，也要高度警惕。单侧持续加重的头痛、呕吐和视觉障碍，特别是原因不明的复视。耳鸣、听力下降、回吸性咯痰带血、颈部肿块。原因不明的口腔出血、口咽部不适、异物感或腔疼痛。无痛性持续加重的黄疸。乳头溢液，特别是血性液体。男性乳房增生长大。原因不明的疲乏、贫血和发热。原因不明的全身性疼痛、骨关节疼痛。另外，癌前病变也应视为早期征兆。如粘膜白斑病、皮肤慢性溃疡、瘘管、增殖性疤痕（特别是化学药品烧伤引起的疤痕）、萎缩性胃炎和肠上皮化生、直肠多发性息肉、皮肤角化症（特别是大小鱼际处的手掌角化症、乳腺囊性小叶增生病、宫颈糜烂、宫颈息肉等）可发展为癌症。肿瘤的综合治疗观念我国一些医院在经济利益的驱动下，不管自己治疗肿瘤的技术能力如何，不管本院有无治疗肿瘤的设备，却抢着收治病人，又不能采取适当的治疗手段，只根据自己的专业为病人选择治疗方案。例如，能手作者：与狼共舞 HH 第 4页共 46页 2018-10-2414:54:00肿瘤术治疗的不去手术切除，而采用化疗或放疗；需要放疗的，不去放疗而单用化疗；有的应首选化疗的却先用手术或放疗，有的只单用中医中药。这使很多肿瘤患者未得到及时合理的治疗，延，费了钱财，甚至落得人财两空，这种状况堪忧。]肿瘤病人预后取决于三早，早期发现，早期诊断，早期治疗。肿瘤的治疗手段主要有手术，化疗，放疗，生物治疗，及我国特有的中医药治疗。这几种手段各有一定的适应症和限制，如能做到取长补短，合理综合应用，可明显提高肿瘤的治愈率，例如白血病，淋巴瘤，睾丸肿瘤，横纹肌肉瘤，肾母细胞瘤及头颈部肿瘤，小细胞肺癌等。综合治疗与专科技术1、手术治疗外科手术仍是根治局部肿瘤最好的治疗手段，目前60％以上肿瘤以外科手术为主，但能做根治性手术的患者只占15％～20％，而且其中约半数病人仍难避免复发转移的可能，这是因为大多数病人在确诊时已扩散，超出手术能做的范围，或已有潜在的转移灶，外科仍可发挥至关重要的作用，例如，各种姑息性手术对局部残余、复发病灶、孤立转移灶的切除，与其它治疗手段协同作战，可达到缓解症状，延长生命，甚至治愈。肿瘤外科治疗正向着合理性、功能性、根治性目标发展。2、放射治疗近年来，放疗设备和技术方法突飞猛进，提高了肿瘤局部控制率，但放射抗拒和放射损伤仍未解决，限制了放射剂量，而且不管是伽玛刀， X－刀，或调强适形放疗，都还只是局部或区域性治疗，对于多脏器或广泛的多发的远处转移还是无能为力。3、化学治疗肿瘤的浸润和转移是治疗难点，目前化疗对大多数实体瘤疗效仍不满意，其毒副作用和耐药性问题尚未解决，超大剂量化疗加干细胞移植只有少数患者能接受，远期疗效尚不令人满意。4、生物治疗包括基因治疗，尚处于临床试验初期阶段，虽在个别病人中出现令人信服使人惊奇的疗效，但总的有效率不高，可与化疗联合应用，在手术、放疗、化疗后间歇期或缓解期应用，能发挥一定作用。5、中医中药治疗目前虽在实验研究中已形成一些新观点，并已有不少临床取得较好疗效的报告，但尚未达到质的飞跃，故目前单用中医药治疗肿瘤疗效还不高，还处于辅助地位，进一步发掘会在肿瘤治疗中发挥更大的作用。目前中医药主要用于减轻病人放、化疗的毒副作用，放、化疗的增敏，预防肿瘤复发或转移，改善病人的生活质量。综合治疗需注意的问题要有病理组织学诊断。要有可靠的分期。确定治疗目的。经过努力可能达到的疗效：●根治或治愈。●不同程度控制肿瘤，延长生命，●缓解症状，减轻症状，减轻痛苦。上述目的可能互相转化。确定主要治疗手段和辅助治疗目的。●恶性程度高，易淋巴和远处转移，对化疗敏感的肿瘤如小细胞肺癌，高度恶性的非霍奇金淋巴瘤和绒癌，应以全身化疗为主，对局部肿块需放疗或手术加以根治。●肿瘤所处的部位难做根治手术，而对放疗敏感者，如鼻咽癌，根治局部肿瘤以放疗为主，控制远处转移以化疗为辅。●肿瘤位于较易进行根治手术部位。对放疗、化疗敏感性较低，转移发生较晚的肿瘤如胃癌、肠癌，应以手术为主，即使不能做根治手术，也应做姑息切除，可为放、化疗和免疫治疗创造有利条件。●基本上不发生或很少发生远处转移的肿瘤，如脑胶质瘤，只进行局部治疗，一般先手术后放疗，不能手术者作放疗，有时辅以化疗提高局部控制率。●不同治疗手段先后次序的合理安排。 小细胞肺癌和非霍奇金淋巴瘤都应先化疗后放疗或两者同时进作者：与狼共舞 HH 第 5页共 46页 2018-10-2414:54:00肿瘤行，乳腺癌根治术后先化疗较先放疗更合理，应把传统的先放疗后化疗观念改变过来。胃肠癌则在术后化疗为宜，乳腺癌、肺癌在迅速发展阶段应先做放疗或化疗，不宜手术。Ⅲ期乳癌、晚期直肠癌应先放疗加化疗为宜。●化疗的疗程和期限。大多数实体瘤的化疗主要用于手术或放疗前或后的辅助治疗，一般原则是：开始要早，剂量要大，疗程间隙要短，在半年到一年内完成。●诊疗要有系统性和完整性。一个肿瘤患者往往经过几个医院，甚至经过几个科室，不应各自为战，而要承前启后，加强各科室协作性。多学科联合门诊，查房共同讨论和拟定肿瘤综合治疗方案，应作为医院的一项制度，加强医生的肿瘤综合治疗观念是关键，无论是外科医生，内科医生，放疗科医生，都应按综合治疗要求培训，才能做到综合治疗，规范诊治。肿瘤治疗方法的评价恶性肿瘤是一类严重危害人类生命健康的常见病，我国的肿瘤治疗模式有西医和中医两种，中西医结合是中国特色的肿瘤治疗模式，长期的实践表明中西医结合综合治疗是现阶段治疗大多数肿瘤的较好方案。因此，科学、公正地评价中西医两种肿瘤治疗模式的优缺点及正确认识中西医结合治疗模式的理论基础对于肿瘤的治疗是十分重要的，有助于进一步提高肿瘤的治疗效果。1．肿瘤的治疗模式1.1 西医治疗模式（1）手术治疗理论依据：肿瘤是一类以"局部肿块病变"为主的"全身性"疾病，因此，从理论上讲，手术切除局部肿块可以起到治疗肿瘤的作用，也应作为治疗肿瘤的主要手段。临床实践也证明了这两点：对于大多数肿瘤来说，手术常是目前的主要治疗手段；手术确能治愈部分病例。适应证：早期、中期和局限性肿瘤的根治性治疗，晚期肿瘤的姑息治疗。优缺点：手术是一种机械手段，局部病变治疗彻底，不存在化疗耐药、放射抗拒等问题。缺点是创伤性较大，有些部位手术难度大，对于亚临床转移灶无效。失败原因：局部扩散；潜在转移；绝大多数肿瘤是一种全身性疾病，局部治疗手段有其局限性。评价：手术治疗肿瘤的疗效较为确切，对于大多数癌症来说，如果无手术禁忌症，应首先选取用手术，然后再辅以其它治疗。（2）化学治疗理论依据：肿瘤是一类细胞增殖、分化异常的疾病，化疗药有"细胞毒"和促进分化等作用，可以杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化等，从而可以治疗或治愈肿瘤。适应证：中、晚期肿瘤，转移性肿瘤，亚临床转移灶。优缺点：化疗是一种全身性治疗手段对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。缺点是化疗药物的选择性差，在取得治疗效果的同时，常出现不同程度的毒副作用；化疗是否抑制病人的免疫功能，需视肿瘤的生物学行为、用药的种类、时间等不同，不能一概认为化疗能抑制免疫功能，对于许多肿瘤，有效的化疗通过杀死肿瘤细胞，还可以提高病人的免疫功能。失败原因：肿瘤细胞耐药（原发性和 /或继发性耐药）；一级动力学杀伤，不能杀死所有的肿瘤细胞，残存肿瘤细胞常常会复发、转移；药物不能进入肿瘤组织内；肿瘤生长比例低， G0期细胞多。评价：近年来，随着新的化疗药物的出现和化疗的不断进展，许多肿瘤的化疗效果得到明显提高，有些肿瘤如淋巴瘤、睾丸肿瘤等化疗可以治愈，因此化疗作为一种全峰性治疗手段，在癌症的综合治疗中占有越来越重要的地位。可以预言：人类最终征服癌症是要通过内科治疗。（3）放射治疗理论依据：肿瘤细胞对于放射线具有一定的敏感性，放疗作为治疗癌症的一个重要手段，对于许多癌作者：与狼共舞 HH 第 6页共 46页 2018-10-2414:54:00肿瘤症可以产生较好效果。适应证：区域敏感性肿瘤。优缺点：对于有些肿瘤疗效较为确实，毒性相对较小。缺点是远期毒性反应；剂量限制性毒性；失败原因：放射抗拒（原发或继发）；扩散和转移；亚临床转移灶。评价：放疗作为一种局部治疗手段，主要用于癌症局部肿块的控制，对于许多肿瘤具有一定效果，在肿瘤的综合治疗中占有重要的地位。（4）生物学治疗（BiologicalReactionModifiers ，BRMs）理论依据：机体内既存在着基因突变、发生肿瘤的可能性，同时又存在着消除基因突变、肿瘤发生的机制和免疫能力，肿瘤的发生发展和播散是由于肿瘤与机体防御之间的动态平衡破坏的结果， 生物学治疗就是着眼于提高肿瘤病人的抗肿瘤免疫能力，起到治疗、控制肿瘤的效果和目的。适应证：某些与免疫功能相关的肿瘤，如毛细胞性白血病；肿瘤残存，少于 106-107个细胞；局限性肿瘤。优缺点：全身性治疗手段。缺点是目前使用的 BRMs大多数都有一定的毒副反应。失败原因：肿瘤的免疫原性太低或丧失；肿瘤病人免疫功能降低的原因和分子机理不清楚，临床试用的治疗大多数是属于盲目性治疗。评价：除少数肿瘤外，疗效尚不确切，基本上处于试验治疗阶段。（5）基因治疗理论依据：肿瘤是一类"多基因病"，目前认为其基本的发病学机理是由于基因表达调控异常、生长因子分泌功能失常、信号传导异常、使细胞发生恶性增殖而发生的。因此，从理论上分析，从基因水平调控细胞的基因表达过程是治疗肿瘤较为理想的手段和途径，近年来，基因治疗已经开始用于肿瘤的治疗。适应证：试用于某些肿瘤的实验治疗，如恶性黑色素瘤，肺癌等。优缺点：还有待今后的观察才能总结。评价：目前还处于实验研究阶段，疗效尚不确切。1.2 中医治疗模式（1）辨证治疗①扶正培本理论基础：中医理论认为虚证是肿瘤发生发展的重要原因和病机，正气不足，气血虚弱，导致脏腑功能失调，因而出现气滞、血瘀、湿聚、痰结等一系列病理变化，最终形成肿瘤。临床实践也充分证明了扶正培本可以缓解症状、提高生存质量、延长生存期、降低放化疗的毒副作用等，对于某些肿瘤可能会降低复发率、提高治愈率的作用。因此扶正培本是中医预防、治疗肿瘤的特色和优势。适应证：主要适应于晚期肿瘤。具体措施：滋阴，补气，补阳，养血。②祛邪理论基础：中医理论认为外邪是肿瘤发生发展的一个因素。由于长期饮食不洁、情志失调、过度劳伤等引起机体阴阳平衡失调、脏腑功能失调、外邪乘虚而入，引起气滞血瘀、邪毒聚结等一系列病理变化，最终形成肿瘤。因此，祛邪也是中医治疗肿瘤的一大治则，具有较好的疗效。适应证：早期肿瘤和体质较好的病人。具体措施：清热解毒，活血化瘀，软坚散结，化痰祛湿，以毒攻毒等。评价：证是一类西医尚未认识的基本病理过程，中医辨证治疗是中医治疗疾病的特色和优势，辨证治疗通过调整病人的阴阳平衡、提高病人的免疫能力等可以起到治疗肿瘤的效果，中医辨证治疗虽然主观疗效较好，但客观疗效较差，肿瘤的体积变化常不显著。（2）辨病治疗理论基础：现代医学对于疾病过程的认识是 "病"，由于现代医学诊断技术的发展使得机体各个部位发作者：与狼共舞 HH 第 7页共 46页 2018-10-2414:54:00肿瘤生的肿瘤都可以得到明确诊断，这是现代医学诊治疾病的重大优势。近年来，中医在治疗疾病时也吸纳了西医这种辨"病"治疗模式，因此，现代中医治疗肿瘤的原则是在辨证治疗的基础上，还常选用一些具有一定抗癌作用的中草药进行辨病治疗，实践表明辨证与辨病相结合治疗肿瘤具有较好疗效。1.3 综合治疗模式理论依据：由于癌证发生发展过程的复杂性和异质性，目前对肿瘤的发病学机理尚不明了，也无特效的根治办法，因此，根据病人的全身情况和肿瘤的局部情况，将现有各种对癌症有效的治疗手段有机地结合起来，合理地选择使用，从理论上分析可以最大幅度地提高肿瘤的治疗效果，提高治愈率和生存率。适应证：几乎是全部肿瘤。优缺点：疗效较好，是现阶段首选的治疗模式。缺点是我国常见的恶性肿瘤恶性程度较高，综合治疗的远期效果仍不理想。失败原因：肿瘤的生物学行为了解不够，对个体的预后评价缺乏有效的办法；缺乏有效的治疗手段；治疗方案选择不当。（1）常规治疗模式：手术 +术后化疗、放疗、生物学治疗、中医中药治疗（2）新辅助治疗模式：化疗和/或放疗+手术+化疗、放疗、生物学治疗、中医中药治疗（3）放疗+化疗+生物学治疗+中医中药治疗评价：综合治疗是现阶段治疗肿瘤的较好方案，是目前绝大多数肿瘤治疗的基本原则，但肿瘤的综合治疗是一个系统工程，需要各科的密切协作和配合才能搞好。综合治疗的含义是：根据病人的机体情况、肿瘤的病理类型、侵犯范围和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大限度地提高治愈率、提高病人生存质量。2．中西医结合防治肿瘤的理论依据中西医结合是具有中国特色的肿瘤综合治疗模式。长期的实践表明中西医结合治疗肿瘤是目前治疗肿瘤的较好方案，特别是对于中晚期恶性肿瘤患者。西医西药杀死杀伤癌细胞的能力较强，近期疗效较好，但由于化疗药的毒副作用，对于大多数肿瘤，单用西药化疗并不能提高治愈率、延长生存期、提高生存质量。中医中药虽然杀死杀伤癌细胞的能力较弱，近期疗效较差，但中药可以提高病人的生存质量、远期效果较好。有机地将西医治疗手段和中医中药治疗结合起来，不仅可以有效地杀灭肿瘤细胞，而且还能提高病人的免疫力、生存质量、降低化疗和放疗的毒副作用，降低复发率，提高生存率等。总的来说，目前肿瘤的中西医结合治疗应以西医治疗手段为主、中医治疗方法相辅，二者相辅相成。疾病的治疗可以分为病因学治疗和病理生理学治疗两类，病因学治疗是将引起疾病发生的病因作为治疗靶点，从病因学角度防治疾病，从根源上消除疾病的发生，这是现代医学治疗疾病的优势所在，如果引起疾病发生的病因单一而且明确，则病因学治疗较易显效，但如果疾病的病因较多或者不明确，病因学治疗则往往难以显效或无法进行病因学治疗。病理生理学治疗则是通过使用药物、生物反应调节剂等干扰、调节疾病过程中出现的病理生理变化而起到治疗疾病的目的和效果，中药治疗疾病的基本机理大多是属于病理生理学治疗。所有的疾病都是"基因病"，可以分为单基因病、多基因病和获得性基因病三类，单基因病虽然种类较多，但其发生率很低，因此对人类生命健康危害较大的是多基因病和获得性基因病。在治疗常见的多基因病中，西药的作用机理常常较为明确，作用强度较强，但其作用靶点多是单一的。日益增多的科学证据表明；中药的作用靶点是多靶点、多环节的模式，中药的作用机理是多靶点、多环节地调节疾病过程中的病理生理变化而起到治疗疾病的目的。中药多靶点的治疗方式与西药单靶点的治疗模式相比较，在治疗多基因疾病和获得性基因病方面具有一定优势和长处，实践也证明这一点，许多西医无法调治的慢性病和疾病状态用中医中药常可以取得良好效果。肿瘤在病人体内引起的病理变化主要有两类：（1）局部的病理解剖学结构病变 -肿块及周围组织的反应性改变；作者：与狼共舞 HH 第 8页共 46页 2018-10-2414:54:00肿瘤（2）全身性的病理生理学改变，即机体脏器的功能性变化，这类病理生理变化在中医理论中被归纳为"证"。根据现代医学理论，中医的证是属于现代医学理论中的病理生理过程，这是一类西医目前尚没有认识的基本病理过程，我们的理论研究和初步的实验研究结果表明中医的证（特别是指中医虚证和慢性实证）是一类由于细胞因子网络功能态异常的病理生理过程。因此中药的基本作用机理是调控细胞因子网络的功能状态，而起到治疗疾病的目的。中西医结合防治肿瘤的理论基础是：西医的手术、放疗、激光等是治疗局部肿块；化疗是全身性治疗，其治疗目的也是消除局部原发肿瘤和转移的肿瘤，而不在于调节肿瘤病人体内存在的病理生理变化；生物反应调节剂的种类较多（中药也可以归类到生物反应调节剂），虽然大多数生物反应调节剂的作用机理主要是调节病人的病理生理变化，提高病人的免疫能力，但由于免疫系统是由一系列的细胞参与、许多细胞因子等调节的过程，其中任何一个环节的异常都可以引起免疫功能下降，因此肿瘤病人免疫功能下降的原因和环节很多，而目前临床试用的生物学治疗尚不能对进行有针对性的个体化治疗，盲目地对所有的病人施以一种固定的治疗药物和模式，显然这样治疗模式是难以取得良好效果的。中医辨证治疗的原理主要是调节病人体内出现的病理生理变化而起到治疗肿瘤的目的。由此可见，西医主要是治疗肿瘤的原发灶和转移灶，中医主要是调节病人体内出现的病理生理变化，因此，中西医结合具有治疗局部肿块和调节全身性的病理生理变化的双重作用，其疗效提高的机理和理论基础正在于此。目前的研究认为：肿瘤的发生发展是一个由多种病因引起、多阶段的发生发展过程，是以基因表达调控异常和细胞恶性增生为基本特征的一类疾病，是一类典型的 "多基因病"。中医和西医防治肿瘤各有其优缺点：西医：肿瘤的病因至今不明确，西医在预防肿瘤的发生方面缺乏有效的措施和办法，只是在控制某些与癌症发生的环境因素和相关疾病方面做了一些探索；在治疗方面，西医在防治肿瘤局部病变或由于肿块压迫造成的功能障碍等方面有较好效果，但对于肿瘤引起的病理生理变化常缺乏有效的治疗措施。中医：中医按照其独特的理论体系，应用中药防治肿瘤的发生和发展已经取得了一些效果，如增生平、六味地黄汤预防食管癌的研究。在治疗方面，中医在消除肿块方面作用较差，但中药在防治肿瘤引起的病理生理变化具有较好作用，是目前西医达不到的作用。因此，由于中、西医其理论体系和临床实践的差异，对肿瘤的治疗各有其特点和长处，正确地选用这两种手段可以起到相互增效、提高肿瘤治疗效果的目的和作用。肿瘤的内科治疗孙燕一、肿瘤内科治疗的发展近代肿瘤内科治疗虽然只有五十年的历史，半个世纪来业已取得很多重大成果，成为根治肿瘤的方法之一，在常见肿瘤的治疗综合治疗中常是不可缺少的重要手段。温习一下肿瘤内科治疗的发展历程，对于了解内科治疗的发展前景有益。1。内科治疗的历史回顾近代肿瘤药物治疗有一个不光彩的开端。第二次世界大战后期运送化学武器氮芥的船在地中海被德国人击沉。毒物的暴露使船员中毒部分死亡，其特点是严重骨髓抑制。于是开始有人用于治疗白细胞增多的疾病如白血病，但未见成效。后来Gilman和Philips用来治疗淋巴瘤，并取得惊人的疗效。此文于1946年发表以后受到学术界的关注，被认为是近代肿瘤化疗的开端。但氮芥和业已用于临床的药物如氨喋呤、6－巯基嘌呤当时只用于血液学肿瘤，疗效也有限。这时发展的新药大多是随机筛选通过动物移植性肿瘤寻找的。直到1957年根据一定设想，Arnold合成了环磷酰胺，Duschinsky合成了5－氟尿嘧啶，并在临床上作者：与狼共舞 HH 第 9页共 46页 2018-10-2414:54:00肿瘤取得相当成功，对有些实体瘤也有一定疗效。肿瘤化疗受到更广泛的重视。虽然这些药物的作用机制通过后来的研究并不完全符合最初的设想，但无论如何这是根据一定理论而合成的有效抗肿瘤药物，因之被认为是肿瘤内科治疗前进中的第二个里程碑。七十年代初进入临床的顺铂和阿霉素由于适应症更广，疗效也有进一步提高，被认为是前进中的第三个里程碑。这时，由于经验的积累，肿瘤内科治疗在睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤和儿童白血病已能取得根治性疗效。所以，人们不再把内科治疗只当是姑息性治疗手段，而是追求根治。虽然内科治疗迄今还未能治愈多数晚期肿瘤患者，但根治的概念已被普遍接受，而且是指导临床取得成功的原则之一。近几年来由于作用机制新颖的几种抗癌药进入临床， 最重要的是抑制微管蛋白解聚的紫杉类和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱衍生物。同时，由于多药耐药基因的发现、生物和基因治疗在临床上取得一定成功，使得肿瘤内科治疗更为丰富多彩，成为学术界最活跃的一个研究领域。而更重要的是，人们对影响疗效的内在因素—肿瘤细胞免疫和抑癌基因等的认识也愈来愈深入； 辅助治如造血因子的输注和解决化疗引起的严重呕吐的成功；对化疗的剂量强度的掌握，化疗后病人骨髓功能和内在抗病能力的恢复等方面也都积累了一定经验，使得治疗更为合理。2、内科治疗的水平目前人们已经不再把内科治疗看成是只能起姑息性作用的一种手段，而是正在从姑息向根治过渡。 使用适当，有近 20种肿瘤治愈率可得提高。在一些肿瘤的综合治疗中占相当重要的地位。 (表1,2)目前能够通过内科治疗取得根治性疗效的肿瘤 (治愈率在30%以上)有:淋巴瘤、睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤、某些儿童肿瘤和急性白血病等；术后应用能在一定程度上提高治愈率的肿瘤有 :乳腺癌、大肠癌、卵巢癌和软组织肉瘤；可以明显延长生存期(治愈率在30%以下)的晚期肿瘤有:小细胞肺癌、非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、卵巢癌、头颈部癌等；有一定疗效，但尚未证明能延长生存期的有:肾癌、黑色素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等。所以，在常见临床肿瘤的综合治疗中内科治疗一点地位都没有的已经很少了。随着研究的不断进展，新药和新疗法的不断涌现，人们有理由相信内科治疗已经和手术治疗、放射治疗并列，成为防治肿瘤的三个主要手段之一。内科治疗在综合中的地位越来越重要。二、 合理用药由以上介绍可以理解肿瘤内科治疗是一个正在发展中的新学科，目前达到的治疗水平和积累的经验有限。因之要真正合理应用需要参考多方面因素。内科治疗在很多常见肿瘤的治疗中常常属于辅助地位，其目的是消灭残存的微小转移灶。这时即应同时重视机体免疫功能的恢复。安排好攻补之间的关系，在一定阶段注意保护和促进机体免疫功能的恢复已成为肿瘤根治性化疗策略的一部分，在化放疗后给予生物反应调节剂 (BRMs)使疗效进一步提高。在本节中我们将要讨论对某些中度敏感的肿瘤如卵巢癌、非何杰金淋巴瘤、乳腺癌等增加剂量强度(DoseIntensity, DI)可在一定程度上提高疗效。而造血因子如 G－CSF，GM－CSF的应用和造血细胞的输注(如骨髓移植、造血干细胞输注等 )可以保证病人的安全，在临床上更易推行。1、综合治疗如上所述，内科治疗首先应遵循整个综合治疗的计划，有计划地、合理地在特定的阶段进行。对于早期病例，在手术治疗后辅以药物或免疫治疗，也已有了一些比较重要的成果。肿瘤治疗目前已进入综合治疗的时代。医生的任务是如何掌握和安排各种有效的治疗手段，提高疗效、治愈更多病人。内科治疗着眼于全身，通过药物治疗最大限度地杀伤肿瘤细胞和增进机体的免疫功能。待到比较局限的时候应适当采用手术或放疗以进一步消灭残存的肿瘤，并积极扶正以争取治愈。内科治疗在肿瘤综合治疗中可以发挥作用的时机有 :（1）术后应用消灭可能存在的微小转移灶 ,提高外科治疗的治愈率。 一般称为辅助化疗(adjuvant作者：与狼共舞 HH 第 10页共46页 2018-10-2414:54:00肿瘤chemotherapy);（2）术前化疗(primary chemotherapy), 也有人称为新辅助化疗(neo-adjuvant chemotherapy), 目的是降低肿瘤负荷和及早控制远处转移灶。 目前正在研究的的很多比较成功的有卵巢癌 ,骨肉瘤,乳腺癌和非小细胞肺癌;（3）原来不能手术和本来不宜手术的病人 , 在化疗后变为可以手术。 随着非手术治疗的发展 ,肿瘤外科肿瘤的基本原则已经在一些肿瘤动摇。 也就是不能完全切净的也可手术 ,而将残存的肿瘤留给放疗或化疗。比较重要的是卵巢癌和睾丸肿瘤 ,近年来小细胞肺癌,甚至非小细胞肺癌和乳腺癌也有人主张。 但这种打破常规的治疗必须慎重 ,经过研究证明确能提高治愈率再在具有一定条件的单位推广 ;（4）不宜外科治疗如原来就是多发或已经广泛播散病人 ,应以内科治疗为主。在比较局限时可适当配合区域性放疗。目前中外学者对扶正祛邪的观点业已在临床中取得共视。 虽然迄今尚无资料说明免疫治疗单用可以治愈晚期癌症，近年来，抗肿瘤治疗和生物反应调解剂 (BRM)联合应用可以在一些临床肿瘤取得良好疗效。其中化疗/放疗合并扶正中药、香菇多糖或干扰素业已证明可以提高运气远期治愈率。这些病人在化疗期间和化疗后一般应配合适当的生物治疗,提高病人的免疫功能是疗效更为巩固。这方面已经有一些例子,如非霍齐金淋巴瘤,晚期胃癌和乳腺癌等;（5）生物治疗加化疗 BRM加化疗可以提高远期生存率的资料已经不少。 其中包括干扰素和 CHOP治疗淋巴瘤, 香菇多糖加化疗治疗晚期胃癌就我们应用扶正中药和放射治疗子宫颈癌和乳腺癌等。（6）基因治疗加化疗 基因治疗配合化疗在 1998年被认为是一大突破。 针对肿瘤细胞核内 her-2基因过度表达而研制的单克隆抗体herceptin,在一定程度上可以提高肿瘤细胞对抗肿瘤药的敏感性,从而提高有效率。(表3)2、细胞增殖动力学多年来对于肿瘤细胞增殖动力学的知识， 结合对各种药物作用机制的认识， 为制定安全有效的化疗方案提供了理论基础。细胞群中一般只有部分处于增殖周期。增殖周期中又可分为合成前期 (G1)、DNA合成期(S)、合成后期(G2)和有丝分裂期(M)。直接作用于DNA的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及金属药等对整个浊气周期中的细胞均有杀灭作用。人们把这类药物称为周期非特异性药物(CCNSC)，而把只对模某一时期的药物生称之为周期特异性药(CCSC)，如抗代谢药主要作用于S期，植物药主要作用于M期等。另一部分细胞处于静止期(G0)，对各类药物均不敏感，是目前肿瘤化疗的难题之一。联合化疗中一般都包括两类以上作用机制不同的药物，而且常常应用 CCNSC与CCSC药物配合。选药时也要尽可能使各药的毒性不相重复，以提高正常组织的耐受性。药物数量目前一般多主张 3～4个药最好，太多了并不一定能提高疗效。在化疗药物的应用上，序贯应用比较合理。有效的周期非特异性药物常可使G0期细胞进入增殖周期，为周期特异性药物创造发挥作用的条件。周期特异性药在杀灭处于对此药敏感时相的肿瘤细胞的同时，能够延缓肿瘤细胞在周期的进程，阻止细胞从某一时相进入下一时相，导致细胞暂时性蓄积。此种阻滞一旦解除，细胞将同步进入周期的下一时相，此时如给予对这一时相具有杀伤作用的药物将能明显增效。例如长春花碱能使细胞阻滞在M期，此种阻滞作用于用药后6～8小时的最高峰，因之如在应用长春新碱后6～8小时给予环磷酰胺或争光霉素等可明显增效。其他如氨甲喋呤给药后4～6小时再给氟尿嘧定啶也有一定增效作用，但如先给氟尿嘧定以后再给氨甲喋呤则会减效。这些度应都应注意。3、根治的概念肿瘤化疗正在从姑息性治疗向根治过渡。虽然目前除非洲儿童淋巴瘤、儿童急性淋巴细胞白血病、睾丸肿瘤、绒癌和淋巴瘤以外，单用化疗能够根治的肿瘤不多，但根治的概念十分重要。在制定化疗计划和方案时，应区别治疗的目的是根治还是姑息。不言而喻，如果以姑息为目的是制定治疗具体方案时不应给病人带来很大风险和痛苦，必须衡量治疗可能导致的得失。但在根治治疗即应最的限度的消灭肿瘤细胞，并采用必要的巩固和强化治疗，以期达到治愈。作者：与狼共舞 HH 第 11页共46页 2018-10-2414:54:00肿瘤近年来诱导缓解→扶正治疗→巩固治疗→扶正治疗的治疗模式或程序以广泛用于实体瘤的治疗。是最大限度杀灭肿瘤细胞降低肿瘤负荷以后，有一个修整扶正的阶段使病人的免疫功能和骨髓功能得到恢复有利于病情的巩固，以后采取巩固治疗使肿瘤细胞数目降到 106以下，可为机体正常或强化了的免疫细胞消灭，从而达到治愈。(表4)不但如此，清除残存肿瘤细胞的治疗 (salvage)近年来已成为肿瘤根治性治疗的一个组成部分。例如睾丸肿瘤和小细胞肺癌内科治疗后再作手术可以清除一些残存的耐药细胞有利于达到根治。难治淋巴瘤化疗后应用第二线或第三线的化疗方案作为清除治疗也已受到重视。为了提高治愈率，交替应用两组互不交叉耐药的方案以成为受到广泛重视的方法。Bonadonna应用MOPP和ABVD两组化疗方案在霍奇金病的治疗上的取得成功。其他还有急性白血病。正在研究的是小细胞肺癌和卵巢癌等。这种方法一是肿瘤对化疗具有相当敏感性才有可能有两组以上互不交叉耐药的方案， 另外是比较容易发生耐药。只有通过大量临床试用，真正提高治愈率才能成为常规治疗方法。4、剂量强度剂量强度(doseintensity,DI) 的概念是由于发现某些肿瘤的疗效和化疗在单位时间内的剂量相关。一般DI的定义是:每周药物按体表面积每平方米的剂量(mg/m2/wk)，而不计较给药途径。相对剂量强度(RDI)是和标准剂量之比。剂量强度的基础是剂量 -反应曲线为线性关系，这样剂量愈高疗效也愈大。不言而喻这必须是对药物敏感的肿瘤。在动物肿瘤由于一般均较敏感，这种线性关系很明显。在临床上这种线性关系只见于淋巴瘤、睾丸肿瘤、乳腺癌和小细胞肺癌等。这也是临床上应用高剂量化疗的基础。目前骨髓和造血干细胞移植、预防行造血因子的应用及获得成功也充分说明DI在提高肿瘤化疗疗效上的重要意义。通过造血干细胞的支持，高剂量化疗使上述肿瘤的预后正在进一步改观。5、给药途径对于已在临床上广泛应用的常用药物和新药，给药途径和方法的研究从而提高局部药物浓度、 生物利用度和疗效正在开展。介入治疗可提高肝癌、肾癌的疗效；鬼臼乙叉甙 (VP－16)、5－氟尿嘧啶、和拓扑异构酶Ⅰ抑制物的口服剂型也已显示可能改善临床疗效。如口服 VP－16治疗小细胞肺癌和 5－FU的衍生物治疗大肠癌等。6、注意给药方法、间隔合理用药CCNSC对肿瘤细胞的作用较强而快，能迅速杀灭癌细胞；CCSC一般作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥作用。CCNSC的剂量反应曲线接近直线，在体内能够耐受的毒性限度内，其杀伤能力随剂量而提高；在浓度(C)和时间(T)的关系中C是主要因素。而CCSC则不然，其剂量反应曲线是一条渐近线，即在小剂量是类似于直线，达到一定剂量后不再升高出现平坡。相对来说，在影响疗效的因素中T是主要的。这样，一般来说为了发挥化疗药物的最大效用，CCNSC应静脉或动脉内一次推注；而CCSC则应缓慢滴注、肌注或口服为宜。7、给药个体化多年来由于病人的机体状况不同、肿瘤的不均一性(heterogeneity),个别对待是临床治疗的基本原则之一。化疗的剂量主要靠医生的经验，参考病人的肿瘤负荷、骨髓和肝肾功能决定。最近已有人根据药物代谢曲线的曲线下面积(AUC)具体计算病人的合适剂量，从而达到MTD取得最大疗效并避免不可耐受的毒性。8、克服耐药1979年Goldie和Coldman从细胞增殖动力学角度计算了抗药的机率。在细胞增殖过程中有一定机率作者：与狼共舞 HH 第 12页共46页 2018-10-2414:54:00肿瘤突变,导致抗药细胞的产生。倍增的次数越多,产生抗药细胞的机率越多。因此主张应当在肿瘤负荷较小时应用多种抗肿瘤药物,以杀灭抗药细胞取得根治。但后来的研究表明有些肿瘤细胞在化疗开始时即有抗药性,称为天然抗药性;另一些则是开始时对化疗敏感,以后逐渐产生抗药性,即我们这里所说的获得性抗药性。一般认为抗药的发生有以下机制:(1)药物运转或摄取机制发生改变,(2)药物分解酶活性或数量增高,(3)靶酶质或量改变,(4)修复机制变异,(5)药物活化异常,(6)受体减少或被封闭,(7)代谢途径变异等。我们多年来的经验表明，肿瘤的不同时期，特别是既往有无治疗对疗效有明显影响。不难理解治疗的难度有一定差异。而选择有利的治疗时机也是能否取得良好疗效的关键之一。一种近十年才明白的抗药性是一旦肿瘤细胞对某一药物抗药时,对其他一些结构不同,作用机制也不同的药物也具有抗药性,即多药耐药(MDR)现象。目前已知和MDR有关的药物是抗肿瘤抗生素如阿霉素、柔红霉素、博来霉素、丝裂霉素等;植物药如长春花碱、鬼臼碱、紫杉类等;其他如顺铂和美法兰等。并发现这和和多药耐药基因(mdr－1,mdrp)及由他们调控的P－糖蛋白。p-gp实际上是一种跨膜蛋白,能够通过ATP将药物从细胞内泵出。并发现MDR-1在肝、肾、大肠和肾上腺等组织高表达。MDR-1的发现和广泛研究正在促使人们寻找克服耐药的各种途径。实验研究已发现很多可以改善耐药的药物，比较重要的有:(1)抑制p-gp泵出作用的药物如异搏定、利血平、酚噻嗪和环孢素 -A等;(2)肿瘤坏死因子、免疫毒素、反义寡核苷酸和抗 p-gp抗体等。但临床上取得成功的还不多。另一重要发现是某些抗药细胞株 DNA拓扑异构酶II 活性具有变异。拓扑异构酶II 是肿瘤化疗的一种重要靶酶,它的表达下降导致细胞对药物的敏感性低下。 例如小细胞肺癌细胞株拓扑异构酶 II 的含量低于非小细胞株,因子对化疗的敏感性明显低于小细胞肺癌。 以拓扑异构酶II为靶酶的抗肿瘤药有:(1)阿霉素、米托蒽醌等嵌合性药物 ;(2)鬼臼类药物如VP-16和VM-26。新作用机制的药物在一定程度上对复发的卵巢癌 (紫杉类)、乳腺癌(紫杉类、新的芳香脂酶抑制剂 )、大肠癌(拓扑异构酶1抑制剂)和非小细胞肺癌等均有效。新的联合化疗方案对复发耐药肿瘤也有相当疗效。其他如将MDR-1转染到骨髓细胞,也可在一定程度上保护骨髓造血功能,9、细胞凋亡和分化诱导细胞死亡有两种途径 :(1)坏死,老式肿瘤治疗的目标主要是应用细胞毒类药物或放射线导致细胞死亡;(2)凋亡,即程序性死亡,是一类基因介导的自杀过程。它是细胞增殖过程中和有丝分裂向反的调节机制,保证胚胎发育,器官发育和机体平衡的重要机制。也是机体即时清除过多的,受损细胞和前癌细胞的保护性机制。和细胞凋亡有关的基因有抗癌基因p53、bcl-2、myc等。bcl-2基因能抑制细胞凋亡,促使细胞生长;而野生型p53和myc基因则能促进细胞凋亡,抑制肿瘤生长。它们之间似乎具有相互调节的作用。已知很多抗肿瘤药具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用。此外,还发现很多不属于常用抗肿瘤药也具有诱导凋亡的作用如熊果酸，和分化诱导剂如维甲类。不言而喻,我们的目标是如何利用现有知识合理安排这些作用机制不同的药物提高内科治疗的疗效,从而治愈更多病人。三、 展 望如果我们回顾一下近半个世纪肿瘤治疗的历史，就可以清楚看出以下十分有趣的现象：最初被治愈的肿瘤是那些相对说来比较局限、分化较好、较少转移的皮肤癌、子宫颈癌、头颈癌和早期乳腺癌。播散、甚至区域性淋巴结转移在那时都被列为比较难治，而多处转移则意味着不治。对那些"恶性程度高"、未分化或低分化的肿瘤如骨肉瘤、绒毛膜上皮癌、小细胞肺癌、和一些在明确诊断时就属于全身性的肿瘤如淋巴瘤、多发性骨髓瘤及白血病更一概认为是预后危险的"不治之症"。对于前一类肿瘤的治愈主要应归功于手术和放射治疗；近卅年来后一类肿瘤有很多已得治愈，这是由于对肿瘤生物学特别是播散规律、微小转移的认识和内科治疗的发展而实现的。对于早期病例，通过综合治疗可以提高病人的治愈率和生活质量，最好的例子是乳腺癌和骨肉瘤，中晚期病人，通过综合治疗也有相当部分可得治愈，而更重要的是延长生存期和改善生活质量。重视姑息和支持治疗也是当前受到广泛重视的一个方向。作者：与狼共舞 HH 第 13页共46页 2018-10-2414:54:00肿瘤假如我们把常见肿瘤从局部到播散的趋向排成一个如表 5那样的谱，就会看到早年解决左边局限这一端，由于手术能切除，放射能照射一个区域。而近 40年来主要解决的是右边这一端，因为现有的化学治疗大部着眼于增殖，把增殖过程中必要的物质特别是ＤＮＡ作为靶点。当前，除了新抗癌药物增多疗效也有明显提高以外,对于肿瘤发展过成中机体免疫特别是细胞免疫的功能缺已有比较明确的认识，对于各类基因的调控正在被认识，并已开展相应的基础和临床研究。生物治疗在有的肿瘤已取得一定成果，基因治疗也有可喜前景。1998-1999年间的重要进展是两种单克隆抗体进入临床。其中herceptin是针对肿瘤细胞核内)her-2基因过度表达从而使细胞膜p185增多而设计的;另一则是适用于B细胞淋巴瘤的抗CD20蛋白的MabThera。针对抗癌基因p53的治疗和抗新生血管的治疗也正在积极准备进入临床试验。所以，我们相信：这种左右两端的成功，必然会向目前还解决不够理想的"中间地带"延伸，早晚会有一天会合，也就是能够根治大部分肿瘤病人，这就是肿瘤学家的乐观主义。美国儿童肿瘤在过去 36年间治愈率有了明显提高,这对成人肿瘤无疑是一个很好范例(表6)。不庸置疑，由于肿瘤病因、发生发展以及生物学行为的复杂和不均一性，这一进程可能需要几代人才能完成。但无论如何"不治之症"的论点和无所作为的观点都已经并将继续被证明是错误的。内科肿瘤学(MedicalOncology)是一门正在发展中的学科。肿瘤研究的各个领域所取得的进展如分子生物学研究、单克隆抗体、化学预防、抗肿瘤药的调节、基因治疗以及新药的研究都必然会涉及和促进临床内科治疗的进展。而临床经验的积累、治疗策略和用药艺术的提高，必然会进一步提高疗效，给病人带来较大的裨益。参考文献：1、孙燕，肿瘤内科治疗的回顾和展望。国外医学肿瘤分册 2000；27：5－112、孙燕主编：内科肿瘤学。人们卫生出版社， 20013、孙燕,谷铣之, 肿瘤综合治疗的原则和实践。 中国肿瘤1999;8(1):21-234、孙燕，抗肿瘤新药临床试验的发展及经验和教训。中国新药杂志 2000；9：145－1485、孙燕，储大同主编：2000年CSCO教育专辑。中国医药科技出版社， 20006、孙燕, 乳腺癌内科治疗的再认识。 中华肿瘤杂志1999;21(3):238-3407、孙燕,管忠震,金懋林等, 奥沙利铂单药或与氟尿咪啶 -甲酰四氢叶酸联合应用治疗 晚期大肠癌II期临床报告。 癌症1999;18(3):237-2498、SunY,GuanZZ,JinML,etal, Amulticenter randomizedphaseII trial ofOxaliplatin aloneandincombination inpatients withadvancedcolorectal cancerinChina。ProcASCO1999;18:255a9、孙燕、何友兼、许立功等，美罗华治疗 B细胞淋巴瘤II 期临床验证报告。中国新药杂志 1999；8（12）：822－82410、MouridsenH,GershanovichM,SunY,etal, Superior efficacy ofLetrozole (Femara)versusTamoxifenasfirwt-linetherapyforpostmanopausalwomenwithadvancedbreastcancer:resultsofaphaseIIIstudyoftheinternationalLetrozoleBreastCancerGroup 。 JClinicalOncology2001;19(10):2596-2606肿瘤化疗基础知识化疗是一种用药物治疗癌症的方法。这些药物常被称为化疗药或抗癌药，能直接破坏和杀伤癌细胞。可以毫不夸张地说，没有抗肿瘤药物就没有肿瘤化疗。近50年来，由于抗肿瘤药物治疗的迅速发展和临床治疗观念的更新，化疗已取得很多重大成果，成为根治肿瘤的方法之一，是常见肿瘤综合治疗中不可缺少的重要手段。2.为什么肿瘤病人需要化疗 ?这是因为恶性肿瘤在发生、发展的过程中会出现转移现象。目前公认多数肿瘤是单克隆起源，即恶性肿瘤是由一个癌变细胞演化而来。这个癌变细胞作为母体细胞不断增殖，产生子细胞，使得癌细胞群体随作者：与狼共舞 HH 第 14页共46页 2018-10-2414:54:00肿瘤之增大。在癌细胞群体中，往往会产生出变异的群体或细胞亚群，他们除继承了母体细胞的特性外还具有新的特征，显示出更为恶劣的生物学行为，侵袭性和转移能力明显增加。医学上把癌瘤母体中有着不同特性的癌细胞称为肿瘤的异质性，是肿瘤治疗中的最大障碍。肿瘤不仅可从局部出发，沿着组织间隙向周围组织或器官伸出“蟹爪”，呈浸润性生长来扩大地盘，而且部分癌细胞由于异质性，可以挣脱束缚，脱离癌瘤母体，沿着淋巴系统或血循环就像脱缰野马叛逆而去，窜到机体的其他组织或器官内“安营扎寨” ，形成转移病灶。肿瘤细胞在尚未成为转移结节前，病人无任何临床表现，常规检查方法如 X线、B超、CT等，甚至常规病理检查也难以发现。此时把他们称为微小转移灶 (或亚临床灶)。以后在适宜的环境下，微小转移灶获得新生血管的支持就逐步发展成为一个个临床病灶，产生症状，并能被临床查出，威胁病人生命。癌肿一旦转移，则表示肿瘤已经不再局限于原发部位，有发展为全身转移瘤的可能，使病情进入晚期，预后不良。所以，转移视为恶性肿瘤的一个重要标志，也是癌症死亡的主要原因。不论手术或放疗均不能解决癌症的转移问题， 而化疗在于强调全身性治疗肿瘤病人， 为治疗全身亚临床微小转移灶提供了有力的武器。3.化疗的应用方式是什么?(一)治疗晚期病人 晚期病人肿瘤多已全身扩散， 不再适用于手术或放疗等局部治疗， 化疗成为主要的治疗方法。晚期病人中，一部分人在确诊癌症时已到了晚期阶段，还有一部分人肿瘤治疗不充分或充分治疗以后仍因复发或转移而进入晚期。复发或转移固然难治，但病人要坚定信心，不要放弃治疗的机会。化疗的目的是治愈晚期肿瘤病人。对晚期肿瘤，化疗是达到治愈、好转、提高生存质量、延长生存期的有效治疗方法。化疗治疗肿瘤已取得良好的疗效。①经化疗可能治愈的肿瘤：绒毛膜上皮癌、霍奇金病、中度和高度恶性非霍奇金淋巴瘤、睾丸肿瘤、肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文瘤、神经母细胞瘤、急性淋巴性白血病(小儿)、急性粒细胞性白血病等。②能提高生存率的肿瘤：乳腺癌、低度恶性非霍奇金淋巴瘤、小细胞肺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性白血病(成人)。③化疗能看到客观疗效的肿瘤：骨肉瘤、甲状腺癌、头颈部肿瘤、胃癌、软组织肉瘤、恶性黑色素瘤、恶性神经胶质瘤、膀胱癌。④化疗效果差的肿瘤：非小细胞肺癌、食管癌、大肠癌、肝细胞癌、宫颈癌、肾上腺癌。以上肿瘤化疗的结果表明，对于可达到治愈的肿瘤化疗力求达到根治性的疗效，对于可以缓解能提高生存期的肿瘤化疗也应力争做到根治，对于疗效差的肿瘤则应权衡利弊采用姑息治疗，以减轻痛苦，提高病人生活质量，延长病人的生命。(二)辅助化疗 辅助化疗是指对肿瘤原发灶进行手术切除或放疗后化疗，也称术后或放疗后化疗。不少肿瘤病人会错误认为自己通过手术或放疗已经“治好”了肿瘤，无需再做化疗。如前所述，局限性肿瘤用手术或放疗治疗只能治愈其中的一部分人，而多数情况下局限性肿瘤已经发生了微小转移，这是今后复发或转移的祸根。微小转移灶在原发灶的切除或放疗后，增生可以变得活跃起来，加上此时全身肿瘤负荷处在很低的情况下，这都将有利于化疗发挥杀灭作用。消除了亚临床微小转移，有助于提高术后或放疗后病人的治愈率。因此，手术后或放疗后的病人绝不能高枕无忧，而应一鼓作气，继续化疗，乘胜追击，直到彻底消灭每一个癌细胞为止。辅助化疗能够提高治愈率的肿瘤有：乳腺癌、大肠癌、骨肉瘤、小细胞肺癌以及尤文瘤、小儿横纹肌肉瘤、睾丸肿瘤。乳腺癌术后要继续化疗在临床上备受认可，也是辅助化疗成功的典型例子。很多乳腺癌病人已经深感从辅助化疗中获益。(三)新辅助化疗 这种方式化疗与辅助化疗的情况正好相反，是在病人手术或放疗前进行化疗。因为有的肿瘤虽然是局限性的，但肿块较大或局部浸润明显，立即进行手术治疗存在困难，或者认为这样做结果会给病人带来较大的创伤。此时应用化疗的目的有二：一是希望化疗后局部肿瘤缩小，创造手术切除肿瘤或放疗的条件，减小局部治疗的损害；二是对可能存在的微小转移灶进行清除，从而改善预后。通作者：与狼共舞 HH 第 15页共46页 2018-10-2414:54:00肿瘤过手术标本病理检查的结果还可以了解化疗对癌组织产生的影响，为术后化疗药物的选择提供了依据。新辅助化疗能使肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉瘤及软组织肉瘤等减少手术范围，对非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌及其他头颈部癌等与局部治疗产生良好的配合作用。4.化疗适应证是什么?1)对化疗敏感的全身性恶性肿瘤，如绒毛膜上皮癌、霍奇金病、中度和高度恶性非霍奇金淋巴瘤、睾丸肿瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文瘤、小细胞肺癌等病人为化疗的首选对象。2)已无手术和放疗指征的晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移病人。3)有化疗指征的需要综合治疗的病人，包括手术前后或放疗前后需辅助化疗者。4)采用特殊给药途径做局部化疗病人。(1)癌性胸腔、腹腔和心包积液需腔内给药治疗者。(2)脑脊膜转移需鞘内给药预防或治疗者。(3)某些组织脏器原发灶或转移灶需动脉给药治疗者。5)肿瘤引起的上腔静脉压迫、呼吸道压迫、颅内压增高病人，可先做化疗急症处理，以减轻症状，再进一步采用其他治疗。细胞增殖和细胞周期是什么?癌细胞恶性增殖通过有丝分裂一分为二，细胞内遗传物质染色体 (由脱氧核糖核酸 DNA组成，呈双螺旋链结构)要成倍增加并均匀分到子细胞中去，因此 DNA需要一个生物合成过程，原料为各种核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤类前体及其合成物。细胞增殖前必须使染色体中携带遗传信息的DNA进行复制，再经 DNA为模板合成RNA(转录过程)，然后由RNA指导合成各种蛋白质(翻译过程)，以控制细胞遗传性状和细胞功能。其过程经历：①双链DNA解开为单核；②转录为RNA；③翻译成为多肽或蛋白质；④执行酶、激素、生长因子等功能四大步骤。大多数抗癌药作用于这一过程的不同环节，影响DNA合成，成为癌细胞的“杀手”。按细胞DNA含量的变化，可将增殖细胞的生长繁殖分为：M期(有丝分裂期)，G1期(DNA合成前期)，S期(DNA合成期)和G2(DNA合成后期)四个期，称细胞周期。G1和G2分别为S期和M期准备条件。S期主要合成新的DNA，使DNA含量加倍，也仍继续合成RNA和蛋白质。经此期后进入G2期。M期有纺锤丝形成(由微管组成)，最终每个细胞分裂成2个子细胞。肿瘤中增殖细胞部分经历细胞周期的变化，是肿瘤的生长部分；而非增殖细胞部分，包括：①静止期细胞 (G0期细胞)：称为肿瘤干细胞，平时不分裂，但受到适当的刺激就引起分裂，具有广泛增殖能力。 G0期细胞是复发的根源。②终末细胞：指不能分裂细胞和死亡细胞。增殖细胞对药物较敏感，而 G0期细胞不敏感，应千方百计消灭之。化疗药物是如何分类的?1．烷化剂 具有活泼的烷化基团，能取代细胞多种成分的重要基团发生烷化作用，使之失活，而癌细胞遭到破坏死亡。主要药物有：氮芥(HN。)、环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、氮甲(NF)、苯丙氨酸氮芥(米尔法兰L—PAM)、苯丁酸氮芥(瘤可宁CB—1348)、噻替派(TSPA)。亚硝脲类：卡氮芥(BCNU)、环已亚硝脲(CCNU)、甲环亚硝脲(Me—CCNU)、嘧啶亚硝脲(ACNU)。该类药物亲脂性强，可透过血脑屏障，深入到颅内杀伤癌细胞。其他还有白消安(马利兰Bus)、雌二醇氮芥(癌腺治ETM)等。2．抗代谢药结构上与细胞内某些代谢物相似，常可以假乱真，干扰正常的细胞代谢过程，抑制细胞增殖。主要药物有甲氨喋呤(MTX)、氟尿嘧啶(5—FU)。其衍生物很多，包括喃氟啶(FT207)、优福啶(UFT)、卡莫氟(嘧福禄HCFU)、脱氧氟尿苷(氟铁龙5—DFUR)、氟尿脱氧核苷(FUDR)，临床上可根据病种，肝功能状态等合理选用。环胞苷(CC)、阿糖胞苷(Ara—c)、双氟胞苷(健择Gemcitabine)为新的嘧啶类似物。其作者：与狼共舞 HH 第 16页共46页 2018-10-2414:54:00肿瘤化学结构与Ara—c相似，为核糖核苷还原酶抑制剂。其抗瘤谱较 Ara—c广，对非小细胞肺癌有效，对胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部癌也可能有效。六甲嘧胺 (克瘤灵HMM)对肺癌特别是小细胞肺癌、霍奇金病、卵巢癌、乳腺癌及消化道癌有一定疗效。3．抗生素 作用机制各异：主要作用于遗传信息传递的不同环节，抑制 DNA、RNA和蛋白质的合成发挥抗癌效能。主要药物有：放线菌素 D(更生霉素ACTD)、丝裂霉素(MMC)、博来霉素(BLM)、平阳霉素(PYM)；阿霉素类：阿霉素(ADM)、吡喃阿霉素(THP)、表—阿毒素(E—ADM)、去甲氧柔红霉素(善维达IDA)。阿霉素自分离产生后，迅速扩大了抗肿瘤适应证，疗效显著，现在阿霉素及其同类药物 THP、E—ADM等均已成为临床最重要的常用的广谱抗癌药物之一。还有米托蒽醌 (MTT)等。4．植物类 多数药物作用于 M期，阻止有丝分裂，使有丝分裂停顿，致死癌细胞。主要药物有：长春新碱(VCR)、长春花碱(VLB)、长春地辛(长春花碱酰胺，西艾克，VDS)、长春瑞宾(诺维本NVB)。该四种药作用机制基本相同(至少部分相同)，通过阻滞微管蛋白的聚合使细胞有丝分裂停止于中期，其中NVB是治疗乳腺癌和非小细胞癌最有效的药物之一，对卵巢癌、非霍奇金病、头颈部肿瘤、食管癌也有较好的疗效。鬼臼乙叉甙 (足叶乙甙，VP—16)。其口服胶囊有威克、拉司太特。鬼臼噻吩甙 (Vm—26)其特点对颅内恶性肿瘤、包括原发瘤和转移瘤有效好的疗效。羟基喜树碱(HCPT)、伊立替康(CTP—11)、托泊替康(TPT)，为DNA拓朴异构酶I抑制剂，干扰和阻碍DNA复制，是抗癌药物作用新的靶点，临床上在不同病种肿瘤取得一定疗效。紫杉醇(泰素PTX)、泰素帝(Taxotere)，由紫杉醇树皮或针叶中提取，为新型抗微管药物，是目前惟一能促进微管聚合、抑制微管解聚的药物，对多种肿瘤具有抗癌活性，临床倍受关注。另外还有三尖杉酯碱 (HRT)等。5．激素及内分泌药物 通过改变体内激素水平，对激素依赖性肿瘤发挥抑制生长作用。主要药物有：泼尼松(PDN)、地塞米松(DXM)，是广泛应用的肾上皮质激素，适用于乳腺癌、急、慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病和非霍奇金病、多发性骨髓瘤、恶性肿瘤并发症、上腔静脉综合征、癌性发热等。丙酸睾丸素(雄激素类)、乙烯雌酚(乙蔗酚、雌激素类)、氟硝丁酰胺(缓退瘤)为雄激素拮抗剂，用于前列腺癌。孕激素类：甲孕酮(MPA)、甲地孕酮(MA)运用于乳腺癌、肾癌治疗，还可改善恶病质，减轻化疗反应。他莫昔芬(三苯氧胺TAM)、雌激素受体拮抗剂，用于乳腺癌，也可用于雌激素受体阳性的某些肿瘤如恶性黑色素瘤、消化道癌等辅助治疗。托瑞米芬(法乐通，TOR)，为新型抗雌激素受体药物。氨鲁米特(AG)、福美司坦(兰他隆FMT)、来曲唑分别为第1代、第2代、第3代芳香化酶抑制剂，主要用于绝经后晚期乳腺癌二线或三线激素治疗。LH—RH拮抗剂(抑那通)，治疗晚期乳腺癌和前列腺癌。6．杂类抗癌机制各有特色，主要药物有：门冬酰胺酶(L—ASP)、甲基苄肼(PCZ)、氮烯咪胺(DTIC)，治疗恶性黑色素瘤、霍奇金病，对软组织肉瘤也有一定效力。顺铂(DDP)，为铂制剂，可与DNA双链或单链交联，影响DNA链合成、复制，引起癌细胞死亡。临床上使用范围逐渐扩展，对于多种肿瘤取得较好的疗效。目前第2代卡铂(CBP)、第3代草酸铂(乐沙定L—OPH)亦陆续上市，抗瘤谱各有侧重，成为临床上最重要的抗癌药物。丙亚胺(1CRF—159)具有抗癌转移作用。另外，还有羟基脲(HU)等。化疗药物如何按对细胞周期的影响分类?1．周期非特异性药物(CCNSA)主要作用于增殖细胞群中各期细胞，包括 G0期细胞，均可起杀伤作用。其杀伤作用与剂量有关(剂量依赖性)，适用于增殖比率小、生长缓慢的肿瘤。其用法以静推、大剂量冲击疗法为宜，主要有烷化剂、抗癌抗生素及某些杂类等。2．周期特异性药物(CCSA)仅对细胞周期中的某一期有较强的作用，如抗代谢类对 S期细胞作作者：与狼共舞 HH 第 17页共46页 2018-10-2414:54:00肿瘤用显著，植物碱类主要作用于M期。杀伤作用与时间有关(时间依赖性)，适用于增殖比率大、生长迅速的肿瘤。其用法以静脉缓慢滴注或持续输注、肌注为宜。化疗药物如何按作用结果分类?杀伤性药物 可改变增殖比率，促进 G0期细胞进入细胞增殖周期，即先引“蛇”出洞再继续消灭。抑制性药物 可改变细胞周期的组成，导致细胞在某一时相中的蓄积，产生同步化作用，即细胞齐集于某一期。然后再用作用此周期的药物，则可更多地杀死肿瘤细胞，而较少地损伤正常细胞。9.化疗常见不良反应及防治方法如何 ?化疗的最大缺点是选择性差，毒性大，杀伤癌细胞的同时也杀伤正常细胞。人体组织中存在增殖活跃的细胞群，如骨髓造血细胞、消化道粘膜上皮细胞、生发细胞等，这些细胞也容易受到化疗的伤害，出现所谓敌我不分的情况。化疗除了影响机体正常的增殖细胞外， 还会产生一些与各个药物本身有关的特殊毒性。目前化疗药物的毒性尚无法完全避免，会给病人身心带来一定的影响，因而不少病人畏惧化疗。实际上，只要合理使用化疗药物，认真防治不良反应，就可以扬长避短，既充分发挥化疗药物的作用，又可减少机体的伤害。讳医忌药并无必要。(一)局部反应药液外漏 可引起疼痛、肿胀及局部组织坏死，或形成局部硬结、纤维化挛缩和溃疡。强刺激性的化疗药物有ActD、ADM、HN2、MMC、MTH、VCR、VLB、VDS等，刺激明显的药物有：BCNU、DTIC、VM26、Vp—16、STZ等。静脉输注药外渗的一般处理原则为：①停止输液；②抬高肢体；③保留针头，回抽外渗药物；④注入5～10ml生理盐水稀释渗出药物；⑤局部使用解毒剂：HN2