NTPROBNP临床应用进展

NTPROBNP临床应用进展第1页/共45页心衰的临床管理流程高危人群筛选筛选早期心衰诊断根据危险分层进行治疗预后治疗监测应用范围初级医疗机构，如全科医生、心内科急诊室应用范围初级医疗机构，如全科医生、心内科急诊室第2页/共45页为什么需要生物学标记物？筛选大约50％的左室功能不全的患者没有症状诊断很多人有心衰的症状却没有心衰高危人群筛选高危人群监测预防治疗监测治疗诊断预后判断临床严重程度的分级如NYHA不敏感治疗监测缺乏客观的标记物会阻碍了心衰的分级治疗第3页/共45页理想的心衰标记物只来源于心脏反应心脏的损害ANPAtrialnatriureticpeptideBNPBrainnatriureticpeptide利钠肽利钠肽第4页/共45页

正常心脏

心衰BNPNT-proBNP心脏脑钠肽的合成与释放ANPNT-proANPANPNT-proANPBNPNT-proBNP心室肥大back第5页/共45页NT-proBNP广泛用于心衰的临床管理作为心衰的排除指标心衰诊断的量化指标和早期诊断指标心衰的危险分层和判断预后指导心衰的临床治疗第6页/共45页

利钠肽:病理生理学与生物化学NT-proBNP的临床应用:

-预期值

-心衰的诊断

-心衰预后与监视的评估

-急性管脉综合征的危险分级BNP与NT-proBNP主要差异，以及它的临床价值NT-proBNP

临床应用进展内容第7页/共45页

四种利钠肽生物化学与生理功能的相互关系

-

心房利钠肽(ANP)

-

脑（或B-型）利钠肽(BNP)

-C-型利钠肽(CNP)

-尿钠素（urodilatin）,ANP的轻度延伸形式利钠肽家族H2N—COOHCFCDRISGLCC

生物化学

-

均呈17个氨基酸环状结构

-

环状结构高度稳定

-11/17氨基酸具同源性

-

环状结构为生理活性所必须

生理功能

对组织内钠的调节与血压体内平衡起多种作用第8页/共45页利钠肽家族概述特性ANPBNPCNPUrodilatin氨基酸283222或5332（＝ANP＋4）主要来源心房心室血管内皮肾激素类型内分泌内分泌自行分泌旁分泌旁分泌主要功能调节水、盐排泄和血压平衡（尿钠排泄、血管舒张、肾素-醛固酮的抑制性质）调节血管状况调节输尿管内水、钠的重吸收心脏特性第9页/共45页Pre-Pro-BNP1-13426-aasignalsequenceN-端Pro-BNP1-76BNP77-108Pro-BNP1-108t1/2=18minWALLSTRESSt1/2=60-120minBNP与NT-proBNP的合成与分泌第10页/共45页N-端proBNP:

较长的半衰期:60-120min，BNP为20min

血浆浓度较高:更灵敏?

个体内变异小:几乎无昼夜变化

血清与血浆的体外稳定性良好：室温下可稳定3天

对运送给实验室检验很重要

采血体位对样品结果无影响

与BNP(Natrecor)等药物无交叉反应：

可监视患者生理响应利钠肽:

NT-proBNP与BNP的比较第11页/共45页NT-proBNP

临床应用进展内容

利钠肽:病理生理学与生物化学

Elecsys®proBNP的基本分析性能NT-proBNP的临床应用:

-预期值

-心衰的诊断

-心衰预后与监视的评估

-急性冠脉综合征的危险分级BNP与NT-proBNP主要差异，以及它的临床价值第12页/共45页95％百分位数(ng/L)年龄组中国人(n=156)

欧洲人(n=1043)与年龄有关的预期值:

男性

China:XShietal.ClinChimActa2005

Europe:G.Hessetal.ClinLab2005年龄组中位数(ng/L)第13页/共45页Chinese(n=286)

European(n=500)与年龄有关的预期值:

女性

China:XShietal.ClinChimActa2005

Europe:G.Hessetal.ClinLab2005中位数(ng/L)95％百分位数(ng/L)年龄组年龄组第14页/共45页依据NYHA分级的NT-proBNP水平

CaiB.etal.WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu,

ChineseJEvidence-BasedMedicine2005;5:224054106421199159922149424271NYHA分级NT-proBNP(ng/L)对照组第15页/共45页NT-proBNP检出心衰（HF）的诊断性能

CaiB.etal.ChineseJEvidence-BasedMedicine2005;5:224AUC=0.880155ng/L

Sens.=81%

Spec.=81%第16页/共45页NT-proBNP对中国老年患者心衰（HF）的临床应用

ShiXetal.PekingUniversityFirstHospital,Beijing,ClinChimActa2005NT-proBNP检出无症状与有症状心衰的诊断意义

无症状HF 有症状HFn 44 67

AUC 0.840 0.951

判断限 102ng/L 205ng/L

TP 28%61%

TN 57%

99%

准确度82% 94%第17页/共45页英国利钠肽研究

ZaphiriouA,RobbS;Murray-ThomasT;MendezG;FoxK;McDonaghT;HardmanS;DargieHJandCowieM.EurJHeartFail2005;7537-41目的确定BNP与NT-proBNP对心脏病门诊依据PG疑似心衰患者的诊断准确度

方法

心脏病门诊依据新发作症状以及具心衰表现的患者

(n=306,年龄中位数74岁,42%为男性)

-NYHAI级与II级=69%;NYHAIII级=25%-

经全面评估后，确认HF的有104例个体（34%）;

76%具有心脏收缩功能不良

24%具有心脏舒张功能不全并伴有持久性左心室收缩第18页/共45页英国利钠肽研究

ZaphiriouAetal.EurJHeartFail2005;7537-41Dx准确度 AUC(95%CI)BNP 0.84(0.79-0.89)

NT-proBNP 0.85(0.81–0.90)

PPV NPVNT-proBNP:

125ng/L 44% 97%BNP:

100ng/L 59% 87%

30ng/L 43% 93%

第19页/共45页研究中患者的诊断(n=599)

急性

CHF(n=209)

=占所有急诊中具有CHF症状患者的35%

慢性阻塞性肺病（COPD）恶化或哮喘(n=150)

肺炎(n=64)

急性冠脉综合征(n=31)

肺部血栓栓塞

(n=19)

急性支气管炎(n=10)

其他(n=116)对急诊室呼吸困难患者的proBNP观察（TheProBNPInvestigationofDyspneain

theEmergencyDepartment(PRIDE)Study）

JLJanuzzietal.AmJCardiol2005;95:948-54第20页/共45页40541175114有或无急性CHF患者的NT-proBNP水平

JLJanuzzietal.AmJCardiol2005;95:948-54

诊断分类

中位数NTproBNP(ng/L）

标准差（ng/L）

25th～75th百分位数（ng/L）急性CHF（N=209）4054124411675～10028非急性CHF（N＝390）

先前具CHF的患者（N＝35）

先前无CHF的患者（N＝355）131117511416212788135246～433462～259042～340非CHF（N＝355）非心脏病呼吸困难，具先前CHF患者（N＝35）急性CHF（N=209）第21页/共45页At300pg/ml:

Sens.=99%

Spec.=68%

PPV=62%

NPV=99%

Accuracy=83%排除应用NT-proBNP诊断急性CHF的ROC分析JLJanuzzietal.AmJCardiol2005;95:948-54第22页/共45页AUC p0.96 0.046*/<0.001**

0.94 0.006vs.clinicalJ.

0.90*vs.NT-proBNP;**vs.clinicaljudgementNT-proBNP与临床评估的ROC分析比较

JLJanuzzietal.AmJCardiol2005;95:948-54综合NT-proBNP临床判断第23页/共45页因体征疑似

左心功能不全不像心衰或左心功能不全正常进行心电图、X光、或BNP/NT-proBNP

检查是否为心脏病不正常超声心动图检查

(核素血管造影或MRI)…

继续慢性心衰诊断的导则不正常正常EuropeanHeartJournal2005;26:1115因症状与体征疑似心衰第24页/共45页NT-proBNP是所有死亡预测值与急性心脏移植的最好预示指标

R.S.Gardneretal.EurHeartJ2003;24:173520例初次发作死亡者中，16例(80%)

NT-proBNP

浓度高于中位数(1490ng/L)水平；二次发作死亡或进行心脏移植的患者，有83%患者的NT-proBNP水平大于中位数。第25页/共45页所有死亡预测值与急诊移植（Tx）的表现

R.S.Gardneretal.EurHeartJ2003;24:1735第26页/共45页患者住院期间NT-proBNP变化可预示死亡率或再入院的可能性

P.Bettencourtetal.Circulation2004;110:2168-74依据住院期间NT-proBNP水平的累积存活率与不重新入院的比率降低>30%

82 27%上升>30%

25 84%变化<30% 49 49%n

发生比率第27页/共45页住院期间NT-proBNP的变化与心容量超负荷是死亡率与再入院的最有力的预示指标

P.Bettencourtetal.Circulation2004;110:2168-74死亡或再住院HR（95%可信限）

死亡HR（95％可信限）

年龄出院时NYHA分级Ⅲ/IV（相对于I/II）出院时心容量负荷NT-proBNP的变化（相对于≥30％）变化＜30％上升≥30％

…

…1.87（1.08-3.23）

2.03（1.14-3.64）5.96（3.23-11.01）

1.08（1.03-1.13）4.00（1.90-8.44）

…

2.59（0.98-6.87）3.67（1.36-9.87）

确认死亡和/或再住院预示的多变量Cox回归分析，以及因HF的入院指数出院后的死亡危险率HR为危险率；NYHA：纽约心脏病学会

第28页/共45页NT-proBNP是ACS患者死亡率长期观察的指标

:四分位分析（GUSTOIV）

JamesStefanKetal.Circulation2003;108:275-81360240120020181614121086420死亡累积可能性(%)>1869pg/ml237-669pg/ml<237pg/mlP<0.001,logrank天669-1869pg/mln=6806第29页/共45页22,418,315,712,86,979,37,94,13,84,13,52,71,22,71,60510152025<=237237-669669-1869>1869NT-proBNP,四分位ng/L>0.470.12-0.470.01-0.12<=0.01TroponinT,

四分位ug/l一年死亡率(%)NT-proBNP与

TroponinT的组合可确认非常高度危险组的患者

JamesStefanKetal.Circulation2003;108:275-81第30页/共45页无-ST升高的ACS

患者

NT-proBNP对TIMI危险计分与ACC/AHA分级增加了实质性信息Bazzinoetal.EurHeartJ2004;25:1-80-23-45-7第31页/共45页NT-proBNP是ACS患者短期后果的预示指标

:PRISM

CHeeschen,CHammetal.Circulation2004;110在30天随访中，基础NT-proBNP水平与心脏病发生率的关系(n=1392)<250ng/L>250ng/L第32页/共45页对ACS患者进行系列NT-proBNP检测的动态危险评估Heeschen,CHammetal.Circulation2004;110尽管入院时患者NT-proBNP为低水平

(基础值<250ng/L)，但是，若在以后的72小时内，出现NT-proBNP升高的，说明临床预后不佳。第33页/共45页若入院时患者NT-proBNP在高水平

(基础值>250ng/L),但是在以后的72小时内快速下降，说明在以后的27天内心脏病属低度危险。若患者NT-proBNP持续在高水平，说明患者心脏病危险在增加。对ACS患者进行系列NT-proBNP检测的动态危险评估Heeschen,CHammetal.Circulation2004;110第34页/共45页

利钠肽:病理生理学与生物化学

Elecsys®proBNP的基本分析性能NT-proBNP的临床应用:

-预期值

-心衰的诊断

-心衰预后与监视的评估

-急性管脉综合征的危险分级BNP与NT-proBNP主要差异，以及它的临床价值NT-proBNP

临床应用进展内容第35页/共45页NT-proBNP:较长的半衰期:60-120min，BNP为20min

(至今)尚未(了解)它的生理功能分析上的好处

较稳定；可以使用血清、肝素-与EDTA-血浆临床意义?NT-proBNP与BNP的生物化学差异第36页/共45页BNP与NT-proBNP生物化学差异对临床可能的意义

假设NT-proBNP(较长的半衰期/无生物功能)

在血液中累积具有较高的量

可较好地鉴别心脏功能的正常与否BNP(半衰期短、有活性的激素)

与NP-受体快速结合(在早期/轻度心衰时，大多NP受体没有被饱和)在血液中不累积

不能较好地鉴别心脏功能的正常与否第37页/共45页标准化值于对照组的比较健康对照组与心衰患者NT-proBNP与

BNP的对比

MEmdin,EuromedLab2005第38页/共45页对具有轻度CHF患者

进行ElecsysproBNP

与其他

BNP测定的

诊断准确度

:

NYHAI/II(n=166)

与健康个体(n=172)NT-proBNPNT-proBNP与BNP在检出早期/轻度形成心衰的比较MEmdin,EuromedLab2005AUCSECut-offSpecSensNT-proBNP(orange)0.9560.012121.79589IRMA_BNP(red)0.9050.01720.88882ABBOTT_BNP(black)0.8750.0235.38478TRIAGE_BNP(blue)0.8730.0215.78280BAYER_BNP(yellow)0.8710.0222.648379第39页/共45页AUCSECut-offSpecSensNT-proBNP(red)0.9990.002219.810098TRIAGE_BNP(yellow)0.9990.00238.710096IRMA_BNP(black)0.9960.00438.49898BAYER_BNP(orange)0.9920.00640.689797ABBOTT_BNP(blue)0.9820.00968.859494NT-proBNP与BNP在检出较严重心衰的比较MEmdin,EuromedLab2005对具有较严重CHF患者

进行ElecsysproBNP

与其他

BNP测定的

诊断准确度

:

NYHAIII/IV

(n=114)

与健康个体(n=172)第40页/共45页在人群中检出左心室收缩功能不全NT-proBNP优于BNP

LCCostello-Boerrigteretal.

个体(n=1869),EF<40%(n=37)群体

NT-proBNP

BNP

n p

AUC

Sens Spec AUC Sens Spec所有个体

1869 0.009

0.94 86.5 86.0 0.89 81.1 81.1

年龄>=65 747 0.036

0.92 88.5 88.4 0.87 76.9 76.9

年龄<65 1122 0.091 0.96 90.9 90.9 0.88 81.8 81.8

所有男性 907 0.015

0.95 86.2 87.4 0.91 82.8 82.4

所有女性 962 0.811 0.91 83.3 83.3 0.94 87.5 87.5在所有个体组、男性组、以及年龄>65岁组，

NT-proBNP的AUC都较大。第41页/共45页肾功能的影响?BNP由NP-受体、神经肽链内切酶

(NEP)、与其他尚不清除的机理