儿科课件 儿科-11-儿科遗传病

遗传性疾病

GeneticDisease张月华北京大学第一医院儿科概述OMIM统计：已确定的单基因病-4174种（截至2014年8月20日/statistics/entries常染色体：3855X-连锁：287Y-连锁：4线粒体DNA：28所有妊娠中大约2-3%是遗传病，可导致以后的残疾、智力低下和早期死亡新生儿出生缺陷约占活产婴儿的1.3%，其中70%-80%为遗传因素所致英国一项调查显示:人口遗传病患病率79‰遗传病的定义遗传病：Geneticdisease，由遗传物质异常改变所致的疾病遗传病：Inheriteddisease，遗传自上一代的遗传物质异常所致疾病Geneticdisease≠Inheriteddisease遗传的分子基础染色体(46,XY/46,XX)chromosomeDNA双螺旋结构人类基因组humangenome30亿个碱基对,组成约3万个结构基因线粒体DNA

(mitochondrialDNA,mtDNA)线粒体DNA的结构特征：

（1）含16569bp的双链闭环DNA分子（2）编码13种蛋白质（均是呼吸链复合物的亚单位）、22种tRNA、2种rRNA

mtDNA突变率高，约为核DNA的10倍以上遗传性疾病分类1、染色体病 chromosomaldisorder

如: Downsyndorme2、单基因病 singlemutantgenediseases

如: 遗传代谢病3、多基因病 polygenicdiseases

如: 孤独症、ADHA4、线粒体病 mitochondrialdiseases

如：MELAS、Leigh病遗传性疾病提纲一、染色体病

21-三体综合征二、单基因病苯丙酮尿症肝豆状核变性三、线粒体病MELAS综合征染色体病chromosomaldisorder定义：由于染色体数目或结构异常所导致的疾病。染色体病约有120余种发病率0.5%~1.0%

在早期自发性流产儿中，50%由于染色体异常所致。数目异常abnormalitiesofchromosomenumber

增多 如：DownSyndrome,21-三体 减少 如：TurnerSyndrome,45,X0

发生机制：染色体减数分裂或有丝分裂时不分离 而不能平均分配到2个子细胞内。

结构异常abnormalitiesofchromosomestructure

缺失、易位、倒位、插入、环状染色体、等臂染色体 如：Cri-du-chatSyndrome，5p-

（猫叫综合征）发生机制：染色体发生断裂染色体病的病因染色体病的分类常染色体病 1–22号染色体异常

21-三体 Downsyndrome 5P- Cri-du-chatsyndrome

性染色体病 性染色体异常

45,X0 Turnersyndrome(先天性卵巢发育不全症）

47,XXY Klinefeltersyndrome

（先天性睾丸发育不全症）先天性卵巢发育不全症TurnerSyndromeTurnerSyndrome染色体核型：45，X21-三体综合征(DownSyndrome)别名：唐氏综合征、先天愚型常染色体畸变（第21对染色体）小儿染色体病中最常见的一种人类畸形中最常见的类型60%的患儿在胎儿早期即夭折流产，活婴中的发生率为1/600-80021-三体综合征的临床表现特殊面容：眼距宽、眼裂小、眼裂外侧上斜、塌鼻梁、伸舌、耳小低位、小头…手宽厚、指短、小指内弯体格发育迟缓、智力低下、骨龄落后皮肤纹理--通贯掌常伴先天性心脏病、泌尿道畸形等其他畸形免疫功能低下，易患各种感染白血病的发生率较正常小儿高10-30倍21-三体综合征的诊断

--主要依靠染色体核型分析(karyotypeanalysis)21-三体型占95%,核型为47XX/XY，+21

双亲细胞核型正常易位型 占3%~4%,

46XX/XY,-14,+t(14q；21q)

亲代中有14/21易位染色体携带者嵌合型 占1%,患者体内有正常和21-三体两种细胞系,核型为46XX/47XX，+2121-三体综合征的核型，21三体型

21-三体综合征核型，D/G易位型（14/21易位）

21-三体综合征核型，G/G易位型（21/21易位）

21-三体综合征的治疗早期教育与训练合理营养合并症的治疗 如：先天性心脏病手术矫正 甲低---补充甲状腺素胡一舟21-三体综合征发生染色体病的危险因素母亲妊娠时年龄过大放射线辐射病毒感染化学污染遗传因素染色体核型分析的指征畸形死胎2. 婴儿和儿童 多种先天畸形 原因不明的智力运动障碍 外生殖器发育异常 体格发育异常（身材矮小或巨大)3. 青春期 青春期发育延迟 原发性闭经 矮小染色体微缺失/重复一组疾病：染色体上发生了微小的缺失或重复，一般小于5Mb，利用常规光学显微镜不能发现又称紧邻多基因异常综合征（contiguousgenesyndrome，CGS）：数个相邻的基因同时发生拷贝数的改变（缺失或重复）患儿常见智力低下伴微小畸形染色体微缺失/重复的诊断方法FISH(fluorescenceinsituhybridization)技术：利用荧光标记的DNA探针与染色体进行杂交，分析染色体的结构多重连接依赖的探针扩增（Multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）法：在一个单反应体系中完成多个核苷酸片段的扩增反应并进行荧光半定量分析，操作简单，耗时短、成本低。虽不能用于确诊亚端粒重组（仍需FISH验证），但仍然是经济快速的筛查方法微阵列比较基因组杂交（array-basedcomparativegenomichybridization，array-CGH）：在同一反应体系可同时检测所有染色体片段的拷贝数改变，分辨率可小于1Mb，可同时发现亚端粒及中间重组，其缺点为价格昂贵、阳性结果仍需其它方法验证26遗传性疾病提纲一、染色体病

21-三体综合征二、单基因病苯丙酮尿症肝豆状核变性三、线粒体病原因: 染色体上单一基因或两个等位基因突变种类: 现已确定的单基因病有4000余种 如:苯丙酮尿症 肝豆状核变性 线粒体病单基因病

singlemutantgenediseases单基因病的遗传方式孟德尔遗传 mendelianinheritance常染色体隐性遗传autosomalrecessiveinheritance

如:苯丙酮尿症,肝豆状核变性常染色体显性遗传autosomaldominantinheritance

如:家族性高胆固醇血症X-连锁隐性遗传X-linkedrecessiveinheritance

如:Duchenne肌营养不良X-连锁显性遗传X-linkeddominantinheritance

如:低血磷性抗维生素D佝偻病Y-连锁遗传Y-linkedinheritance

如:无精子因子非孟德尔遗传

线粒体病 mitochondrialdiseases

如: 线粒体脑肌病(MELAS)苯丙酮尿症

(phenylketonuria,PKU)本病是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所导致的较为常见的常染色体隐性遗传病PKU是遗传代谢病和新生儿筛查领域最成功、最经典的病种

蛋白质

4~6%

苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸酪氨酸Phenylalanine

四氢生物蝶呤（BH4）tyroxine苯丙酮酸 多巴黑色素

多巴胺苯乙酸

去甲肾上腺素

肾上腺素

苯丙氨酸的生化代谢途径遗传性高苯丙氨酸血症的病因

1.苯丙氨酸羟化酶缺乏(1)苯丙酮尿症（PKU）：经典型PKU，占95%以上(2)高苯丙氨酸血症2.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症：异型PKU，占1%~5%

三磷酸鸟苷环化水解酶

*四氢蝶呤合成酶墨蝶呤还原酶四氢蝶呤还原酶*二氢蝶啶还原酶蝶呤-4a-甲醇胺脱水酶

PKU的遗传特点常染色体隐性遗传父母为表型正常的杂合子(我国人群杂合子的比例为1/60~1/30)，患儿为纯合子男女发病率大致相同苯丙氨酸羟化酶基因位于染色体12q22-24，由13个外显子组成,全长约90kb世界范围已报告了400余种该基因突变爱尔兰 1/4404 德国 1/6971美国 1/10059 日本 1/73000我国 1/16500

PKU发病率PKU的临床表现神经系统损害智力损害（进行性）：生后3-6月出现，如不治疗将造成中度至极重度智力低下（mentalretardation)近半数合并癫痫(epilepsy)，其中婴儿痉挛症占1/3精神行为异常:烦躁、易激惹、多动等黑色素缺乏:皮肤白皙、头发黄、虹膜色泽变浅

(fairskin,blondhair)常有鼠尿味(mousyodor):尿和汗液中苯乙酸增多易合并湿疹、呕吐、腹泻

PKU,11月

PKU,1岁PKU的诊断1.临床表现与体征MentalretardationepilepsyFairskin,blondhairMousyodor值得注意的是患儿在新生儿期和婴儿早期临床表现不典型2、实验室检查血苯丙氨酸测定,多在20mg/dl以上

(正常<2mg/dl)

部分患儿：尿三氯化铁试验阳性

2,4-二硝基苯肼试验阳性血浆和尿液氨基酸、有机酸分析基因诊断辅助检查:智测、EEG、头颅CT、MRIPKU的鉴别诊断DifferentialdiagnosisforPKU1.高苯丙氨酸血症（hyperphenyalaninemia）血苯丙氨酸浓度4~20mg/dl

苯丙氨酸负荷试验phenylalanineloadingtest

2.异型PKU（BH4deficiency）尿蝶呤谱分析 urinarypterineanalysisBH4负荷试验 BH4loadingtest

酶学分析 enzymestudy

基因诊断 genediagnosis遗传性高苯丙氨酸血症的分类分型 原因 症状 治疗苯丙酮尿症苯丙氨酸羟化酶缺乏 智力低下 饮食控制（经典型PKU) 惊厥 黑色素缺乏

BH4缺乏症四氢喋呤合成酶肌张力异常BH4（异型PKU）二氢喋啶还原酶惊厥、智力低下L-多巴三磷酸鸟苷环化水解酶黑色素缺乏 5-羟色氨酸

5岁BH4

缺乏症智力低下癫痫痉挛性瘫痪PKU的治疗---

低苯丙氨酸饮食Instituteadietlowinphenylalanine限制天然蛋白质摄入，控制苯丙氨酸摄

入量

限制高蛋白食品，如：瘦肉、蛋类、鱼虾、奶类、谷物、豆类

PKU的治疗--

低苯丙氨酸饮食补充特殊蛋白质(1.5-3.0g/kg.d)

低或无苯丙氨酸奶粉 不含苯丙氨酸的特殊氨基酸粉 PKU的治疗—低苯丙氨酸饮食补充机体所需的苯丙氨酸，保证热量、

维生素、矿物质、微量元素

-天然低蛋白食品 如： 母乳（苯丙氨酸含量相当于牛奶的1/3） 蔬菜、薯类（红薯、土豆）、水果

-人工低蛋白食品 淀粉面、低蛋白点心

PKU的治疗--

低苯丙氨酸饮食定期监测血苯丙氨酸浓度与营养状况，有计划的调整食谱，使血苯丙氨酸浓度控制在适当范围（2-6mg/dl）

各年龄阶段蛋白质、苯丙氨酸需要量及个体耐受量不同5.PKU治疗时间：至少到6岁，最好终生治疗

PKU的预后取决于治疗早晚和饮食控制

-- 生后三个月内开始治疗者，智商平均可达100--1岁以内治疗者，智商多在60以上

--1岁后治疗者，智商多在60以下

早期发现是挽救患儿的关键，新生儿筛查是最根本的措施。已有30余个国家将此病列为法定筛查疾病。

PKU的新生儿筛查

生后72小时，充分哺乳后 足跟血（100微升）

Guthrie法 干燥滤纸血片 枯草杆菌增殖抑制试验 我国筛查覆盖率10%

北京、上海、广州筛查覆盖率95%肝豆状核变性HepatolenticularDegeneration

(Wilsondisease)-----遗传性铜蓄积性疾病肝豆状核变性的遗传与生化特点常染色体隐性遗传病人群致病基因携带率为1/90,发病率为1/5万病因为P型铜转运ATP酶缺乏致病基因(ATP7B)定位于染色体13q14.3,基因全长80kb,已发现至少200种突变该基因的缺陷可导致铜经胆汁排泄障碍及铜与脱辅基铜蓝蛋白的结合障碍病人体内铜蓄积，血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin)降低肝豆状核变性的发病经过起病隐匿，个体差异大发病年龄3～60岁，儿童期和青年期发病者占多数发病及病程经过与铜（copper)在体内蓄积过程有关无症状期 婴幼儿时期

肝损害期 学龄前～成人

肝外症状期 肝外脏器损害症状神经、血液、角膜、肾脏、骨骼、内分泌等

肝豆状核变性的病理改变肝脏 早期肝细胞呈脂肪变性，以后可伴有碎片状坏死，随病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化，与慢性活动性肝炎相似。脑主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状核），可有砖红色的色素沉着、海绵样变性。镜下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生。肝豆状核变性的临床表现肝损害：subacuteorchornicheptitis,heptomegaly,cirrhosis2.神经系统损害锥体外系症状：dysarthria,dystonia，

intentiontremor智力倒退、行为异常惊厥seizure肝豆状核变性的临床表现3.溶血性贫血:

hemolysis4.肾损害：hematuria,protinuria

骨关节损害:

骨质疏松、骨关节疼痛6.角膜色素环（Kayser-Fleisher环）其他:

内分泌功能失调，女孩可有月经延迟或月经失调肝豆状核变性头颅MRI改变肝豆状核变性的实验室检查血清铜蓝蛋白降低

95%的患者降低，20%的杂合子也降低2.24小时尿铜增高正常人<50μg/24h，症状期患者>100μg/24h3.肝组织铜含量增加正常肝铜含量20-45μg/克干重

患者多>250μg/克干重,部分杂合子也增高4.基因诊断肝豆状核变性的诊断

临床出现以下表现时应考虑本病的可能Clinicalsuspicion1、原因不明的急性或慢性肝病2、锥体外系为主的神经系统症状3、Coombs试验阴性的急性血管内血4、原因不明的血尿5、原因不明的骨关节疼痛肝豆状核变性的诊断符合以下4项中的任何2项可确诊：1、角膜K-F环阳性；2、血清铜蓝蛋白降低；3、24小时尿铜>100μg；4、肝组织铜含量>250μg/克干重。肝豆状核变性的治疗1、低铜饮食—减少铜摄入限制高铜食品，如动物内脏、水生贝壳类、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等2、铜螯合剂—促进铜排泄 青霉胺（penicillamine)，合用维生素B6

曲恩汀（trientine)3、锌盐—减少铜吸收葡萄糖酸锌、硫酸锌4、对症治疗 左旋多巴、安坦5、肝移植肝豆状核变性的预后未经治疗的患者症状不断加重，最终死亡青霉胺等铜螯合剂的治疗能阻止病情进展，早期治疗可避免严重后遗症症状前早期诊断和治疗可预防病损的发生

早期诊断和治疗可使患者获得与正常人相似的生活质量和寿命肝豆状核变性的遗传咨询

对本病患者的同胞兄弟姐妹应进行系统检查，以确定或最终除外本病遗传代谢病的种类氨基酸 苯丙酮尿症碳水化合物糖原累积症有机酸 甲基丙二酸血症尿素 先天性高氨血症蛋白 家族性高脂蛋白血症脂质 尼曼-匹克病金属 肝豆状核变性嘌呤 Lesch-Nyhan综合症色素 卟啉病激素 先天性肾上腺皮质增生症遗传性疾病提纲一、染色体病

21-三体综合征二、单基因病苯丙酮尿症肝豆状核变性三、线粒体病

MELAS综合征

线粒体病

（MitochondrialDiseases)

线粒体病：由于线粒体功能异常所导致的一组疾病既可以由核DNA（nuclearDNA，nDNA）也可以由mtDNA缺陷所致具有表型异质性和遗传异质性2023/3/10线粒体病的分类呼吸链功能障碍（Diseasesofthemitochondrialrespiratorychain）线粒体蛋白转入障碍（Diseasescausedbyimpairedmitochondrialproteinimport）线粒体动力学异常疾病（Diseasescausedbyaberrantmitochondrialdynamics）2023/3/10呼吸链功能障碍呼吸链功能障碍线粒体DNA突变（MutationsinmtDNA）*核DNA突变（MutationsinnDNA）编码呼吸链亚单位基因突变编码辅助蛋白的基因突变基因组间通讯障碍影响线粒体呼吸链脂质环境的突变2023/3/10呼吸链构成和功能2023/3/10

线粒体DNA2023/3/10线粒体是唯一的含有能自我复制的、多拷贝环状双链DNA的细胞器线粒体DNA（mtDNA）长16569bp，含37个基因（2个rRNA基因,22个tRNA基因,13个结构基因编码呼吸链酶亚单位）线粒体DNA突变的遗传特点母系遗传（maternalinheritance）异质性(heteroplasmy）阈值效应（thresholdeffect）2023/3/10线粒体DNA突变的遗传特点母系遗传（Maternalinheritance）受精卵中的细胞质全部来自卵子，精子的线粒体基因被降解，因此子代的mtDNA均来自母方线粒体DNA的疾病均由母亲传给子代，不论男女均可受累；不会由父亲传给子代与X连锁遗传不同的是母系遗传时两性均等受累2023/3/10线粒体DNA突变的遗传特点异质性(heteroplasmy）人体每个细胞都有数千个mtDNA拷贝。细胞分裂时mtDNA是随机分配给子代细胞。在正常组织细胞，所有mtDNA分子是一样的，此为同质性(homoplasmy)；致病性突变通常仅累及部分而非全部mtDNA，即野生型和突变型mtDNA可存在于同一细胞中，此为异质性(heteroplasmy)阈值效应（thresholdeffect）即mtDNA突变的表型依赖于细胞、组织、机体中突变型与野生型mtDNA基因组的相对比例，当突变型mtDNA基因组达到一定比例时，才有细胞、组织甚至机体功能受损的表型出现。2023/3/10线粒体病的发病机制基因突变造成线粒体氧化磷酸化酶的功能缺陷，导致线粒体功能障碍，降低了氧摄取、呼吸链的电子流以及ATP合成，出现无氧代谢增加、氧自由基产生过多和细胞凋亡导致线粒体病的遗传缺陷包括线粒体基因的突变和核基因的突变mtDNA突变所致的线粒体病不超过10-15%，故大部分患者为核基因缺陷所致2023/3/10常见线粒体突变相关综合征2023/3/10