常见影响凝血机制的抗菌药物及其处理措施

常见引起凝血障碍的抗菌药物

及其处理措施徐州医科大学附属医院当前1页，总共29页。五、对策四、抗感染药引起血小板减少症的影响因素三、致凝血功能障碍的抗菌药物二、抗菌药物致凝血功能障碍机制一、概述当前2页，总共29页。

患者，女，86岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒症期）入院。入院实验室检查:血浆凝血酶原时间（PT）15.4s，凝血酶原活动度（PTA）82%，国际标准化比值（INR）1.23，活化部分凝血活酶时间（APTT）36.4s，血小板123×109·L-1。给予头孢哌酮/舒巴坦钠1.5givgtttid。用药至第7天，实验室检查：PT105.8s，PTA13%，INR3.82，APTT49.7s，血小板123×109·L-1。患者凝血功能出现严重异常，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大小约2cm×3cm瘀斑1处。立即停用头孢哌酮/舒巴坦钠，输注新鲜冰冻血浆400mL，之后每日输注200mL，并同时给予维生素K110mgimbid；卡络磺钠60mgivgttqd。至第15天，患者血尿消失，皮肤未见有新出血点。复查凝血功能恢复正常。举例当前3页，总共29页。

患儿，男，56d，患儿母亲口服阿莫西林0.5g，tid，用药期间未停止哺乳，患儿母亲服药4次后，患儿全身皮肤出现散在针尖大小出血点，以双下肢为主，左下肢可见瘀斑。实验室检查，PLT4×109·L-1，诊断为血小板减少性紫癜，入住儿科重症监护室。急输入血小板支持治疗，给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治疗过程中未见新出血点，血小板指标逐渐改善，治疗至第12天PLT上升至469×109·L-1，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。举例当前4页，总共29页。

患者，男性，74岁，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予左氧氟沙星0.3g，静脉滴注，qd。用药前查PLT108×109·L-1，用药至13d时PLT降至10×109·L-1，立即停用左氧氟沙星，连续3d输注血小板，同时给予其他支持治疗，治疗12d后患者血小板恢复至105×109·L-1。

目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、环丙沙星。举例当前5页，总共29页。患者，男性，74岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震荡伤，予庆大霉素、眼宁肌注，每日2次；50%葡萄糖注射液40ml加维生素Clg、地塞米松5mg静脉推注，每日1次；0.25%氯霉素滴眼液点眼，4小时1次。治疗第5天患者出现氯霉素点眼后刺痛感加重，双上肢出现多处红紫色片状的引致血小板减少症的抗菌药物斑块，并有疼痛。查血小板90×109·L-1，出凝血时间正常。停用氯霉素滴眼液，其他治疗不变，皮肤疲斑逐渐变小，色泽变浅，10天后疲斑消失，血小板计数200×109·L-1。举例当前6页，总共29页。患者，女性，38岁，行全子宫及左侧卵巢切除，术后予青霉素800万U及0.2%甲硝唑注射液静脉滴注，术后3天患者乏力、头晕，查血小板100×109·L-1，第4天查血小板106×109·L-1，即停用甲硝唑，改用卡那霉素，2天后患者头晕症状减轻，血小板升至218×109·L-1。举例当前7页，总共29页。

29例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，10例有严重出血，面颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。10例患者中还有胃肠道出血2例，肺内出血2例，肉眼血尿1例。在万古霉素治疗开始后8d，血小板计数平均下降93%。平均最低值计数为13.6×109·L-1。停用万古霉素1周后血小板恢复至正常值。举例当前8页，总共29页。

利奈唑胺用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中，24例出现血小板减少症，血小板计数显著下降，平均出现在治疗的第7天，最低值出现在停药后1~2d。3例男性患者，年龄46~91岁，给予利奈唑胺600mg，静脉滴注，bid。给药前PLT正常，治疗3~17d后均出现血小板减少。PLT分别为95×109·L-1、74×109·L-1、86×109·L-1。停用利奈唑胺，改用亚胺培南/西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，2~9d后PLT恢复正常。举例当前9页，总共29页。致凝血功能障碍的药物涉及各大类：β-内酰胺类氟喹酮类糖肽类唑烷酮类氯霉素磺胺类利福霉素类……

概述当前10页，总共29页。抗菌药物引起凝血障碍抗菌药物是临床常用药物，相关报道表明,在药物引起血小板减少的患者中，抗感染药在其中所占的品种和几率都很大。其所引起血小板减少、凝血因子生成障碍、甚至严重的出血性疾病越来越被临床关注。当人体内血小板计数（PLT）<100×109·L-1时，可确诊为血小板减少症。出血性不良反应的临床表现皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血导致死亡。概述当前11页，总共29页。抗菌药物致凝血功能障碍机制当前12页，总共29页。骨髓抑制作用A免疫性PLT减少B影响VitK合成C影响谷氨酸γ-羧基化反应

D抗菌药物致凝血功能障碍机制代表药物：氯霉素、两性霉素B药物自身免疫性药物的半抗原性VitK1-来源于食物（40%~50%）VitK2-肠道合成（50%~60%）分子结构：N-甲基硫四氮唑侧链基团可能机制当前13页，总共29页。免疫性PLT减少影响谷氨酸γ-羧基化反应骨髓抑制作用影响VitK合成抗菌药物致凝血功能障碍可能机制当前14页，总共29页。骨髓抑制作用（骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。代表：氯霉素、两性霉素B。严重程度多与用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少。应常规监测PLT。及时停药多可恢复）免疫性PLT减少（①药物自身免疫性（磺胺类，与血浆蛋白载体结合形成抗原，激发机体产生抗体，抗原与抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。②药物的半抗原性（β-内酰胺类、大环内酯类，作为半抗原首先与血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体与抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。）影响VitK合成广谱抗菌药物可抑制肠道内产生维生素K2的菌群，而致维生素K缺乏，由此致维生素K依赖性凝血过程阻断而出血。影响谷氨酸γ-羧基化反应（拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等，主要的原因可能是其分子结构中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构与谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参与谷氨酸γ-羧化反应，导致依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等的水平降低，从而导致出血。抗菌药物致凝血功能障碍机制当前15页，总共29页。致凝血功能障碍的抗菌药物当前16页，总共29页。根据抗凝血机制可以将抗菌药物分为以下几类：一、减少血小板二、抗血小板聚集三、抑制肠道菌群，减少维生素K吸收四、干扰维生素K循环、阻抑凝血因子生成五、凝血酶原时间延长等其他机制致凝血功能障碍的抗菌药物当前17页，总共29页。一、减少血小板大部分抗菌药物可减少血小板致凝血功能障碍。以下为无血小板减少不良反应报道的药物：头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢丙烯（国外报道凝血酶时间延长）、头孢他美酯（血小板增多）、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、大观霉素、依替米星、红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、磷霉素、多粘菌素、去甲万古霉素、诺氟沙星、左氧氟沙星、罗氟沙星、依诺沙星、替硝唑、奥硝唑、呋喃妥因、克霉唑、益康唑、伊曲康唑、伏立康唑、制霉菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、帕尼培南-倍他米隆等。致凝血功能障碍的抗菌药物当前18页，总共29页。利巴韦林无血小板减少不良反应报道。影响血小板的抗病毒药物中，阿昔洛韦（血小板减少性紫癜、弥散性血管内凝血、血小板减少）、更昔洛韦和伐昔洛韦（血栓性血小板减少性紫癜）最为严重。致凝血功能障碍的抗菌药物当前19页，总共29页。二、抗血小板聚集拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。此类药物7位碳原子的取代基中有-COOH基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。致凝血功能障碍的抗菌药物当前20页，总共29页。三、抑制肠道菌群，减少维生素K吸收所有头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。氯霉素及甲砜霉素，长期口服可抑制肠道菌群，使维生素K合成受阻。致凝血功能障碍的抗菌药物当前21页，总共29页。四、干扰维生素K循环、阻抑凝血因子生成头孢哌酮、拉氧头孢、头孢孟多、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢替安、头孢匹胺、头孢唑啉、头孢曲松。此类药物具有N-甲基硫化四氮唑侧链，可与维生素K竞争，从而阻碍谷氨酸的羧化，生成不正常的凝血酶而致凝血障碍，引起意外出血。肝肾功能不全、老年病人、营养不良及合并使用其他影响凝血作用的药物（如华法林）时，影响较为显著。以上药物中以头孢哌酮、拉氧头孢影响凝血功能较为严重。致凝血功能障碍的抗菌药物当前22页，总共29页。五、凝血酶原时间延长等其他机制青霉素G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日300mg/kg，减量至200mg/kg时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子Ⅱ减少）。此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，与华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。致凝血功能障碍的抗菌药物当前23页，总共29页。抗感染药引起血小板减少症的影响因素当前24页，总共29页。用药剂量剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。用药时间因药物及其作用机制不同而异。时间短者用药后数小时出现血小板减少，一般在用药后1~2周发病，时间长者数周甚至数月发病。肝肾功能肝肾功能不全的患者，往往药物代谢和排泄减慢，血药浓度增高，发生血小板减少的概率增加。联合用药联合应用对血小板有影响的药物、肝药酶抑制药或经相同代谢途径的药物，凝血功能障碍的发生率增加。抗感染药引起血小板减少症的影响因素其他年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素。当前25页，总共29页。对策当前26页，总共29页。对策治疗时注意预防和处理相关不良反应避免进一步出血的发生一般可自行恢复严重者可使用糖皮质激素、人