SSRI类药物分析孔秋玲

SSRI类药物分析孔秋玲第1页/共30页选择性五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）SSRI药物主要推广信息百忧解（氟西汀）激活内在动力；对动力不足（迟滞型/乏力）的抑郁患者更加适合；极少出现戒断症状赛乐特（帕罗西汀）焦虑，抑郁，两个问题一起解决兰释（氟伏沙明）双效应对，改善身心困扰，唯一可以直接调节昼夜节律的SSRI，主攻强迫症左洛复（舍曲林）中重度抑郁急性期治疗最佳选择，改善认知功能喜普妙（西酞普兰）纯粹（选择性最强）的SSRI；药物相互作用最小的SSRI；老年抑郁的首选用药来士普（草酸艾斯西酞普兰）直击抑郁焦虑核心，一举两得（第一个5-HT双作用机制抗抑郁剂）第2页/共30页SSRI抗抑郁药FDA适应症比较糖尿病外周神经痛神经性贪食症儿童重性抑郁障碍≥8岁儿童强迫症≥7岁≥8岁≥6岁广泛性焦虑(GAD)经前期紧张障碍(PMDD)创伤后应激障碍(PTSD)社交焦虑障碍(SAD)惊恐障碍(PD)强迫症(OCD)重性抑郁障碍(MDD)氟西汀帕罗西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰艾司西酞普兰第3页/共30页目录第4页/共30页SSRI类药物的药代动力学特征Boyer&Feighner(1991)

Milne&Goa(1991)SSRI

氟西汀帕罗西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰艾司西酞普兰

活性

有无无有有有

半衰期

7-15天--66小时不详不详代谢产物

活性与原形比较

相当--

1/8½-41/27-1/7半衰期

1-4天24小时15小时25小时35小时30小时达峰

时间

>4周7-14天10天5-7天6-10天5-7天第5页/共30页氟西汀（极少出现戒断症状）优点：

对较难停药的患者，可以帮助成功撤药缺点：

换药需要更长的时间

对于肝肾功能或老年患者，清除半衰期延长，剂量适

当减少

对于严重抑郁患者，因其起效时间长不是最好的选择

第6页/共30页停药反应任何抗抑郁药突然中断都可能出现停药反应，其中包括头晕、恶心、多汗、激越、睡眠障碍等，多发生于突然停药后2天（93%的患者在1周内）停药反应发生概率：氟伏沙明>帕罗西汀>西酞普兰>艾司西酞普兰>舍曲林>氟西汀，这与其半衰期长短有一定的关系。第7页/共30页舍曲林西酞普兰艾斯西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明氟西汀1A22D62C9/102C193A3/4••••+++•+++++++•+++•••••+++•••+++++•••••+++•

Noorminimaleffect(<20%)**+

Mildeffect(20%-50%)**++

Moderateeffect(50%-150%)**+++

Substantialeffect(>150%)**

**该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比％*SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitioner常用SSRIs对P450酶的影响强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加DDI的潜在风险第8页/共30页P450酶：对药物代谢的影响CYP450酶底物代谢正常清除，排出体外酶抑制剂:如氟西汀、帕罗西汀等底物无法正常代谢,浓度成倍升高酶诱导剂:如苯妥因、卡马西平等底物超快代谢,浓度下降,达不到治疗需求增加底物剂量达到稳定的血药浓度保证疗效需降低酶抑制剂的剂量，避免底物浓度过高引起不良反应第9页/共30页

某一抗抑郁药物抑制P450同工酶的种类越多，合并用药时，发生DDI的可能性越大参与代谢某一抑郁药物的同工酶越单一，发生DDI的可能性越大参与代谢某一抑郁药物的同工酶越多，发生DDI的可能性越小提示：氟西汀和氟伏沙明发生DDI的可能性最大，其它几种相对较少

重要提示第10页/共30页ABCDEFA：5-HT合成B：5-HT释放C：5-HT吸收D：5-HT能神经冲动传导E：5-HT再摄取F：5-HT代谢SSRI通过抑制中枢神经系统突触前神经元对5-HT再摄取而调整突触间隙的5-HT的有效浓度。SSRI的作用机理第11页/共30页SSRI类抗抑郁药物起效时间可能的限制SSRI拮抗5-HT受体阻断5-HT重吸收突触间隙5-HT含量增加用药早期负反馈5-HT自身受体超敏5-HT神经元细胞受抑制5-HT释放5-HT神经元细胞抑制降低2周后5-HT自身受体脱敏5-HT释放SSRI类在用药早期造成5-HT自受体超敏，抑制5-HT的释放。2周后5-HT自受体脱敏，5-HT释放增加，才可起效。increaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninSSRI第12页/共30页百忧解(激活内在动力)5-HT与GABA神经元上的5-HT2c受体结合，抑制DA和NE的释放百忧解与GABA神经元上的5-HT2C受体结合，解除GABA神经元对DA和NE释放的抑制StahlSM,Stahl,sEssentialPsychopharmacology,3rdEdition,CambridgeUniversiityPress2008:534-535第13页/共30页氟伏沙明(唯一可以直接调节昼夜节律的SSRI)氟伏沙明均可抑制两种代谢途径（抑制6-羟基褪黑素合成的作用和乙酰羟色胺合成的作用），提高血浆中褪黑素的浓度从而调节昼夜节律。图：褪黑素的代谢途径第14页/共30页艾司西酞普兰（直击抑郁焦虑核心，一举两得）结合基本位点可以抑制5-羟色胺再摄取结合异构位点可以加强5-羟色胺再摄取抑制艾司西酞普兰同时结合基本位点和异构位点自我加强的5-羟色胺双作用机制独特的双作用机制解释艾司西酞普兰优异的临床疗效第15页/共30页SSRI,何为选择性？是指选择性地作用于5-HT再摄取超过NE的再摄取(5-HT/NE)而对所有的5-TH亚型的作用是非选择性的也就是说：SSRI是通过阻断5-HT的再摄取来增加5-HT的含量，并且兴奋了所有5-HT的亚型。而对其他神经递质几乎无影响。increaseinneurotransmissionre-uptakepumpserotoninSSRI↓↓↓Ⅹ第16页/共30页5-HT摄取5-HT选择性5-HT1a5-HT25-HT3NEα1α2DAH1Ach氟西汀帕罗西汀氟伏沙明舍曲林西酞普兰

SSRIs与受体结合力SSRIs对体内不同受体的抑制常数Ki(nm)6.8754>10000400>100003709000-5000950080000.13280>10000>10000>1000081>10000>100005100>100003003.8160>10000>10000>10000620--52000->100000.2984090005900>100001604000>1000048>1000077001.83400---4004500>1000040000>10000-孙钰、郭音、李焕德，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）副作用的深入比较，中南药学，2007（2）：151-156第17页/共30页

帕罗西汀（焦虑，抑郁，两个问题一起解决）

帕罗西汀在SSRIs中抑制5-HT再摄取的能力最强帕罗西汀阻断去甲肾上腺素回收的绝对强度最强帕罗西汀也是5-HT和NE双回收阻断剂，对于双相抑郁的患者，帕罗西汀联合锂盐治疗，耐受性好、转躁率低抗胆碱能作用较强，尤其适用于伴有焦虑症状的抑郁症及反应性抑郁症患者J.L.CARRASCO，Clinicaleffectsofpharmacologicalvariationsinselectiveserotoninreuptakeinhibitors:anoverview，ClinPract,December2005,59,12,1428–1434第18页/共30页舍曲林（中重度抑郁急性期治疗最佳选择，改善认知功能）

DRISRI舍曲林AdaptedfromStahlSM.JClinPsychiatry59:12,1998舍曲林选择性抑制5-HT再摄取作用为氟西汀的5倍，适用于中重度抑郁舍曲林能够提高DA的含量，改善患者的认知功能和注意力障碍，对于治疗帕金森氏病和老年痴呆共病抑郁具有独特优势第19页/共30页西酞普兰(选择性最强的SSRI，老年抑郁的首选用药)对5-HT再摄取有较强抑制作用，选择性更高对其他神经递质及其受体的影响较小，不影响认知功能和精神运动性行为，故常用于老年患者第20页/共30页性功能障碍5HT2激动镇静/困倦体重增加H1

阻断ACh阻断视物模糊口干便秘窦速尿潴留记忆障碍恶心5-HT3

激动胃肠道功能紊乱激活效应5-HT再摄取抑制口干尿潴留激活效应

震颤NE再摄取抑制体位性低血压头晕反射性窦速Alpha2

阻断阴茎异常勃起Alpha1

阻断DA再摄取抑制精神运动激活

精神病RichelsonE.CurrentPsychiatricTherapy.1993;232-239抗抑郁药神经递质活动与受体结合副作用第21页/共30页消化系统副作用消化系统副作用包括：非特异性腹痛、便秘、腹泻、口干、消化不良、恶心、呕吐、肠胃胀气、厌食等，多发生于治疗的第一个月内。恶心：氟伏沙明>帕罗西汀>氟西汀>舍曲林>西酞普兰便秘：氟伏沙明>帕罗西汀>舍曲林>西酞普兰腹泻：舍曲林>氟西汀>帕罗西汀>西酞普兰>氟伏沙明孙钰、郭音、李焕德，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）副作用的深入比较，中南药学，2007（2）：151-156第22页/共30页神经、精神副作用Figure：RelativepotencyofantidepressantsforbindingatnoradrenalinetransporterreceptorsbasedonKivalues.PotencyofantidepressantsatnoradrenalinetransporterbasedonIC50values:citalopram:6100;demethylcitalopram:740;fluvoxamine:620;venlafaxine:620;fluoxetine:370;sertraline:160;paroxetine:81.*Activemetaboliteofcitalopram神经系统副作用包括非特异性抽搐、癫痫大发作样抽搐、肌阵挛性抽搐、锥体外系反应、非特异性震颤。精神方面的副作用包括攻击行为、激越、焦虑、精神错乱、躁狂、自杀、神经过敏等。帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明引起神经、精神方面副作用的发生率较高J.L.CARRASCO,Clinicaleffectsofpharmacologicalvariationsinselectiveserotoninreuptakeinhibitors:anoverview,,ClinicalEffectsofPharmacologicalVariations,2005(59):1428-1434第23页/共30页性功能障碍由于SSRI抑制5-HT的再摄取，使突触间隙5-HT增多，激动了5-HT2受体而产生性功能障碍.包括勃起困难、性欲减退或消失、性快感缺失、性高潮延迟或缺失、射精困难等。结合SSRI与受体结合的Ki值来看，性功能障碍在帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰中较常见，舍曲林较少发生。Women’issuesinmooddisorders,ExpertopinPharmacotherapy,2000,1(5):903-916.第24页/共30页抗胆碱能副作用Figure：Potencyofselectiveserotoninreuptakeinhibitors(SSRIs)forbindingmuscarinicreceptorsbasedonKivalues[basedontheaffinity(Ki：nmol/l)forbindingtomuscarinicreceptors(fluvoxamine:31200;citalopram:1430;escitalopram:1242;fluoxetine:702;sertraline:427;paroxetine:72)]帕罗西汀对胆碱能的受体结合能力是最强的，故口干、疲乏等副作用最多，顺序为：帕罗西汀>舍曲林>氟西汀>艾司西酞普兰>西酞普兰>氟伏沙明J.L.CARRASCO,Clinicaleffectsofpharmacologicalvariationsinselectiveserotoninreuptakeinhibitors:anoverview,,ClinicalEffectsofPharmacologicalVariations,2005(59):1428-1434第25页/共30页抗组胺能副作用Figure:PotencyofantidepressantsonbindingofH1receptorsbasedonKivalues[basedontheaffinity(Ki:nmol/l)forbindingtohistaminergicreceptors(fluvoxamine:29,250;paroxetine:23,740;sertraline:6528;escitalopram:1973;fluoxetine:1548;citalopram:283)]西酞普兰对NE没有作用，但是对组胺H1受体有很强的亲和力，导致患者体重增加，顺序：西酞普兰>氟