FK肾小球疾病诸暨

FK肾小球疾病诸暨第1页/共48页Why?Who?How?FK506治疗肾小球疾病？

第2页/共48页“他山之石、可以攻玉”

治疗肾小球疾病环孢素（Cyclosporine）

吗替麦考酚酯（Mycophenolatemofetil)

他克莫司（Tacrolimus，FK506)

?第3页/共48页糖皮质激素类：强的松，甲基强的松龙等烷化剂：环磷酰胺、瘤可宁、盐酸氮芥嘌呤抑制剂非选择性细胞药物：硫唑嘌呤淋巴细胞选择性：吗替麦考酚酯钙调磷酸酶抑制剂：环孢素肾小球疾病-常用免疫抑制剂第4页/共48页免疫抑制剂治疗的主要困惑大剂量、长疗程激素治疗方案的副作用广泛现有免疫抑制药物疗效不满意，副作用较大存在不耐受激素或免疫抑制药物的禁忌症新型免疫抑制药物疗效不确切第5页/共48页治疗肾小球疾病-理想的免疫抑制剂减少激素用量或疗程能提高肾小球疾病的缓解率快速起效，保持低复发率副作用小，肾毒性小较高的生活质量费用合理第6页/共48页他克莫司（FK506)值得期待的免疫抑制药物第7页/共48页强大及多途径的免疫抑制作用非免疫抑制途径的降低尿蛋白机制他克莫司的作用优势

依赖于全面及独特的作用机制第8页/共48页CsA和Tacrolimus作用于T细胞

CsATacrolimusCyclophilin-CsA-----FKBP12－FK506抑制T细胞钙调磷酸酶抑制细胞因子的产生（IL－2）第9页/共48页他克莫司的非免疫作用机制足细胞肾小球基底膜胶原IV层粘连蛋白TRPC6TRPC6是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子；TRPC6功能异常是导致蛋白尿发生的重要因素；FK506能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：MichelleP,etal.JAmSocNephrol2008;19:1071-1075第10页/共48页他克莫司的多重作用机制免疫机制非免疫机制

作用于B细胞作用于足细胞作用于T细胞他克莫司NatMed2008;14:931-938Lancet1997;349:330TransplInt2005;18:379-384Drugs2003;63:1247-1297第11页/共48页他克莫司的临床治疗优势高缓解率、快速起效快速升高血清白蛋白水平较小的剂量合适的药物剂量与浓度，肾毒性小副作用发生率低生活质量较高（不影响患者的容貌）第12页/共48页他克莫司的临床优势

XiayuLi,etal.AmJKidneyDis,2009;54:51-5882.3％64.7％PragaM,etal.KidneyInt.2007;71:924-930高缓解率激素及CTX均抵抗的肾病综合征特发性膜性肾病第13页/共48页月12345678900125396412环磷酰胺他克莫司他克莫司的临床优势

尿蛋白(g/d)达到部分缓解的平均时间为：5.6±1.4

周达到完全缓解的平均时间为：8.0±5.1周XiayuLi,etal.AmJKidneyDis,2009;54:51-58ChenM,etal.AmJMedSci.2010;339:233-238

激素及CTX均抵抗的肾病综合征特发性膜性肾病起效快速第14页/共48页他克莫司的临床优势

血清白蛋白的变化血清白蛋白的变化RevisedbyNephrolDialTransplant

激素及CTX均抵抗的肾病综合征快速升高血清白蛋白水平XiayuLi,etal.AmJKidneyDis,2009;54:51-58治疗抵抗的肾病综合征合并ARF第15页/共48页前24周：平均剂量0.06±0.01mg/kg.d，平均谷浓度为5.73±1.21ng/ml后24周：平均剂量0.04±0.01mg/kg.d，平均谷浓度3.39±0.52ng/ml他克莫司的临床优势

XiayuLi,etal.AmJKidneyDis,2009;54:51-58较小的剂量第16页/共48页Serumcreatinine

(umol/L)month他克莫司的临床优势

合适的剂量及疗程，肾毒性较小XiayuLietal.NephrolDialTransplant2008,23:1919-1925

HengLi,etal.ClinTher2012;34:1112-1120

肾毒性较小第17页/共48页副作用CYCgroup(n=16)TACgroup(n=14)感染

4(25.0%)

3(21.4%)脱发

1(6.3%)

0肝损害

3(18.8%)

2(14.3%)消化道反应

3(18.8%)

1(7.14%)白细胞减少症

1(6.3%)

0新发糖尿病

1(6.3%)

2(14.3%)新发高血压

2(12.5%)1(7.14%)他克莫司的临床优势

副作用较少XiayuLi,etal.JNephrol.2008;21(4):584-91第18页/共48页他克莫司组激素组新发糖尿病或糖耐量异常12急性肾功能衰竭13骨质疏松症01严重感染01感染714肝功能异常44高血压24消化道症状47额外住院次数24副作用发生情况比较第19页/共48页容貌变化不明显激素使用12周他克莫司使用12周第20页/共48页Why?Who?

How?他克莫司治疗肾小球疾病?第21页/共48页循证医学依据临床经验＋第22页/共48页频繁复发或激素依赖型肾病综合征激素抵抗肾病综合征特发性膜性肾病初始治疗的替代方案狼疮性肾炎基于循证证据及他克莫司的临床优势以他克莫司为代表的CNI类被KDIGO指南推荐第23页/共48页Tacrolimusasasteroid-sparingagentforadultswithsteroid-dependentminimalchangenephroticsyndromeNephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

Tacrolimustherapyinadultswithsteroid-andcyclophosphamide-resistantnephroticsyndromeandnormalormildlyreducedGFR

AmJKidneyDis2009;54:51-58

他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究

——浙医一院肾脏病中心Tacrolimusversuscyclophosphamideastreatmentfordiffuseproliferativeormembranouslupusnephritisanon-randomizedprospectivecohortstudy

ClinTher2012;34:1112-1120

Lupus2012,1025-1035

Tacrolimusversuspulseintravenouscyclophos-phamidetherapyinadultswithsteroid-resistantidiopathicminimalchangenephropathy:Aprospectivecase-matchedcohorttrialinChina第24页/共48页他克莫司治疗肾小球疾病的前期研究

——浙医一院肾脏病中心EarlyinitiationoftacrolimusorcyclophosphamidetherapyforidiopathicmembranousnephropathywithsevereproteinuriaJNephrol2008;21:584-591TacrolimusmonotherapyinadultswithminimalchangenephroticsyndromeSubmittedtoAJKDTacrolimusintreatinghepatitisBvirusassociatedmembranousnephropathywithnephriticsyndromewhofailedantiviralmonoyherapy:reportoffourteencases

SubmittedtoNDTTacrolimusasrescuetherapyforadult-onsetrefractoryminimalchangenephroticsyndromewithreversibleacuterenalfailure

ReceivedbyNephrolDialTransplant第25页/共48页利用他克莫司的优势挑战肾小球疾病的传统治疗理念他克莫司治疗合并HBV感染的肾病综合征他克莫司治疗不能耐受激素或细胞毒类药物治疗的肾病综合征他克莫司单药治疗肾病综合征（IMN及MCD)第26页/共48页Why?Who?How?他克莫司治疗肾小球疾病？第27页/共48页剂量血药浓度疗程FK506的临床应用实例第28页/共48页徐某某，男性，15岁，肾病综合征，微小病变性肾病病程3年，肾病综合征反复复发4次，反复使用激素，不能耐受激素的副作用Case1

激素依赖的微小病变肾病综合征第29页/共48页FK506剂量/血药浓度/疗程我们的经验－激素依赖或反复复发的肾病综合征剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜),根据血药浓度调整谷浓度:3-6ng/ml疗程:9-18月(＞12月疗程可能会降低复发率)第30页/共48页毛某某，女性，24岁，肾病综合征，局灶节段性肾小球硬化标准剂量激素8周，肾病综合征仍不能缓解Case2

激素抵抗的局灶节段性肾小球硬化

第31页/共48页孙某某，男性，32岁，肾病综合征标准剂量激素8周及联合CTX（总量4g)治疗，肾病综合征仍不能缓解，全身浮肿加重肾活检提示轻度系膜增生性肾炎Case3

多种药物治疗抵抗的肾病综合征第32页/共48页FK506剂量/血药浓度/疗程我们的经验－激素抵抗或多种药物抵抗的肾病综合征剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜),根据血药浓度调整,注意个体差异谷浓度:前6个月4-10ng/ml,后6个月3-6ng/ml疗程:9-18月(＞12月疗程可降低复发率)第33页/共48页沈某某，男性，51岁，肾病综合征，特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症2型糖尿病3年，口服降糖药治疗Case4

合并糖尿病的原发性肾病综合征第34页/共48页张某某，男性，65岁特发性膜性肾病，严重低白蛋白血症Case5

老年特发性膜性肾病第35页/共48页我们的经验－特发性膜性肾病FK506剂量/血药浓度/疗程剂量:起始0.05mg/kg.d（1-2mg/d为宜)，根据血药浓度调整，注意个体差异谷浓度:联合激素：前24周3-8ng/ml，单用：前24周5-10ng/ml，24周逐渐减量疗程:9-12个月(＞9个月疗程可降低复发率)第36页/共48页林某，女性，28岁，SLE，狼疮性肾炎Ⅳ+Ⅳ激素+CTX治疗2个月无效Case6

难治性狼疮性肾炎第37页/共48页FK506剂量/血药浓度/疗程我们的经验－狼疮性肾炎剂量:起始0.05mg/kg.d，根据血药浓度调整，注意个体差异谷浓度:诱导治疗期5-10ng/ml,维持治疗期3-6ng/ml疗程:6－12月(12月后可考虑切换成MMF或AzA的维持治疗方案)第38页/共48页王某某，女性，36岁，肾病综合征，肾活检示乙肝相关性肾炎拉米呋定治疗3个月无效Case7

表现为持续大量蛋白尿的乙肝相关性肾炎第39页/共48页薛某，男性，40岁，肾病综合征，微小病变性肾病乙肝小三阳，HBV-DNA3.5×106Case8

合并乙肝的原发性肾病综合征第40页/共48页FK506剂量/血药浓度/疗程我们的经验－合并HBV感染的肾病综合征及乙肝相关性肾炎-FK506:起始剂量0.05mg/kg.d，根据血浓度调整剂量：谷浓度4-8ng/ml