2021肥胖悖论的临床疾病

2021肥胖悖论的临床疾病（全文）

1999年Schmidt等［1］在处理数据时发现，与正常体重相比，超重和

肥胖的肾衰患者行血液透析的生存优势更明显，这种现象首次被描述为肥

胖-生存悖论。此后的十多年间，科研界涌现出大量的研究证实，不仅是肾

衰患者，各种慢性疾病、与运动相关的疾病、周围血管病（PAD）和癌症

也存在肥胖者生存时间更长的研究结论。肥胖悖论暗示了肥胖者在上述疾

病中的生存优势，引发了医学界的争论。上述这些疾病所观察到的肥胖悖

论是否真实的存在，发生机理如何、是否是因为肥胖患者发病年龄的前移、

观察指标偏倚或其他因素影响所致。本文将近年陆续发表有关上述患者发

生肥胖悖论的研究进行梳理，对肥胖悖论与上述患者预后进行了深入和详

细的探讨。

1慢性疾病

肥胖与多种并发症（包括糖尿病，高血压，心血管疾病和过早死亡）

相关，但观察性研究还发现，肥胖和体质指数（BMI）的提高可与某些患

者群体（包括那些患有以蛋白质能量消耗和代谢异常为特征，最终导致恶

病质疾病的人群）的存活率提高相关。有研究显示，终末期肾脏疾病

（ESRD）同样存在着肥胖悖论现象。虽然有人将肥胖悖论归因于残留混

杂因素，以试图"揭穿"这些发现，但最近的实验发现提供了生物学上合理

的机制，其中较高的BMI可以与某些患者的寿命有关。此外，针对混杂因

素进行了广泛调整的复杂流行病学方法已经发现，肥胖悖论在ESRD中仍

然有效。此外，新的假设表明体重减轻和恶病质可能与不良结局有关，包

括心肌病，心律不齐，猝死和不良结局。因此，在肥胖的ESRD患者中

观察到的生存获益至少可以部分来自防止能量利用效率低下，恶病质和蛋

白质能量浪费的机制。鉴于在ESRD患者中，传统危险因素的治疗未能改

变预后，肥胖症悖论的详细转化研究可能有助于确定可以改善生存率的创

新途径0。

Kleine等［3］观察到尽管非洲裔美国人患者向ESRD的进展速度更快,

但与白人相比，他们向ESRD过渡后具有生存优势。这些观察结果表明，

ESRD患者的种族/族裔与BMI与结局之间可能存在显著的相互作用。此

外非裔美国人血液透析患者生存改善的潜在机制可能部分与BMI与在该

患者人群中观察到的结局相关。这些潜在机制中的一些可能包括相对降低

蛋白质能量浪费和营养不良的风险，在能量保存中起作用的因素可能是有

益作用，抵抗炎症的有害作用以及增强肌肉质量和身体组成。鉴于ESRD

与发病和死亡的风险显着增加相关，因此了解种族种族人群中肥胖悖论的

病理生理机制可能有助于确定可用于改善该患者人群生存率的潜在治疗

靶标。

肥胖传统上与非酒精性脂肪肝疾病和病毒性肝炎的脂肪变性有关，因

此，人们不希望肥胖悖论成为肝病的真正可能性。然而，似乎有新的数据

表明了相反的观点-肥胖悖论存在于严重的终末期肝硬化中，这可能归因于

BMI较高的患者的瘦肉质量更高，这意味着少肌症是其中之一。生存中最

重要的预后因素，很少出现。但是，肝脏疾病和其他慢性疾病中都存在的

解决体重与死亡率之间关系的各种方法学问题。如果肥胖悖论可能是正确

的，尤其是在严重和末期疾病中。这表明我们应集中精力保存或建立无脂

肪物质，并减少引起分解代谢和肌肉减少症的炎症活动，这意味着应治疗

潜在的病因［4］。

2与运动相关疾病

Lespessailles等［5］针对2004年~2018年1月的相关研究数据进行

了一项荟萃分析，探讨了肥胖和骨折风险之间的关系，还对目前流行的减

肥手术对骨折风险的影响进行了探讨。这项研究入选了25个前瞻性队列

研究的荟萃分析显示，在女性中较高的BMI有助于预防某些部位的骨折,

比如盆骨骨折，这个拐点在30kg/m20事实上，调整了骨密度（BMD）

之后，BMI>30kg/m2的人可能增加脆性骨折的风险。严重肥胖的女性

往往BMD偏低，尽管这个数值在正常范围内，但是与BMD较高的人群

相比，她们仍然具有较高的骨折风险。男性中，BMI与骨折之间的关系也

是非线性的，男性BMI偏低者骨宽部骨折风险最高。在男性骨质疏松性骨折

研究中发现，年龄<65岁的男性，调整了骨宽部BMD之后，相比正常体重

者来说，肥胖男性的非脊柱和非靛关节骨折风险更高。在一项大型荟萃分

析中对骨折部位和BMI之间的关系进行了探讨，数据发现低BMI是儆部

骨折发生的危险因素，然而这些人小腿骨折风险较低，而高BMI是导致上

臂骨折的危险因素。此外，在肥胖人群中骨折部位在性别间存在一定的差

异，2型糖尿病很常见，这些人骨折风险增加。不管是男性还是女性糖尿

病患者，散部骨折风险都增高，虽然说这部分人跌倒的概率更高，但是不

足以完全解释增加的骨折风险。

除了上述肥胖悖论外，还观察到所谓的体力活动悖论。Holtermann

等⑹评估了业余时间体力活动和职业体力活动与减少主要不良心血管事

件（MACE）和全因死亡风险的相关性。该研究入选了104046例年龄在

20~100岁的女性和男性，在2003~2014年期间进行了基线测量，随访

的中位时间为10年。业余和职业体力活动都是基于自我报告分为四种类

别。研究结果显示,7913例（7.6%冼于MACE,9846人（9.5%）死于各

种原因。与业余时间体力活动较少相比，经多变量调整（生活方式、健康、

生活条件和社会经济因素）MACE的风险比：中等强度为0.86、高强度为

0.77和非常剧烈活动为0.85;较高职业体力活动对应值分别为1.04、

1.15.1.350在全因死亡率方面，业余时间较高的体力活动对应的风险比

分别为0.74.0.59和0.60,职业强度较高的体力活动对应的风险比分别

为1.06、1.13和1.27。在不同阶层中，在生活方式、健康、生活条件和

社会经济因素方面也得到了类似的结果，如果不包括随访前5年死亡的患

者。体力活动的两个方面的水平对MACE的风险或全因死亡率没有相互作

甩该研究结果提示，业余时间较高的体力活动与降低MACE和全因死亡

风险相关，而较高的职业体力活动与其风险增加相关，存在体力活动悖论。

Nakken等［7］从挪威结核病强制筛查项目中收集了1963年至1975

年居住在挪威19个县中的18个县85%20至70岁居民（约150万）的

客观测量的BMI数据。对那些后来参加了健康调查的人，进一步收集了体

重变化、生活方式和健康状况等相关信息。结果显示，平均33年（最长

54年）随访期，确定了2968例肌萎缩侧索硬化（ALS）病例。在典型的

ALS患者中，无论男女，高的BMI与后续的ALS低风险相关。总的来说,

BMI每增加5个单位，ALS的危险比（HR）为0.83o在最初10年的增

长之后，在随后整个随访期呈线性下降，在50年后为0.69。体重增加最

多的四分之一组比最低四分位数组风险更低（HR=0.63）。该研究结果提

示，高BMI和体重增加与几十年后低ALS风险相关。BMI和ALS风险增

加之间的相关强度直至测量后50年。

3癌症

肥胖与十几种不同类型癌症的风险增加以及预后和生存率降低有关。

Ringel等［8］研究发现，与普通饮食相比，高脂饮食的动物的肿瘤生长更

快。但这仅发生在具有免疫原性，包含大量免疫细胞的癌症类型中，这些

细胞更容易被免疫系统识别，更有可能引发免疫反应。实验表明，饮食相

关的肿瘤生长差异取决于CD8+T细胞的活性，因为后者可靶向并杀死癌

细胞。如果通过实验剔除小鼠的CD8+T细胞，饮食不会影响肿瘤的生长

速度。高脂饮食只是减少了肿瘤微环境中CD8+T细胞的存在，而不是人

体每个部位。留下来的那部分细胞会分裂得更慢，活性降低。但是，当这

些细胞被分离并在实验室中生长时，它们具有正常的活性，这表明肿瘤中

的某些物质削弱了这些细胞的功能。而且研究还提出了一个明显的悖论：

在肥胖动物中，尽管身体的其余部分富含脂肪，肿瘤的微环境中缺乏关键

的游离脂肪酸，脂肪酸是主要的细胞燃料来源。研究分析显示癌细胞适应

了脂肪供应的变化。在高脂饮食下，癌细胞能够重新编程新陈代谢，增加

脂肪的摄取和利用，而CD8+T细胞则不能。最终这耗尽了某些脂肪酸的

肿瘤微环境，使T细胞无法获得这种必需的燃料。

Petrelli等［9］检索了PubMed、Cochrane和EMBASE数据库，选择

包括使用标准BMI类别和癌症报告肥胖患者预后的研究。在1892项检

索到的研究中，203项(17%)研究共6320365例参与者符合初始评估的

纳入标准。研究的主要结果是癌症患者的总生存率，有无肥胖。次要终点

是癌症特异性生存率(CSS)、无进展生存率(PFS)或无疾病生存率(DFS)0

研究结果显示，与非肥胖患者相比，肥胖的癌症患者全因死亡风险增加

14%(HR=1.14),癌症特异性风险则增加17%(HR=1.17)0具体说

来，肥胖对不同癌症类型引起的全因死亡风险和癌症特异性风险不一。例

如，肥胖分别增加乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌和子宫内膜癌全因死亡风险

为26%、22%、36%和20%"旦同时降低肺癌、黑色素瘤和肾癌全因死

亡风险为14%、26%和22%0在癌症特异性死亡风险方面，肥胖仍表现

不一。与非肥胖癌症患者相比，肥胖与膀胱或上尿路尿路上皮癌、乳腺癌、

结直肠癌、头颈癌、胰腺癌和前列腺癌特异性死亡风险分别升高36%、

23%、24%、35%、28%和26%相关，与胃食管癌、肝癌和肺癌特异性

死亡风险分别降低17%、21%和47%相关。同时，肥胖的癌症患者整体

复发风险也增加了13%。肥胖增加上尿路尿路上皮癌、乳腺癌、结直肠癌、

胃食管癌和前列腺癌42%、14%、15%、62%和29%的复发风险，却降

低肺癌、黑色素瘤和肾癌45%、21%和31%的复发风险。该研究表明，

肥胖与癌症患者的总体死亡率较高有关。但肥胖同时也能降低肺癌、肾细

胞癌和黑色素瘤的患者的总体死亡风险。

4周围血管病

Keller等［10］对诊断为外周血管病(PAD)的患者按照肥胖、体重不

足和体重正常进行分组。诊断为PAD的住院患者为5611484例(男性

占64.8%);其中，肥胖占8.9%,体重不足占0.3%。肥胖患者年龄更

年轻，女性更常见，癌症更少；与参考组相比，大面积截肢的治疗较少。

总体而言，有277876(5.0%)患者在医院内死亡。与参考组相比，肥

胖患者的死亡率较低(3.2%对5.1%)，院内死亡率降低(OR=0.617)0

I级肥胖(OR=0.475),11级肥胖(OR=0.580)和III级肥胖(OR=0.895),

该结果证明了肥胖悖论的存在。并且与年龄，性别和合并症无关。与参考

组相比，体重过轻的患者院内死亡率更高(OR=1.179),并且癌症患病

率更高(OR=22.0)0该研究结果提示，相对于正常体重/超重患者，肥

胖的PAD患者的院内死亡率较低相关。这种肥胖症生存悖论与年龄，性

别和合并症无关，并且在所有级别的肥胖中均得到观察。

5肥胖悖论可能的发生机制

解释肥胖悖论原因是多方面的，肥胖对上述出现肥胖悖论的患者有一

定的好处，是因为肥胖患者具有更多的脂肪储备以对抗在健康状况不佳而

减重时的情况。一旦患者需要消耗蛋白质来源的能量和出现恶病质时，肥

胖患者更"扛"得住。一定程度上，肥胖患者的热量储备较大，这有助于平

衡饮食限制带来的不良后果，使得他们体重减轻相对不明显，寿命因此而

延长。相比正常体重的人，超重带来的问题（高血压、糖尿病）会让超重

者及早面对和治疗，从而提高自己的健康水平。但也有学者认为，肥胖悖

论现象出现是因为肥胖患者卒中发病时间早，较非肥胖患者年龄轻，因此

预后好。止匕外，另一种可能的机制是判断肥胖悖论的指标发生了偏倚［11］。

人类肥胖与卒中之间存在复杂的关系。腹部（内脏）肥胖会导致有害

的代谢紊乱，而皮下脂肪积聚对心脏代谢风险具有良性影响。越来越多的

证据表明，已确诊的心血管疾病患者的BMI增加与预后更好有关。虽然现

在公认这是一种流行病学发现，但也已经确定了与心血管风险低相关的代

谢健康的肥胖人群。脂肪组织生物学的当前概念表明脂肪组织扩展是可行

的，而不会伴随脂肪细胞功能障碍。可以通过运动促进代谢健康的肥胖

表型，但也与固有的脂肪组织分子特征相关，例如有效的脂肪存储和脂质

滴形成，高脂肪生成能力，低细胞外基质纤维化，血管生成潜力，脂肪细

胞褐变和低巨噬细胞浸润/激活。这些特征与对心血管系统有保护作用的人

脂肪组织的分泌学特征有关［12］。

Stokes等［12］分析了能否用偏倚来解释肥胖悖论。该研究分析了美国

>35岁人口体重状况和死亡率与CVD的关系。为了较大程度地减少因疾

病引起的体重减轻引起的偏见，使用了由始终保持正常体重的个人组成的

参考类别。通过比较超重/肥胖(BMI>25.0kg