循证医学-Meta分析

3/15/20231循证医学Evidence-BasedMedicine流行病学教研室谢娟第五章Meta分析在循征医学实践中的应用3/15/20232内容提要Meta分析概述Meta分析的基本步骤影响Meta分析结果常见的偏倚和控制3/15/20233一、Meta分析概述20世纪60年代开始，在医学文献中，陆续出现了对多个独立研究的统计量进行合并的报道。1976年G.V.Glass首先将合并统计量对文献进行综合分析研究的这类方法称为“Meta-Analysis”。20世纪80年代末，该方法被引入我国，中文译名有荟萃分析，二次分析、汇总分析、集成分析等。但无论何种中文译名都有不足之处。因此，很多学者建议仍然使用"Meta分析"这一名称。3/15/20234一、Meta分析概述“TheCochraneLibrary”一书中，将Meta分析定义为：Meta-Analysisisstatisticaltechniqueforassemblingtheresultsofseveralstudiesinareviewintoasinglenumericalestimate.（Meta分析是文献评价中将若干个研究结果合并成一个单独数字估计的统计学方法）。DavidSackett等人将Meta分析定义为：Asystematicreviewthatusesquantitativemethodstosummarizetheresults.（运用定量方法汇总多个研究结果的系统评价）。3/15/20235一、Meta分析概述（一）定义Meta分析是对具有相同目的且相互独立的多个研究结果进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法。

3/15/20236一、Meta分析概述（二）Meta分析的目的通过扩大样本含量，增加统计学检验效能评价多个研究结果间的异质性回答单个研究不能回答的问题原始研究常常纳入特定类型的患者和明确定义的干预措施。选择上述特征不同的研究可以评估效应的一致性，如果必要，还可评估效应差异的原因。定量估计研究效应的平均水平寻找新的假说和研究思路3/15/20237检验效能假设检验是统计推断的重要内容,它是应用数学上的反证法和小概率事件实际推断原理,根据样本统计量对总体作出推断,结论具有概率性.对于任何一次假设检验,不论其结论是拒绝H0,还是接受H0,都有判断错误的可能,即可能犯两类错误.第一类错误(也称Ⅰ型错误)是指拒绝了实际上成立的H0,其概率大小用a表示.假设检验时,研究者可根据研究的目的来确定α值的大小,如规定α=0.05(即犯第一类错误的概率为0.05),当拒绝H0时,则理论上100次抽样检验中平均有5次发生这样的错误.第二类错误(也称Ⅱ型错误)是指接受了实际不成立的H0,其概率大小用β来表示,β值的大小一般很难确切估计,只有与特定的H1结合起来才有意义.通常把1-β称为检验效能(也称把握度),它的意义是:当两总体确有差别时,按规定的检验水准α能够发现该差别的能力.3/15/20238一、Meta分析概述（三）Meta分析的指征需要作出一项紧急决定，而又缺乏时间进行一项新的相关研究；目前没有能力开展大规模的临床试验；有关药物和其他治疗，特别是副作用评价方法的研究；多个研究结果矛盾时。3/15/20239一、Meta分析概述（四）Meta分析的条件：两个及以上的原始研究；各研究之间的特性没有可影响它们结果的差异；各研究的结果采用相似的方法进行测量；各研究的资料都可用(当有的资料仅部分可用时应多加小心)。3/15/202310一、Meta分析概述（五）不建议使用Meta分析的情况：如果各研究间有临床差异，Meta分析则可能无意义，且可能掩盖真正的效果差异(不能依从于统计学方法而需要讨论和临床判断)；如果每一个(或某些)研究存在偏倚，Meta分析就会简单地综合这些错误;如果存在严重发表和/或报告偏倚，Meta分析可能产生不恰当的合成。3/15/202311SR与Meta分析的区别与联系广义上常将Meta分析也称为SR(定量的SR)。SR是一种综合文献的研究方法，即按照特定的问题，系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究结果，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献并进行科学的定性或定量合成，最终得出综合可靠的结论。SR可以是定量SR(包括Meta分析)，也可以是定性SR(不包括Meta分析)。3/15/202312SR与Meta分析的区别与联系SR的质量要高于简单的Meta分析。Meta分析可以在未经系统分析的情况下简单地将相关研究的结果进行定量合成，尽管合成的结果比单个研究的结果在数学上更为精确，但是由于容易受选择偏倚的影响，获得的结论不一定真实、可靠。3/15/202313二、Meta分析的基本步骤提出问题制定研究计划检索文献选择符合标准的研究纳入研究的质量评价提取纳入文献数据信息资料的统计学处理敏感性分析形成结果报告确立题目制订研究方案检索文献选择文献评价文献质量收集文献数据分析资料和报告结果解释结果(讨论和结论)更新系统评价Meta分析系统评价3/15/202314步骤1：提出问题，制定研究计划提出问题针对具体的临床问题可能得到回答问题的构成要素：简明、准确、具体3/15/202315步骤1：提出问题，制定研究计划制定研究计划书研究目的研究现状和意义文献检索的途径和方法文献纳入和剔除的标准数据收集的方法数据统计分析步骤3/15/202316步骤2：检索资料预检索计算机检索结合手工检索包括所有可能的资源不限于标准的期刊(如可能包括未发表的资料)所有的语言--而不仅仅是英文有明确的检索策略，并加以详细说明应用了哪些数据库检索了哪些主题词可以根据这些能重复你的结果尽可能获得所有相关文献的全文3/15/202317步骤3：选择符合纳入标准的研究纳入标准研究对象研究设计类型暴露或干预措施研究结局研究开展的时间或文献发表的年份和语种样本量随访年限3/15/202318步骤3：选择符合纳入标准的研究纳入标准过严的弊端

可能符合要求的文献很少，失去了做Meta分析的意义纳入标准过宽的弊端可能大大降低Meta分析结果的可靠性和有效性3/15/202319步骤4：纳入研究的质量评价真实性的评价内在真实性外在真实性临床意义的评价临床适用性的评价3/15/202320SackettDLA:推荐；B:建议推荐；C:应用应谨慎；D:应用受限3/15/202321RCT质量评价的Jadad

量表记分为1～5分1～2分：低质量3～5分：高质量随机化

失访/退出盲法RCT3/15/202322RCT质量评价的Jadad

量表随机化方法2分：通过计算机产生的随机数字或类似的方法1分：试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法0分：如采用交替分配病例或类似方法的半随机化3/15/202323RCT质量评价的Jadad

量表盲法：2分：描述了实施双盲的具体方法，如使用完全一致的安慰剂或类似的方法1分：试验称为双盲法，但未交代具体的方法0分：未采用双盲法或盲的方法不恰当3/15/202324RCT质量评价的Jadad量表失访与退出：1分：具体描述了失访与退出的数量和理由0分：未报告失访或退出的数目或理由3/15/202325观察性研究质量评价的工具病例对照研究的质量评估标准NEWCASTLE-OTTAWAQUALITYASSESSMENTSCALECASECONTROLSTUDIES

队列研究的质量评估标准NEWCASTLE-OTTAWAQUALITYASSESSMENTSCALECOHORTSTUDIES------已被Cochrane协作网的非随机研究方法学组用于培训中并推荐使用3/15/202326图病例对照研究原理示意图3/15/202327图队列研究原理示意图3/15/202328步骤5：提取纳入文献的数据信息研究出处、研究者研究的内容研究设计类型、方法研究对象：量、来源、诊断标准、入选和排除标准干预措施：干预及方法、时间、随访期结局的测量：指标、测定方法、质控结果数据、图表结论3/15/202329步骤6：资料的统计学处理制定统计分析方案选择适当的效应指标纳入研究之间的异质性检验模型选择及统计分析效应合并值的假设检验与统计推断采用图表表示各个独立研究及效应合并值点估计、区间估计3/15/202330步骤6(3)：纳入研究的异质性检验系统评价中研究间任何种类的变异都被称为异质性。异质性检验的目的：检查各个独立研究的结果是否具有一致性（可合并性）。由于Meta分析制定了严格的文献纳入及排除标准，确保只有那些具有相同研究目的的文献纳入进来，最大限度地减少了异质性来源。但是由于一些潜在混杂因素的存在，仍有可能出现不同质的情况，因此Meta分析前必须进行异质性检验。3/15/2023313/15/202332步骤6(3)：纳入研究的异质性检验产生异质性的原因：研究设计RCTvs非随机对照研究不同质量的研究临床设计观察对象:年龄、性别、人种、疾病程度、病程长短病例的纳入和排除标准干预措施:剂量、给药途径、疗程结果测量:指标、量度、测量时间、测量方法统计模型及分析方法不同研究间疗效之间的变异基于数据计算的结果用不同检验得到不同的结果不同P值大小结果的合并3/15/202333步骤6(3)：纳入研究的异质性检验系统评价中研究间任何种类的变异都被称为异质性。所研究的受试者、干预措施和结局的变异可被称为临床多样性（有时称为临床异质性）；研究设计中的多样性和偏倚风险可称为方法学多样性（有时称为方法学异质性）；在不同研究中所评估的干预效应中的多样性被称为统计学异质性，并且它是研究间临床和/或方法学多样性的结果。按照惯例，将“统计学异质性”简称为“异质性”。3/15/202334系统评价的范围将在很大程度上决定系统评价纳入研究差异的大小。系统评价通常比单个临床试验关注的范围更广一个常见类比是系统评价将苹果和橘子放在一起，将他们合并在一起可能产生毫无意义的结果。如果关注苹果和橘子自身，则这是正确的；但如果他们被用于回答更宽泛的关于水果的问题，则不正确。异质性不可避免！Meta分析3/15/202335步骤6(3)：纳入研究的异质性检验异质性检验的方法：Q检验法P>0.10认为没有异质性P<0.05认为有异质性→定量描述异质程度0.05<P<0.10为边缘值需要注意纳入研究数目较少，有时不能检测出异质性；纳入研究数目过多，即使研究间结果是同质的，也可能出现P<α情况。∴对Q检验结果的解释要慎重！

3/15/202336步骤6(3)：纳入研究的异质性检验I2：异质性的定量分析I2值的取值范围：从0%至100%0%时无异质性，I2值越大，异质性越大；0%至40%，可能不重要；30%至60%，可能存在中度异质性；50%至90%，可能存在实质性异质性；75%至100%，存在较大异质性。小于70％可接受，超过70％则建议分开描述，不合并。×100%I2描述了去除抽样误差（机遇）后的异质性。Q:卡方统计量df:自由度3/15/202337步骤6(3)：纳入研究的异质性检验

对异质性的处理：重新检查数据的提取是否准确；？？放弃/忽略/探索异质性；造成异质性的原因明确→大可将部分研究排除；选择不同处理模型各研究的结果同质，可以采用固定效应模型；各研究的结果不同质，可以采用随机效应模型或放弃Meta分析；异质性检验的统计量在边缘值附近，最好同时采用上述两种模型分别进行计算后做出分析判断。3/15/202338图Meta分析中异质性资料处理的方法放弃异质性检验同质性异质性较大异质性合并解释固定效应模型放弃随机效应模型亚组分析Meta回归≥10个研究3/15/202339异质性分析与统计模型3/15/202340步骤6(4)：模型选择及统计分析

3/15/202341计算太多数学的内容，有很多计算机软件可以实现。比较权威而且免费：

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英语偏倚3/15/2023533/15/202354抗忧郁药品临床试验论文的选择性发表在74个FDA注册的研究中，约有31%即3449位临床试验的参试者的数据结果并没有公布；经FDA审核被认为具有正面结果的37个临床研究均被发表，另有一项具有正结果的临床试验未被发表；那些未取得正结果的临床试验，除了三个被发表，其他30多项，有22项未发表公布，11项通过正面解释的方式被发表；根据公布的文献，有94%的临床试验显示正结果。相比之下，美国食品药品管理局数据分析显示，只有51%的临床试验是正结果。NEJM,2008,358:252-2603/15/202355三、偏倚的种类和控制

(二)偏倚的测量敏感性分析进行彻底的敏感性分析，是检查上述偏倚的最佳途径；如果敏感性分析前后结果差别不大，表明最初的Meta分析的结果较为可靠；如果分析前后的结果不一致，则在解释结果和下结论时应慎重，提示可能有潜在的因素影响，需进一步研究明确。3/15/202356三、偏倚的种类和控制

(二)偏倚的测量漏斗图(funnelplot):识别有无发表偏倚以效应值作为横坐标，样本含量作为纵坐标绘