病理生理肝功能衰竭

（优选）病理生理第章肝功能衰竭当前1页，总共49页。肝功能不全（hepaticinsufficiency)

各种病因→肝细胞严重损害→使肝脏代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能严重障碍→机体出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征。肝功能衰竭（hepaticfailure)

肝功能不全的晚期阶段※常伴有肝性脑病和肝性肾衰注意：多数致肝损伤因素一般不易引起肝功能障碍，因为肝细胞具有强大再生能力。这种能力与其重要功能相适应。当前2页，总共49页。感染（病毒）肝毒性物质肿瘤脂肪肝常见病因实质细胞枯否细胞代谢合成解毒免疫功能损伤症状表现黄疸出血肾衰昏迷感染肝衰、死亡急性肝功能衰竭慢性肝功能衰竭功能不全衰竭第一节病因及分类胆汁分泌和排泄当前3页，总共49页。肝性脑病Hepaticencepholopathy定义:

在排除其他已知脑病前提下，继发于严重肝病的神经精神综合征。本章重点内容临床上也称肝昏迷（hepaticcoma）当前4页，总共49页。一、肝性脑病的分类与分期当前5页，总共49页。临床表现由轻到重分为四期：性格行为轻微改变肝昏迷=肝性脑病？精神错乱行为异常昏睡昏迷肝性脑病一、肝性脑病的分类与分期当前6页，总共49页。中枢？星形胶质细胞增多脑水肿肝性脑病的发病机制氨中毒学说假性神经递质学说氨基酸失衡学说GABA学说肝性脑病当前7页，总共49页。假说一氨中毒学说肝性脑病发病机制提出依据

肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变。

80%的肝昏迷患者血氨升高当前8页，总共49页。中心论点肝功能严重受损血氨水平升高进入脑组织中氨增多脑功能障碍氨中毒学说当前9页，总共49页。（2）氨的生成过多1.血氨升高的原因（1）氨的清除不足主要来源：肠道次要来源：肾脏和肌肉（禁食时）氨中毒学说当前10页，总共49页。AMP+PPi鸟氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸代琥珀酸尿素氨基甲酰磷酸NH3＋CO22ATPNH3ATPCPSOCTOCT：鸟氨酸氨基甲酰转移酶

CPS：氨基甲酰磷酸合成酶鸟氨酸循环障碍，氨清除不足1.血氨升高的原因-清除不足当前11页，总共49页。肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑氨清除不足ATP合成↓鸟氨酸循环的酶系统受损或底物缺失当前12页，总共49页。proteinNH3NH3urea×血NH3↑门-体分流↑氨清除不足NH3↑肝衰竭ATP合成↓鸟氨酸循环的酶系统受损或底物缺失当前13页，总共49页。NH3NH3NH3鸟氨酸循环尿素尿素尿素尿素尿素

尿素75％25％肝肠循环尿素尿素酶NH3朊、aaaa氧化酶NH3正常肠道每日产氨约4克（75%在结肠）,其中约3.5克来自尿素。(细菌）1.血氨升高的原因-产生增加肠道是血氨产生增多的主要途径当前14页，总共49页。

肝功能不全时：肝硬化→门脉回流受阻→肠粘膜淤血水肿↗消化吸收↓残留蛋白↑→NH3↑↘肠蠕动↓→细菌丛生上消化道出血→血液蛋白质→NH3↑合并肾功能障碍→氮质血症→弥散入肠道的尿素↑→NH3↑氨产生增加当前15页，总共49页。

肠内pH高低直接影响肠氨的吸收，影响血氨的水平：

NH3+H+→NH4+

随粪排出

肠内pH﹤5.0，血液向肠腔内排泌NH3，称酸透析。当前16页，总共49页。H+↓NH3谷氨酰胺肾小管上皮细胞管腔血液NH4+↓NH3肾脏（碱性环境下）×NH3↑↑→刺激呼吸中枢→通气过度

→

呼吸性碱中毒

氨产生增加当前17页，总共49页。肌肉（活动↑）氨产生增加当前18页，总共49页。（1）干扰脑能量代谢NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP2）NADH消耗3）ATP消耗

1）-酮戊二酸消耗氨的脑毒性ATP产生2、氨对脑的毒性作用

当前19页，总共49页。草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×（2）使脑内神经递质发生改变氨的脑毒性当前20页，总共49页。①干扰神经细胞膜上Na+、K+-ATP酶的活性（3）氨对神经细胞膜的抑制作用：Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3细胞②与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布氨的脑毒性当前21页，总共49页。氨中毒学说氨上消化道出血-细菌分解蛋白-氨↑肠黏膜水肿-肠功能↓-细菌生长-氨↑肾功能↓-氮质血症-氨↑产生↑清除能力↓（ATP↓--合成尿素↓--氨堆积）氨氨肠道氨吸收↑↑NH3NH3NH3对脑组织毒性作用干扰能量代谢（糖的生物氧化作用）兴奋性递质↓抑制性递质↑NH3于K+有竞争影响Na/K分布，抑制传导问题：部分患者无血氨↑；降低氨后并未使有些患者好转；急性肝功能不全时血氨水平与症状不相关.昏迷氨中毒学说当前22页，总共49页。假说二假性神经递质学说肝性脑病发病机制提出依据部分肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速恢复当前23页，总共49页。中心论点肝功能严重障碍假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍昏迷假性神经递质学说当前24页，总共49页。正常及假性神经递质CHOHCH2NH2HOHO去甲肾上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺假性神经递质学说二者结构相似，功能相差10倍左右当前25页，总共49页。肠肝脑Normalmetabolism酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO假性神经递质学说1、假性神经递质如何产生

当前26页，总共49页。酪胺苯乙胺脑中假性神经递质↑机制假性神经递质学说酪氨酸苯丙氨酸苯乙胺酪胺MAO活性↓肝衰竭当前27页，总共49页。门-体分流酪胺苯乙胺脑中假性神经递质↑机制酪氨酸苯丙氨酸苯乙胺酪胺当前28页，总共49页。门-体分流Octopaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶脑中假性神经递质↑机制酪胺苯乙胺酪氨酸苯丙氨酸苯乙胺酪胺MAO活性↓肝衰竭当前29页，总共49页。

取代正常神经递质，影响中枢功能。

如：取代脑干网状结构上行激动系统神经原神经递质，大脑皮层的兴奋性无法维持——昏迷；取代锥体外系神经原神经递质——朴翼样震颤，共济失调

2、假性神经递质如何引起肝性脑病假性神经递质学说当前30页，总共49页。假性神经递质学说脑干网状上行激活系统（激活大脑皮层）多神经元交换、多突触假性神经递质堆积神经冲动传递（-）真性递质被竞争性取代CHOHCH2NH3CHOHCH2NH3HOHO去甲肾上腺素苯乙醇胺（假）皮层昏迷背景1970年发现左旋多巴可以改善肝昏迷提出该假说结构相似肠道细菌+蛋白质—芳香族AA肝功能差→中枢系统—羟化假性神经递质学说当前31页，总共49页。假说三血浆氨基酸失衡学说肝性脑病发病机制提出依据肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下降(decreasefrom3～3.5to0.6～1.2)纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到改善。(branched-chainaminoacids,BCAA)(aromaticaminoacids,AAA)

当前32页，总共49页。中心论点BCAA/AAA肝功能障碍门体侧支循环AAA竞争入脑增多抑制真性神经递质生成促进假性神经递质生成BCAAAAA血浆氨基酸失衡学说当前33页，总共49页。1、氨基酸失衡的原因肝衰竭胰高血糖素↑↑蛋白质分解↑胰岛素↑利用BCAA↑AAA糖异生↓AAA↑BCAA↓血浆氨基酸失衡学说当前34页，总共49页。苯乙胺苯乙醇胺↑脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺↑脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa2、氨基酸失衡引起脑病的机制血浆氨基酸失衡学说当前35页，总共49页。与假性神经递质学说相比，该学说强调假性神经递质不单纯来自肠道，也可由芳香族氨基酸在脑内代谢生成，并强调真性神经递质减少的作用。是假性神经递质学说的补充和发展。血浆氨基酸失衡结果：血浆氨基酸失衡学说

正常神经递质生成减少，假性神经递质生成增多。当前36页，总共49页。氨基酸失衡学说现象：发生肝性脑病者支链氨基酸/芳香氨基酸为0.6-1.2（正常3-3.5）。为什么？★骨骼肌和脂肪对支链AA摄取、分解↑--支链AA↓★蛋白分解代谢↑--大量芳香族AA产生—芳香AA↑★肝功能差—芳香族AA转化糖受阻--芳香AA↑芳香AA支链AA与支链AA竞争入血-脑屏障假性递质↑网状系统昏迷问题：1.去除假性递质仍昏迷、加入假性递质不发生昏迷；2.给肝昏迷者输注BCAA，不好转胰岛素/胰高素↓--分解代谢↑血浆氨基酸失衡学说当前37页，总共49页。假说四GABA学说肝性脑病发病机制提出依据实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平增高肝性脑病患者脑内GABA受体增加γ-aminobutyricacid,GABA当前38页，总共49页。Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABA脑内GABA作用示意图超极化中枢抑制当前39页，总共49页。谷氨酸γ-氨基丁酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶与突触后膜GABA受体结合---细胞外氯离子内流—神经原出现超极化抑制昏迷肝清除能力↓GABA

抑制中枢神经系统功能血脑屏障NH3可增强GABA能神经活动：①NH3可促使GABA-A受体与配体结合能力增加；②虽然全脑GABA水平不变，但突触间隙GABA水平增高；③脑内NH3增高通过一系列调节使神经类固醇物质（如：四氢孕烯醇酮和四氢脱氧皮质酮）↑→GABA-A受体活性↑主要论点GABA学说当前40页，总共49页。目前，此学说尚建立在动物实验基础上背景：1980年在家兔肝性脑病发现血GABA高。后发现动物和人患者GABA受体增多。致病机制：肠细菌合成GABAGABA↑肝清除能力↓血脑屏障*突触后膜GABA受体↑并结合GABA↑*细胞外Cl-离子内流—神经原超极化—中枢N系统抑制昏迷GABA学说γ-氨基丁酸学说当前41页，总共49页。综合学说血氨增高胰高血糖素↑↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶活性↓促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸肝性脑病发病机制当前42页，总共49页。其它因素的作用1、低血糖2、脑水肿3、碱中毒NH3↑↑→刺激呼吸中枢→通气过度→呼吸性碱中毒腹泻、呕吐、利尿→低钾性碱中毒pH↓NH3+H+NH4+pH↑另碱中毒时，肾产氨↑，血氨↑。严重碱中毒和低钾血症本身→中枢功能障碍→昏迷肝性脑病发病机制当前43页，总共49页。1、消化道出血常见、重要的诱因（一）氮的负荷增加a、肠中血液蛋白在细菌作用下，产氨↑↑b、导致低血压、低血容量、缺氧，加重脑、肝、肾等器官功能障碍，增强脑对毒性物质的敏感性。2、摄入过量蛋白质饮食3、输血或服用含氨药物肝性脑病的诱因肝性脑病影响因素当前44页，总共49页。5、利尿剂使用不当：引起肾前性氮质血症低钾性碱中毒。肝性脑病的诱因（一）氮的负荷增加4、氮质血症：直接向脑提供过多氨。

尿素弥散入肠，产NH3↑6、感染

a、内源