药物吸收与食物

药物吸收与食物第一页，共六十页，2022年，8月28日1.概述口服是最便捷的给药途径，因此大部分药品是口服类型的。这一点提示人们必须考虑给药时间与进餐时间之间的关系。第二页，共六十页，2022年，8月28日与与饮食或营养饮料一起服用药物的原因：1.在进餐时服药有助于非住院患者按处方剂量服用；2.减少药物对胃肠道的刺激作用；3.可改变口服药的吸收，也可能会改变治疗效果。因此，口服药物-饮食相互作用可表现为药物代谢动力学和药效学的变化。第三页，共六十页，2022年，8月28日需要空腹服用的药物通用名商品名临床作用/原因阿仑磷酸盐福善美（Fosamax）乳制品/食物可损害1-羟基-亚乙基-1,1-二磷酸乙哚乙酸二钠其吸收；餐前2h服用卡托普利开博通减少其吸收；餐前1h或餐后2h头孢克洛希克劳延迟其吸收；餐前1h或餐后2h右苯丙胺Adderall酸性食物/果汁干扰地高辛Lanoxin延迟其吸收地尔硫卓Tiazac、合心爽禁食状态增加吸收呋塞米Lasix禁食状态增加吸收第四页，共六十页，2022年，8月28日需要空腹服用的药物格列吡嗪瑞易宁餐前30min增加吸收左甲状腺素Levoxyl，Synthroid禁食状态增加吸收；服药于饮食时间保持一致苯妥英钠狄兰汀改变其吸收；保持一致艾美拉唑耐信改善吸收，临床效果最大化，餐前给药环丙沙星Cipro阳离子奶制品减少吸收米诺环素美满霉素铁/奶/食物破坏吸收胆茶碱TheoDur，TheoBid，SloBid减少吸收；服药与饮食时间保持一致华法林Coumadin改变其吸收；保持一致扎鲁司特安可来减少其吸收第五页，共六十页，2022年，8月28日需要空腹服用的药物还有：二磷酸盐、利塞磷酸盐（Actonel）、兰索拉唑（Prevacid）、奥美拉唑（Prilosec）、泮托拉唑（Protonix）、雷贝拉唑（Aciphex）、喹诺酮类、诺氟沙星（Noroxin）、四环素类。第六页，共六十页，2022年，8月28日可以与食物同服的药物通用名商品名临床效应卡马西平得理多食物增加其吸收双丙戊酸钠Depakote减轻胃肠紊乱非诺贝特Tricor增加生物利用度二甲双胍Glucovance减轻二甲双胍造成的胃肠紊乱拉贝洛尔Normodyne食物增加其吸收；服药与饮食时间一致第七页，共六十页，2022年，8月28日可以与食物同服的药物通用名商品名临床效应美托洛尔Toprol，ToprolXL食物增加其吸收；服药与饮食时间一致硝基夫喃妥因呋喃妥因胶囊改善耐受并增加生物利用度氯化钾K-Dur，Klor-Con减轻胃肠紊乱坦洛新Flomax改变生物利用度；餐后30min文拉法辛郁复伸减少胃肠紊乱第八页，共六十页，2022年，8月28日2.基础研究概述饮食对药物吸收的影响依赖于药物及其机型的物理-化学性质以及饮食对胃肠道生理功能的影响。药物属性以及药物剂型在胃肠道崩解释放的速率是药物吸收过程中的限速步骤。第九页，共六十页，2022年，8月28日2.1.药物性质对药物吸收的影响药物的水溶性和脂溶性之比是肠道吸收的限速关键性质。许多药物具有可以渗透细胞膜的潜能，从而达到药理作用位点。第十页，共六十页，2022年，8月28日一般地讲，药物具有较好的细胞膜通透性，同时也具有较强的脂溶性，但亲水性较差，所以这些药物的吸收速率受药物在胃肠道中水溶解速率的限制。水溶性药物在水中溶解度高，溶解快，但不易透过脂质膜。因此这些药物的吸收受到膜渗透性而不是水溶性的限制。第十一页，共六十页，2022年，8月28日另一类膜通透性高的水溶性药物包括分子量足够小（<200D），以至于能够通过细胞旁路途径进入细胞的化合物。由于溶解率和细胞通透性都不是给类药物吸收的限速因素，胃排空控制着这类小分子药物的吸收速率。药物也可能既没有好的溶解度也没有好的膜通透性，很少以口服药物的形式上市。第十二页，共六十页，2022年，8月28日2.2.药物剂型对药物吸收的影响药物对口服给药最显著的临床影响是药物与治疗窗窄的缓释剂型同服。饮食对缓释剂的影响不太显著，可见于饮食控制的口服药物进入循环系统的时间延迟。第十三页，共六十页，2022年，8月28日2.3.饮食对胃肠道转运及药物吸收的影响尽管小肠平均转运时间（在3-4小时之间）与禁食或饮食情况没有明显的关系。有些药物、药物辅料、和非处方药可通过影响肠道转运来影响药物吸收的程度。第十四页，共六十页，2022年，8月28日2.3.1.给药容积许多有关饮食对药物吸收影响的研究，一般对禁食和饮食状态比较很少考虑给药容积。药物吸收当然和患者口服处方药时摄入液体量有关，因此可能出现合理的统计学比较。这种研究可以证实食物对口服药的生物利用度是否有显著的影响，禁食状态的药代动力学取决于给药容积的理由有几个。第十五页，共六十页，2022年，8月28日当药物用凉水溶解服用时，人胃对药物溶解液和小的药物微粒的排空率在延迟初期之后是液体容积的一级函数。第十六页，共六十页，2022年，8月28日饮食是典型的高容积，但肠道反馈调控显示胃排空率及到达小肠吸收位点的药物是热量负载或密度的函数。第十七页，共六十页，2022年，8月28日2.3.2.热量摄入 人们用简单的碳水化合物、脂肪、和蛋白质饮食对控制胃排空肠道的热量反馈信号作了研究。这些信号的关键包括钠-单糖同向转运，肽消化和乳糜微粒形成。信号的大小和胃排空受抑制的程度由营养物质的范围和肠道感受器接触的肠道长度决定的，因而取决于消化和初始热量的摄入。第十八页，共六十页，2022年，8月28日2.3.3.饮食类型尽管依据不同的热量密度，不同饮食类型提供相似的从胃到小肠的液体传送速率，但肠内液体容积及其中的药物浓度主要取决于饮食的类型。第十九页，共六十页，2022年，8月28日2.4.胃肠道中物理化学相互作用由于饮食成分对胃肠道生理的影响以及饮食成分对药物的剂型性质的影响，与食物同服药物的吸收可能发生变化。第二十页，共六十页，2022年，8月28日2.4.1.饮食黏度尽管这一因素理所当然的与消化性饮食类型有关，对对饮食黏度的研究可独立于热量摄入之外，这一事实提示可将此因素考虑为一个附加的饮食影响因素。第二十一页，共六十页，2022年，8月28日2.4.2.饮食对胃肠道pH的影响中等平H会影响可电离药物的溶解度和膜渗透性。食物对弱酸性药物的影响并不常见，因此离子化的药物可在肠道形成高浓度状态，足以使离子化平衡向渗透性高、有利于吸收的非离子化化合物方向转化。在胃肠道pH变化范围内，饮食对弱碱性药物pKa的潜在影响比对对酸性药物的潜在影响大。第二十二页，共六十页，2022年，8月28日2.4.3.膳食中的钙含量实验证明，胃控制着溶解钙向小肠转运的速率，肠对胃控制作用的反馈调节可以通过观察为对钙螯合剂的排空速率而得到间接证实，这种负反馈控制可能是钙螯合剂从紧密结合的钙中将钙离子移除能力的间接作用。第二十三页，共六十页，2022年，8月28日2.4.4.药物与饮食对胆汁成分的结合药物结合、络合物和微团螯合，包括胆汁酸相互作用，可降低肠管中有效药物浓度并减少吸收。药物和营养物质成分相结合通常是指药物和场内营养物质同时服用时出现的情况。第二十四页，共六十页，2022年，8月28日2.4.5.饮食对首过消除的影响葡萄柚汁对几种药物的口服生物利用度的临床显著影响将饮食成分对药物首过消除的影响提升到食物影响研究的最前沿。第二十五页，共六十页，2022年，8月28日2.4.5.1.首过代谢饮食可能影响肠和肝的首过代谢。肠道和肝脏中其他药物氧化酶可能会受到营养物质摄入的影响。第二十六页，共六十页，2022年，8月28日2.4.5.2.肠道对药物外排渗透性的限制当前的研究显示P-糖蛋白（P-gp）-介导的药物外排是限制一些化合物的肠道渗透性的因素之一，并引发了营养物质对此消除通路影响的进一步研究。第二十七页，共六十页，2022年，8月28日有证据表明，药物代谢物是肠道外排的底物，有人提出肠道代谢及肠道介导的黏膜外排在肠道的药物消除中是连接一起的过程。第二十八页，共六十页，2022年，8月28日2.4.6.饮食影响与区段依赖性吸收许多药物具有的脂溶性在通过小肠和大肠中足以促使产生高渗透性。然而对于一些化合物来说，肠道的吸收和消除在整个小肠中可能是不均匀的或甚至不是一个连续的过程。第二十九页，共六十页，2022年，8月28日2.4.7.食物对内脏血流的影响就像营养物质对区段依赖性药物吸收的影响可能改变药物向首过消除位点运送的速率一样，可以预测饮食对内脏血流的影响可改变药物的首过消除速率和可能消除程度。第三十页，共六十页，2022年，8月28日3.临床证据沙奎那韦是第一个上市的HIV蛋白酶抑制剂。尽管其口服生物利用度仅5%，但这类药物治疗HIV的需求促成该药被批准上市。事实上，此药溶解度低和首过代谢高。第三个上市的这类化合物是茚地那韦，当与食物同服时，其生物利用度降低。第三十一页，共六十页，2022年，8月28日4.实际问题及调节饮食的几点思考饮食与服药常常是一致的，因为习惯上饮食可以提醒患者按时服药。有时为了最大限度的减少药物的胃肠道副作用，也可能会故意在进餐时服药。药物和食物同服或时间接近可能会导致药物总吸收率和吸收程度显著增加或减少，有事这样的服药方式也许会使药效降低或导致副作用。第三十二页，共六十页，2022年，8月28日另一方面，当吸收率和吸收程度的改变导致副作用减低或药效增加时，药物与食物同服适合情合理的，一般也是被推荐的。第三十三页，共六十页，2022年，8月28日4.1.药物分类和食物影响4.1.1.生物利用度由于食物对药物成分生物利用度的影响强度或方面很难预测，也因为管理机构要评估这种改变的临床意义，建议对所有新化学实体，不管他们属于那种分类，都进行食物-影响研究。第三十四页，共六十页，2022年，8月28日生物药剂分类系统类别溶解度渗透性举例Ⅰ高高对乙酰氨基酚Ⅱ低高苯妥英Ⅲ高低西咪替丁Ⅳ低低两性霉素B第三十五页，共六十页，2022年，8月28日4.1.2.生物等效性人们希望制剂因素对Ⅰ类药物制剂的生物利用度产生较小的作用，因为该类药物可以在较广的pH范围环境中快速溶解，而且药物吸收很快。对于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类药物，辅料或辅料间相互作用以及食物导致的肠道生理变化可能是由于食物的影响产生的，因而可能影响生物等效性的实例。第三十六页，共六十页，2022年，8月28日4.2.食物对控释制剂的作用4.2.1.生物利用度不同于常规的即释成分，控释制剂（ModifiedReleaseFormulations）是经过特殊的设计产生的，成分和生产变量控制了药物从剂型中释放的速率。结果，这些因素可能会在测定饮食-影响生物利用度研究结果中其关键作用，不管药品属于哪个BCS分类。第三十七页，共六十页，2022年，8月28日4.2.2.生物等效性已经证明同一药物的各种不同的控释剂型可呈现出不同的食物影响。当开发新的控释制剂时，证明药物在禁食和进食状态下的生物等效性很关键。第三十八页，共六十页，2022年，8月28日4.3.饮食调整研究如果饮食和服药同时进行可导致临床效果的显著影响，这类药物就需要在临床试验研究中进行合理的设计。第三十九页，共六十页，2022年，8月28日4.4.饮食影响生物利用度及进食状态生物等效性研究指南研究设计的变量对于食物影响生物利用度的研究结果是最重要的。第四十页，共六十页，2022年，8月28日4.4.1.对速释药品的建议对于INDs和NDAs，该指南推荐所有新化合物实体在IND阶段都需要进行食物影响生物利用度的研究。对于ANDAs，除了在禁食状态下将ANDA剂型与RLD作对比进行生物等效性的研究，在进食状态下所有的口服速释药品也需要进行该项研究。第四十一页，共六十页，2022年，8月28日4.4.2.对控释药品的建议该指南建议，对所有的控释剂型，都需要进行食物对NDAs生物利用度影响的研究和对进食状态下ANDAs的生物等效研究。第四十二页，共六十页，2022年，8月28日4.4.2.1.一般设计不论是速释还是缓释的药品，对于食物影响生物利用度的研究，该指南建议采取随机的，平衡的，单剂量，两种治疗状态，两个阶段，两种顺序交叉的设计。第四十三页，共六十页，2022年，8月28日4.4.2.2.受试者的选择食物影响药物生物利用度和进食后生物等效性研究，都能够在普通人群的健康志愿受试者中进行选择。如果鉴于安全考虑，为了应对健康收拾着不登记的情况，在患者身上进项研究也是合适的。第四十四页，共六十页，2022年，8月28日4.4.2.3.剂量强度通常情况下，药品上市的最高强度应该在食物影响药物生物利用度的研究和进食后生物等效性研究中进行测试。第四十五页，共六十页，2022年，8月28日4.4.2.4.试验食品FDA推荐高脂肪（约占食物总热量含量的50%）和高热量（约800-1000cal热量）食物用于食物影响药物生物利用度研究和进食后生物等效性研究。第四十六页，共六十页，2022年，8月28日4.4.2.5.给药空腹治疗：过夜禁食至少10小时后，受试者用240ml（8盎司）的水服用此药。服用后至少4小时不进食。受试者可根据需要喝水，但服药前及服药后的1小时不喝水。在每次研究期间，受试者应该按预定的相同时间，使用标准食物。第四十七页，共六十页，2022年，8月28日进食治疗：过夜禁食至少10小时后，受试者应该在给药之前的半小时开始进食。受试者用餐时间应该在30分钟或更少时间内：无论如何，药物应该在进餐开始30分钟之后服用。药物用240ml（8盎司）水服用。服药后至少4小时不进食。可根据需要喝水但服药前及服药后的1小时不喝水。在每次研究期间，受试者应该按预定的相同时间，使用标准食物。第四十八页，共六十页，2022年，8月28日4.4.2.6.样本采集在进食和禁食治疗期间，应该从受试者身上收集同步的生物液体样本，通常是血浆，以描述母体药物完整的血浆浓度-时间曲线图形。测量血浆中其他部分如活性代谢物也是可取的。第四十九页，共六十页，2022年，8月28日4.4.2.7.数据分析食物影响药物生物利用度的研究可能是探索性的和描述性的，或者药品提供者可能试图用食物影响生物利用度研究来完成使用说明书。药物应用方案和药代动力学参数应该从试验药物和阳性药物的食物影响生物利用度研究和进食状态生物等效性研究所得到的浓度-时间曲线中获得：第五十页，共六十页，2022年，8月28日浓度-时间曲线下的总暴露（药物浓度）或总面积（AUC0-inf，AUC0-t）峰暴露（Cmax）（即最大血液中药物浓度）峰暴露时间（Tmax）（从给药开始到达到最大血药浓度的时间）缓释剂（如果有的话）的延迟时间（tlag）终点消除半衰期（t1/2β）其他相关的药代动力学参数第五十一页，共六十页，2022年，8月28日5.有食物影响说明的药品食物影响生物利用度的研究所揭示的食物对药物影响的结果，应当进行临床相关评估，并且在药品包装说明书中加以适当描述。第五十二页，共六十页，2022年，8月28日惠妥滋（Videx）说明书信息VIDEX®（双脱氧腺苷）维生素咀嚼片/泡腾片VIDEX®（双脱氧腺苷）冲剂VIDEX®（双脱氧腺苷）儿科冲剂剂量和用法所有惠妥滋配方应空腹服用，餐前至少30min或餐后2h服药第五十三页，共六十页，2022年，8月28日福善美（Fosamax）说明书信息FOSAMAX®（二磷酸钠盐）片剂剂量和用法福善美应该在每天第一次饮食、饮料或药物之前，至少一个小时服用，只能用淡水服用。其他饮料（包括矿泉水）、食物、或一些药物有可能降低福善美的吸收。服药后不足30min或将福善美与食物、饮料（纯净水除外）或其他药物同服，将通过减少其体内吸收从而降低福善美的效果第五十四页，共六十页，2022年，8月28日Retrovir说明书信息RETROVIR®（齐多夫定）片剂RETROVIR®（齐多夫定）胶囊RETROVIR®（齐多夫定）糖浆食物对吸收的影响:RETROVIR的服用可与或不与食物同服当单剂量的齐多夫定