B细胞靶向治疗类风湿关节炎

B细胞靶向治疗类风湿关节炎第1页/共43页B细胞与RA病理机制B细胞与CD20抗原利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan)

内容第2页/共43页3B细胞与RA病理机制

第3页/共43页B细胞-RA病理生理学中的重要角色过去20年内，RA一直被认为是一种T细胞介导的疾病最近发现，B细胞在RA的病理生理学中发挥着重要作用这一新发现引发了RA治疗理念的突破(Dörner&Burmester,2003)第4页/共43页受累关节滑膜内有大量B细胞这些淋巴细胞可形成淋巴样结构

B细胞在RA发病机制中的3大关键作用抗原递呈和T细胞活化产生自身抗体生成细胞因子(Panayi&Hainsworth,2005;Silverman&Carson,2003)B细胞-RA病理生理学中的重要角色(续)第5页/共43页B细胞在RA的3大发病机制:

(1)抗原递呈引起T细胞活化B细胞是高效的抗原递呈细胞(APCs)抗原递呈引起T细胞活化活化的T细胞生成细胞因子,激活巨噬细胞生成促炎细胞因子

导致炎症和关节破坏(Lanzavecchia,1990;Lundetal,2005;

O’Neilletal,2005;

Roosnek&Lanzavecchia,1991;Silverman&Carson,2003)第6页/共43页B细胞在RA的3大发病机制:

(2)产生自身抗体B细胞产生自身抗体,包括类风湿因子(RF)滑膜内类风湿因子(RF)

通过补体激活巨噬细胞激活生成促炎细胞因子导致炎症和关节破坏(Abrahamsetal,2000;

Silverman&Carson,2003;Suttonetal,2000)第7页/共43页B细胞在RA的3大发病机制:

(3)生成细胞因子B细胞产生细胞因子,如TNF-α,白介素-6

(IL-6),淋巴毒素

,导致炎症和关节破坏淋巴毒素促进滑膜内形成新的淋巴样结构,

使自身免疫反应循环不止(Duddyetal,2004;Lundetal,2005)第8页/共43页B细胞与CD20抗原第9页/共43页B细胞发育(Roittetal,2002;Silverman&Weisman,2003)StemcellBoneMarrowPro-BcellPre-BcellImmatureBcellMatureBcell第10页/共43页CD20抗原仅在某些阶段的B细胞表达(Roittetal,2002;Sell&Max,2001;Silverman&Weisman,2003)第11页/共43页CD20抗原-清除B细胞的理想靶抗原(Roittetal,2002;Sell&Max,2001;Silverman&Weisman,2003)仅在前B和成熟B细胞的表面表达，而干细胞和浆细胞不表达抗原无突变或变异CD20与抗体结合后抗原不会脱落,隐匿或修饰外周血中没有游离的CD20抗原，不会发生”游离抗原”与抗体竞争结合的情况第12页/共43页利妥昔单抗(美罗华/MabThera/Rituxan)

第一个/唯一的B细胞靶向单抗

第13页/共43页鼠可变区Fab段,与CD20抗原结合利妥昔单抗(美罗华)

-人鼠嵌合的“新一代”单抗(Rybaketal,1992;Shawetal,2003;Silverman&Weisman,2003)人Kappa/IgG恒定区,介导人体效应机制第14页/共43页利妥昔单抗(美罗华)-耗竭B细胞的3种机制补体依赖的细胞毒(CDC)抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC)诱导细胞凋亡第15页/共43页利妥昔单抗(美罗华)作用机制

(1)补体依赖的细胞毒(CDC)

利妥昔单抗和C1q

相互作用

(Cartronetal,2004;Reffetal,1994)激活补体系统释放蛋白水解素细胞融解第16页/共43页利妥昔单抗(美罗华)作用机制

(2)抗体依赖细胞介导的细胞毒(ADCC)

(Cartronetal,2004;Clynesetal,2000)利妥昔单抗介导效应细胞如：巨噬细胞、自然杀伤（NK）细胞

效应细胞释放穿孔素

细胞融解第17页/共43页利妥昔单抗(美罗华)作用机制

(3)诱导细胞凋亡

(Cartronetal,2004;Demidemetal,1995;Shanetal,1998)利妥昔单抗诱导凋亡的机制尚待明确第18页/共43页DANCER研究利妥昔单抗(美罗华)治疗类风湿关节炎的剂量探索研究(WA17043/U2644g)IIb期

接受过DMARDs治疗的活动性RA患者第19页/共43页所有患者均接受MTX10–25mg/周

(口服或胃肠外给药)

A甲强龙100mgi.v.第1、第15天;b甲强龙100mgi.v.第1、第15天＋口服强的松60mg/天第2–7天+口服强的松30mg/天第8–14天所有组别患者均为间隔2周给药24周基线DANCER研究:设计(Emeryetal,2006)安慰剂

(n=149)美罗华

1000mgx2

(n=192)美罗华

500mgx2

(n=124)+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb+noglucocorticoids+i.v.premedicationonlya+i.v.premedicationplusoralb随访至2年主要终点:第24周时达到ACR20的患者比例(%)随机

(n=465)第20页/共43页DANCER研究:入组患者主要入组条件:1–5种DMARDs(包括生物反应调节剂，除外MTX)治疗失败的RA患者筛选和基线期关节肿胀数(SJC)和关节压痛数(TJC)8红细胞沉降率(ESR）升高≥28mm/h或C-反应蛋白(CRP）升高≥1.5mg/dL主要终点:第24周时达到ACR20的RF阳性患者比例(%)

(Emeryetal,2006)第21页/共43页DANCER研究:

第1个疗程结束24周时的ACR

反应Patients(%)RF阳性患者,ITT人群(n=367)(Emeryetal,2006)*p=0.029;**p0.001vsplacebo***********第22页/共43页DANCER研究:剂量－效应关系

24周时的优效性指标(Emeryetal,2006;Roche,dataonfile)ACR70ACRnGood

EULAR

responseDAS

remissionDASlow

diseasePatients/change(%)第23页/共43页DANCER研究:

糖皮质激素对长期疗效无明显作用获得ACR20的可能性依赖于美罗华治疗(p<0.001)而非糖皮质激素(Emeryetal,2006;Roche,dataonfile)参数DFWaldχ2p-value美罗华223.94<0.0001糖皮质激素23.590.166DF=degreeoffreedom

自由度第24页/共43页DANCER研究:

24周内生理功能的持续改善Weeks(Emeryetal,2006;Roche,dataonfile)04812162024-0.5-0.3-0.1MeanchangeinHAQ-DIMinimumclinically

importantdifference(MCID)Placebo(n=122)Rituximab500mgx2(n=123)Rituximab1000mgx2(n=122)RF阳性患者,

ITT人群(n=367)0第25页/共43页DANCER研究:疗效总结治疗后24周，美罗华（仅2次输注；间隔2周）联合MTX比单用MTX明显改善RA的症状和体征，在优效性指标上，存在剂量－效应关系。美罗华1000mgiv.2次推荐为最佳治疗剂量，美罗华500mgiv.2次同样有效(Emeryetal,2006;Fleischmannetal,2005)第26页/共43页REFLEX研究利妥昔单抗(美罗华)治疗类风湿关节炎长期疗效研究(WA17042/IDEC102-20)III期

TNF抑制剂治疗失败的活动性RA患者第27页/共43页¯·t

美罗华:1000mg或安慰剂静脉输注

甲强龙:100mgi.v.美罗华输注前

强的松:60mgp.o.第2–7天,30mgp.o.第8–14天

访视

主要疗效指标评价Screen/TNFand/orDMARDRandomizationt随机治疗期·B组:美罗华+MTXA组:常规治疗Wk

24筛选¯安慰剂+MTX(B组)n=209挽救治疗(16周)

筛选/TNF和/或DMARD停药阶段MTX

3月Wks4,8,

12,16,20Wk

2Day

1美罗华+MTX

(A组)n=308¯REFLEX研究:设计长期随访24周后，SJC和TJC下降20%的患者可能继续接受下个疗程美罗华治疗Wk

56·(Cohenetal,inpress)第28页/共43页REFLEX研究:主要入组标准TNF抑制剂治疗反应不佳（IR）的RA患者SJC和TJC均8(基于66–68个关节数)急性期反应物升高C-反应蛋白（CRP）1.5mg/dL,或红细胞沉降率（ESR）28mm/h由于RA而导致至少1个关节明显破坏的放射影像学证据(Cohenetal,inpress)第29页/共43页Meanchangefrombaselinep=0.0043p=0.0007p=0.0106(Keystoneetal,2006)56周时显著抑制放射影像学进展**患者至少接受过初始治疗和1次随访，以进行数据线性外推第30页/共43页

24周内DAS28

持续改善WeeksMeanchangeinDAS28*****(Cohenetal,inpress)*p=0.0001第31页/共43页

明显改善24周时的ACR反应p<0.0001p<0.0001p<0.0001(Cohenetal,inpress)Patients(%)第32页/共43页

明显提高24周时的EULAR反应Patients(%)p<0.0001(Cohenetal,inpress;Roche,dataonfile)第33页/共43页24周时的ACR20反应－

对于TNF抑制剂治疗失败或不能耐受患者同样有效Patients(%)n=180n=273n=42n=56第34页/共43页第1个疗程治疗后疗效持续48周(Cohenetal,2006)Patients(%)CompletingWeek48

安慰剂+MTX(n=24)(11%)

美罗华+MTX(n=114)(37%)Observeddata第35页/共43页REFLEX研究:安全性

急性输注反应是最常见症状*安慰剂+MTX(n=209);n(%)美罗华+MTX(n=308);n(%)任何反应38(18)72(23)头痛10(5)15(5)高血压4(2)9(3)恶心2(<1)8(3)心动过速7(3)3(<1)搔痒2(<1)7(2)荨麻疹1(<1)7(2)腹泻1(<1)5(2)潮红2(<1)5(2)发热1(<1)5(2)头晕4(2)4(1)(Cohenetal,inpress)*第1次输注期间或输注后任何一组发生率≥2%的事件第36页/共43页REFLEX研究：安全性

血清Ig水平24周内维持在正常水平(Roche,dataonfile)IgMIgGIgA00.51.01.52.02.504812162024WeeksMeanIgM(mg/mL)0369121504812162024WeeksMeanIgG(mg/mL)00.51.01.52.02.53.03.54.04.504812162024WeeksMeanIgA(mg/mL)Placebo(n=201)Rituximab1000mgx2(n=298)LLNLLNLLNSD=standard