型糖尿病治疗新进展

型糖尿病治疗新进展第1页/共46页概述2型糖尿病：现状及挑战以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂（西格列汀）对细胞的作用临床疗效安全性第2页/共46页胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常2型糖尿病现有治疗选择DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40未解决未解决二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂第3页/共46页2型糖尿病的现状与挑战尚无有效手段延缓2型糖尿病的进展保护胰岛β细胞功能改善失调的α细胞功能第4页/共46页2型糖尿病的现状与挑战尚无有效手段延缓2型糖尿病的进展保护胰岛β细胞功能改善失调的α细胞功能由于降糖治疗的强度不断加大，带来的严重低血糖事件发生率加倍增加,反而影响了病人的达标率第5页/共46页2型糖尿病治疗的理想药物α、β细胞双调节，有效地降低HbA1c，增加病人达标率能够延缓糖尿病的进程-改善β细胞功能，改善胰岛素分泌不足-改善失调的细胞功能，增强对胰高糖素抑制-减缓慢性β细胞功能衰竭减少副作用和改善依从性-减少常见的副作用：低血糖，体重增加，胃肠道反应-用药简单方便第6页/共46页概述2型糖尿病：现状及挑战以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂（西格列汀）对细胞的作用临床疗效安全性第7页/共46页Time,minControlSubjects

(n=8)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200OralglucoseloadIntravenous(IV)glucoseinfusion正常的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.正常个体的肠促胰岛激素效应第8页/共46页肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.引自：KiefferT.EndocrineReviews.1999;20：876–913.版权所有©1999，TheEndocrineSociety.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.经允许引自：CreutzfeldtW.Diabetologia.1979;16：75–85.版权所有©1979Springer-Verlag.13胰腺肠营养物质信号

●

葡萄糖激素信号GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）胰岛素

（GLP-1,GIP）神经信号细胞细胞第9页/共46页肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用由远端消化道L细胞分泌(回肠和结肠)以葡萄糖依赖的模式促进β细胞释放胰岛素以葡萄糖依赖的模式抑制α细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝糖输出在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活由近端消化道K细胞分泌（十二指肠）以葡萄糖依赖的模式促进β细胞释放胰岛素在胰岛细胞系中增强beta细胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素样肽1）GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）AdaptedfromDruckerDJDiabetes

Care2003;26:2929–2940;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372;

DruckerDJGastroenterology2002;122:

531–544;FarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158;TrümperAetalMolEndocrinol2001;15:1559–1570;TrümperAetalJEndocrinol2002;174:233–246.第10页/共46页给2型糖尿病患者注射GLP-1后的

葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖胰高血糖素当血糖水平达到正常值，胰高血糖素水平即回升。当血糖水平达到正常值，胰岛素水平即下降。*P<0.052型糖尿病患者（N=10）mmol/L15.012.510.07.55.025020015010050mg/dL*******pmol/L25020015010050403020100mU/L********注射时间pmol/L2015105060120180240****pmol/L2015105安慰剂GLP-1胰岛素2.500000引自：NauckMAetal.Diabetologia.1993;36：741–744.版权所有©1993Springer-Verlag.–3015第11页/共46页Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200ControlSubjects

(n=8)PatientsWithType2Diabetes

(n=14)Time,minIRInsulin,mU/L806040200180601200OralglucoseloadIntravenous(IV)glucoseinfusion正常的肠促胰岛激素效应减弱的肠促胰岛激素效应IR=immunoreactiveAdaptedwithpermissionfromNauckMetal.Diabetologia1986;29:46–52.Copyright©1986Springer-Verlag.VilsbøllT,HolstJJ.Diabetologia2004;47:357–366.2型糖尿病患者的肠促胰岛激素效应减弱第12页/共46页以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.肠道GLP-1释放无活性GLP-1(9-36)进餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制剂DPP-4酶GLP-1类似物第13页/共46页DPP-4抑制剂西格列汀(捷诺维)的作用机制

活性肠促胰岛激素GLP-1和GIP释放餐前及餐后葡萄水平摄食胰高血糖素(GLP-1)

肝糖生成胃肠道DPP-4酶失活的GLP-1X西格列汀(DPP-4inhibitor)肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高胰岛素(GLP-1&GIP)葡萄糖依赖性的

葡萄糖依赖性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-likepeptide-1;GIP=glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide.西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用BetacellsAlphacells

外周组织对葡萄的摄取第14页/共46页DPP-4抑制剂：2型糖尿病治疗新选择DPP–4抑制剂DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40胰岛素抵抗胰高糖素抑制不足细胞功能失调胃肠道吸收葡萄糖慢性β细胞功能衰竭胰岛素分泌不足β细胞功能异常二甲双胍格列酮类磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂第15页/共46页DPP-4抑制剂与GLP-1类似物的差异

DPP-4酶抑制剂GLP-1类似物作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平合成肽，有类似肠促胰岛激素的作用促进胰岛素分泌++++++降低胰高血糖素++++++恶心/呕吐-+++体重减轻++给药途径口服注射第16页/共46页概述2型糖尿病：现状及挑战以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂（西格列汀）对细胞的作用临床疗效安全性第17页/共46页GLP-1在体外保护人胰岛细胞形态第1天GLP-1治疗的细胞对照第3天第5天AdaptedfromFarillaLetalEndocrinology2003;144:5149–5158.加入GLP-1培养的胰岛细胞能够更长时间的保持其完整性.第18页/共46页西格列汀改善-细胞和-细胞数量-细胞数量-细胞数量MU,Jetal.Diabetes,2006;55:1695-1704HFD/STZmicetreatedwithDes-F-sitagliptinfor11-weeks.第19页/共46页西格列汀使细胞与细胞比例正常Mu,Jetal.Diabetes,2006;55:1695-1704HFD/STZmicetreatedwithDes-F-sitagliptinfor11-weeks.Green–insulinpositiveb-cellRed–glucagonpositivea-cell第20页/共46页西格列汀有效改善胰腺细胞功能动物实验研究结果西格列汀增加-细胞数量，使细胞与细胞比例正常增加胰岛素阳性细胞数量增加胰腺内胰岛素含量改善葡萄糖刺激后胰岛素分泌（离体胰腺）Mu,Jetal.Diabetes,2006;55:1695-1704第21页/共46页单药治疗中西格列汀显著改善细胞功能指标All-patients-treatedpopulation.HOMA-β=homeostasismodelassessment-β.AdaptedfromRazetal.Diabetologia.2006;49:2564–2571.AdaptedfromAschneretal.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.AtWeek18(18-Week,Monotherapy,Placebo-ControlledStudy)AtWeek24(24-Week,Monotherapy,Placebo-ControlledStudy)Monotherapy第22页/共46页联合治疗中西格列汀改善细胞功能指标Baseline:proinsulin-to-insulinratio(sitagliptin+pioglitazone=0.41pmol/L/pmol/L;placebo+pioglitazone=0.40pmol/L/pmol/L);HOMA-β(sitagliptin=36.2%,placebo=39.6%).Add-onHOMA-β=homeostasismodelassessment-β;LSM=least-squaresmean.All-patients-treatedpopulation.AdaptedfromCharbonneletal.DiabetesCare.2006;29:2638–2643;AdaptedfromRosenstocketal.ClinTher.2006;28:1556–1568.24周与二甲双胍联用研究24周与吡格列酮联用研究Baseline:Proinsulin-to-insulinratio(sitagliptin=0.357pmol/L/pmol/L,placebo=0.369pmol/L/pmol/L),

HOMA-β(sitagliptin=46.4%,placebo=45.1%).第23页/共46页Baseline(pmol/L/pmol/L):Sitagliptin=0.517;

Placebo=0.491p=n.s.三联治疗中西格列汀改善细胞功能指标Sitagliptin

Placebo

Proinsulin/InsulinRatioBaseline:Sitagliptin=50.7;

Placebo=47.4*p=0.021HOMA-b*AdaptedfromHermansenetal.DiabetesObesMetab2007;9:733-745-0.08-0.06-0.04-0.020.000.02TripleCombination第24页/共46页概述2型糖尿病：现状及挑战以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂（西格列汀）对细胞的作用临床疗效安全性第25页/共46页西格列汀III期临床研究汇总单药治疗18周安慰剂对照研究24周安慰剂对照研究12周日本人群安慰剂对照研究18周亚洲人群单药研究（PN040）与其它降糖药物联用与二甲双胍联用24周与二甲双胍联合治疗研究52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究24周与吡格列酮联合治疗研究起始联合治疗二甲双胍和西格列汀对肠促胰岛激素的作用二甲双胍/西格列汀起始联合治疗三联治疗52周与磺脲或磺脲加二甲双胍联合治疗第26页/共46页西格列汀III期临床研究

单药治疗18周安慰剂对照研究24周安慰剂对照研究12周日本患者安慰剂对照研究18周亚洲患者单药研究Monotherapy第27页/共46页AdaptedfromRazetal.Diabetologia.2006;49:2564–2571AdaptedfromAmericanDiabetesAssociation.FromDiabetesCare®,Vol.29,2006;2632–2637AdaptedfromNonakaetal.Posterpresentedatthe66thScientificSessions,AmericanDiabetesAssociation,Washington,DC,June9–13,2006.7.47.68.08.4Placebo(n=244)Sitagliptin100mg(n=229)24-weekStudyTime(weeks)06121824-0.79%(p<0.001)Japanese12-weekStudy-1.05%(p<0.001)Placebo(n=75)Sitagliptin100mg(n=75)Time(weeks)048127.68.08.47.26.8changevs.placebo*18-weekStudyPlacebo(n=74)Sitagliptin100mg(n=168)Time(weeks)0612187.27.68.08.4-0.6%(p<0.001)=西格列汀一天一次单药治疗持续显著降低HbA1CMonotherapyHbA1c(%±SE)HbA1c(%±SE)HbA1c(%±SE)7.28.27.47.06.66.47.88.2第28页/共46页西格列汀在亚洲人群(中国、印度、韩国)降糖效果显著

HbA1c从基线的改变(FASPopulation)9.29.08.88.68.48.28.07.8061218Time,weeksMean±SEChangeinHbA1c,%FAS=fullanalysisset;qd=onceaday;SE=standarderror.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.Sitagliptin100mgqd

(n=339)Placebo(n=169)Monotherapy-1.03%第29页/共46页西格列汀III期临床研究

联合治疗1.与二甲双胍联用24周安慰剂对照，与二甲双胍联合治疗研究2.与二甲双胍联用52周活性对照研究（格列吡嗪），与二甲双胍联合治疗3.与吡格列酮联用24周安慰剂对照，与吡格列酮联合治疗研究

Add-on第30页/共46页HbA1c(%±

SE)LSMchangefrombaseline

(forbothgroups):–0.67%达到首要假设：疗效非劣效于磺脲

LSM=least-squaresmean.aSpecifically,glipizide;bsitagliptin(100mg/day)withmetformin(≥1500mg/day);per-protocolpopulation.AdaptedfromNaucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究

与二甲双胍联用时，

西格列汀一天一次降糖效果不低于磺脲类(52周)Weeks5.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.80612182430384652Sulfonylureaa+metformin(n=411)Sitagliptinb+metformin(n=382)Add-on2第31页/共46页aSpecifically,glipizide;bsitagliptin(100mg/day)withmetformin(≥1500mg/day);per-protocolpopulation.AdaptedfromNaucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.Sulfonylurea+metforminBaselineHbA1CCategoryChangefrombaselineinHbA1c(%)n=117n=11711217916782823321<7%≥7to<8%≥8to<9%³9%-0.14-0.59-1.11-1.76-0.26-0.53-1.13-1.68-2.0-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0Sitagliptinb+metformin52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究

基值越高，HbA1c降幅越大Add-on2第32页/共46页PatientsatHbA1cgoal(%)HbA1c<7%atweek52*Specifically,glipizide.Per-protocolpopulation.MeanbaselineHbA1clevels:sitagliptin100mg,7.48%;glipizide,7.52%.AdaptedfromNaucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.n=240n=24252周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究

西格列汀联合二甲双胍组更多的患者达到血糖控制目标Add-on2第33页/共46页52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究

西格列汀组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组Sulfonylurea+metformin(n=584)Sitagliptin100mg/day+metformin(n=588)HypoglycemiabP<0.00132%5%01020304050Week52低血糖发生率(%)LSMchangeinbodyweightovertimeb体重(kg±SE)LSM=least-squaresmean.aSpecifically,glipizide;ball-patients-treatedpopulation.

LSMbetween-groupdifferenceatweek52(95%CI):inbodyweight=–2.5kg[–3.1,–2.0](P<0.001);

LSMchangefrombaselineatweek52:glipizide:+1.1kg;sitagliptin:–1.5kg(P<0.001).

AdaptedfromNaucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.Sulfonylurea+metformin(n=416)Sitagliptin100mg/day+metformin(n=389)Add-on2第34页/共46页概述2型糖尿病：现状及挑战以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制DPP-4抑制剂（西格列汀）对细胞的作用临床疗效安全性第35页/共46页西格列汀III期临床研究西格列汀的安全性和耐受性安全性汇总分析18周到2年的研究汇总第36页/共46页西格列汀治疗组与非西格列汀治疗组间

总体不良事件相似SitagliptinN=3145

n(%)Nonexposed

N=2724

n(%)Between-GroupsDifference,%(95%CI)a1次或多次临床不良事件2150(63.0)1711(62.8)0.1(–2.3,2.6)药物相关临床不良事件b440(12.9)483(17.7)–4.8(–6.7,–3.0)严重临床不良事件230(6.7)184(6.8)–0.0(–1.3,1.2)药物相关严重临床不良事件b8(0.2)8(0.3)–0.1(–0.4,0.2)死亡，n(%)11(0.3)16(0.6)–0.3(–0.7,0.1)中止治疗,n(%) 临床不良事件 药物相关临床不良事件 严重临床不良事件 药物相关严重临床不良事件106(3.1)30(0.9)51(1.5)4(0.1)101(3.7)40(1.5)47(1.7)4(0.1)–0.6(–1.5,0.3)–0.6(–1.2,–0.1)–0.2(–0.9,0.4)–0.0(–0.3,0.2)AE=adverseexperience;CI=confidenceinterval.aPositivedifferencesindicatethattheproportionforthesitagliptingroupishigherthantheproportionforthenonexposedgroup.

“–0.0”representsroundingforvaluesthatareslightlylessthanzero.

bDeterminedbytheinvestigatortobepossibly,probably,ordefinitelydrugrelated.Williams-HermanDetal.BMCEndocrDisord.2008;8:14.CopyrightBioMedCentral.

Pooledsafetyandtolerabilityanalysis第37页/共46页任一组发生的≥3%的临床不良事件SitagliptinN=3415

n(%)NonexposedN=2724

n(%)Between-GroupsDifference,%(95%CI)a任一组中≥3%的临床不良事件腹泻170(5.0)144(5.3)–0.3(–1.4,0.8)支气管炎135(4.0)83(3.0)0.9(–0.0,1.8)流感145(4.2)127(4.7)–0.4(–1.5,0.6)鼻咽炎244(7.1)162(5.9)1.2(–0.1,2.4)上呼吸道感染265(7.8)228(8.4)–0.6(–2.0,0.8)尿道感染134(3.9)100(3.7)0.3(–0.7,1.2)低血糖b117(3.4)296(10.9)–7.4(–8.8,–6.1)关节痛113(3.3)92(3.4)–0.1(–1.0,0.8)背痛142(4.2)108(4.0)0.2(–0.8,1.2)头痛169(4.9)129(4.7)0.2(–0.9,1.3)高血压110(3.2)89(3.3)–0.0(–1.0,0.8)aPositivedifferencesindicatethattheproportionforthesitagliptingroupishigherthantheproportionforthenonexposedgroup.

“–0.0”representsroundingforvaluesthatareslightlygreaterandslightlylessthanzero,respectively.bIncludesstudiesinwhichasulfonylureawasanactivecomparatororabackgroundagent.

Williams-HermanDetal.BMCEndocrDisord.2008;8:14.CopyrightBioMedCentral.

Pooledsafetyandtolerabilityanalysis第38页/共46页西格列汀治疗组与对照组严重不良事件发生率相似SitagliptinN=3415

n(%)NonexposedN=2724

n(%)Between-GroupsDifference,

%(95%CI)a任一组≥0.2%严重临床不良事件冠心病5(0.1)7(0.3)–0.1(–0.4,0.1)心肌梗塞4(0.1)5(0.2)–0.1(–0.3,0.1)非心源性胸痛4(0.1)9(0.3)–0.2(–0.5,0.0)胆结石6(0.2)2(0.1)0.1(–0.1,0.3)肺炎4(0.1)5(0.2)–0.1(–0.3,0.1)aPositivedifferencesindicatethattheproportionforthesitagliptingroupishigherthantheproportionforthenonexposedgroup.

“0.0”representsroundingforvaluesthatareslightlygreaterthanzero.

Williams-HermanDetal.BMCEndocrDisord.2008;8:14.CopyrightBioMedCentral.

Pooledsafetyandtolerabilityanalysis第39页/共46页胰腺炎发生率低，且治疗组间相似SitagliptinN=3415NonexposedN=2724作用机制可能导致的不良事件

胰腺炎,%0.10急性胰腺炎,%00.1慢性胰腺炎,%0.10两组间胰腺炎发生率无差异Williams-HermanDetal.BMCEndocrDisord.2008;8:14.CopyrightBioMedCentral.Pooledsafetyandtolerabilityanalysis第40页/共46页安全性荟萃分析：心血管相关不良事件SitagliptinN=3415,

%NonexposedN=2724,

%Between-GroupsDifference,

%(95%CI)a心血管相关不良事件严重心血管不良事件1.21.5–0.13(–1.0,0.3)心肌缺血不良事件2.02.3–0.2(–1.0,0.5)严重心机缺血不良事件1.11.5–0.4(–1.0,0.2)AEs=adverseexperiences;CI=confidenceinterval;CV=cardiovascular.aPositivedifferencesindicatethattheproportionforthesitagliptingroupishigherthantheproportionforthenonexposedgroup.

Williams-HermanDetal.BMCEndocrDisord.2008;8:14.CopyrightBioMedCentral.Pooledsafetyandtolerabilityanalysis第41页/共46页安全性荟萃分析：

可能与免疫功能相关的临床不良事件SitagliptinN=