硕士课B细胞发育与分化

B细胞的发育与分化王

继扬DepartmentofImmunologyFudanUniversityTelmail：201411101当前1页，总共50页。一、B细胞的发育与分化二、B细胞表面分子三、B细胞亚群及功能四、抗体的功能五、B细胞与疾病主要内容2当前2页，总共50页。一、B细胞的发育与分化B细胞在中枢免疫器官中的发育过程中发生的主要事件：1、功能性B细胞（抗原）受体（Bcellreceptor，BCR）的表达（Ig基因重组）。2、自身免疫耐受的形成（在骨髓中发育的未成熟的B细胞通过克隆清除、受体编辑和失能等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受）。3当前3页，总共50页。当前4页，总共50页。记忆细胞(Ig基因成熟)浆细胞造血干细胞前B细胞未成熟B细胞成熟B细胞生发中心B细胞Ig基因处于种系状态Ig基因重组膜表面Ig阳性Ig基因体细胞超突变和类别转换分泌Ig骨髓骨髓骨髓、粘膜外周淋巴细胞生发中心抗原非依赖期抗原依赖期膜表面Ig阳性骨髓克隆删除免疫耐受B细胞的发育和分化外来抗原刺激5当前5页，总共50页。6当前6页，总共50页。7当前7页，总共50页。当前8页，总共50页。记忆细胞(Ig基因成熟)浆细胞造血干细胞前B细胞未成熟B细胞成熟B细胞生发中心B细胞Ig基因处于种系状态Ig基因重组膜表面Ig阳性Ig基因体细胞超突变和类别转换分泌Ig骨髓骨髓骨髓、粘膜外周淋巴细胞生发中心抗原非依赖期抗原依赖期膜表面Ig阳性骨髓克隆删除免疫耐受B细胞的发育和分化外来抗原刺激9当前9页，总共50页。10当前10页，总共50页。二、B细胞表面分子BCR复合体B细胞共受体协同刺激受体其他表面分子11当前11页，总共50页。12当前12页，总共50页。能结合特异性Ag，结合位点是VH和VL的高变区。mIg的胞内段短仅3个氨基酸（KVK/赖缬赖），不能转导抗原刺激信号。成熟B细胞的BCR主要是mIgM和mIgD。mIg特点13当前13页，总共50页。Igα(CD79a)/Igβ(CD79b)结构特点：

I型跨膜蛋白两者以二硫键连接为异源二聚体胞内均有ITAM若表达缺陷，也不能诱导mIg的表达功能：1.转导抗原与BCR结合所产生的信号;2.参与Ig从胞内向胞膜以及从胞膜向胞内的转运。14当前14页，总共50页。15当前15页，总共50页。B细胞共受体复合物由B细胞表面CD19/CD21/CD81非共价相联形成。主要作用是增强B细胞对抗原刺激的敏感性。CD19是所有B细胞共有的表面标志，参与启动信号转导、生发中心生成和抗体亲和力成熟。CD21主要表达于成熟B细胞，为C3d受体；也是B细胞上的EB病毒受体。CD81和B淋巴细胞的增殖相关。B细胞共受体16当前16页，总共50页。17当前17页，总共50页。1.CD40：表达于成熟B细胞,配体为CD40L表达于活化的T细胞。2.CD80和CD86：静息B细胞不表达或低表达,活化B细胞表达增强。相应受体是T细胞表面的CD28分子,二者结合相互作用可产生协同剌激信号(T细胞活化第二信号),使T细胞激活。3.其他黏附分子：ICAM-1（CD54）、LFA-1(CD11α/CD18)，与相应配体结合后参与细胞间的接触，具有协调刺激作用。协同刺激受体18当前18页，总共50页。1.CD20：在B细胞的增殖分化中起调节作用。是B细胞特异性标志，是治疗性单抗识别的靶分子。2.CD22：特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM模体，是B细胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81共受体。其他表面分子19当前19页，总共50页。3.CD32(FcγRⅡ)：FcγRⅡB亚型能负反馈调节B细胞活化和抗体分泌。4.丝裂原的膜结合分子：美洲商陆(PWM)对T细胞和B细胞均有致有丝分裂作用；脂多糖(LPS)可与B细胞上的LPS受体结合，刺激B细胞的活化、增殖和分化，是常用的小鼠B细胞丝裂原。20当前20页，总共50页。5.补体受体（CR）：多数B细胞表面表达CR1和CR2(即CD35和CD21)。6.细胞因子受体：B细胞表面表达IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-γR等多种细胞因子受体。细胞因子通过与B细胞表面相应受体结合而参与或调节B细胞活化、增殖和分化。7.MHC：B细胞可表达MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类分子。MHC-Ⅱ类分子可与Th细胞表面CD4结合，增强B细胞与Th细胞间的黏附作用，并参与抗原递呈和淋巴细胞激活。21当前21页，总共50页。CR1BCR复合体CD19-CD21-CD81CD72ICAM-1MHC分子

丝裂原受体LFA-1FcRB淋巴细胞CD45BCRFcRCRMHC-IICD40有丝分裂原受体22当前22页，总共50页。B细胞活化的双信号IFN-g,IL-4,IL-5第2信号ThCD40CD40LMHC-II/抗原肽/TCRCD4B第1信号活性封闭没有Th细胞的帮助第1信号BCD40CD40L23当前23页，总共50页。IgaIgbIB细胞通过表面分子与Th细胞的相互作用24当前24页，总共50页。IgG分子的负反馈抑制作用抗原IgαIgβBCR

FcγRIIBIgG磷酸化酶抑制B细胞25当前25页，总共50页。三、B细胞亚群及功能B-1细胞B-2细胞B-1细胞与B-2细胞的异同其它B细胞亚群（自学）26当前26页，总共50页。B细胞亚群当前27页，总共50页。辺縁帯濾胞当前28页，总共50页。分布:体内出现较晚，定位于淋巴器官

表面标志:CD5-、mIgM+、mIgD+++抗原识别谱：广，主要识别TD抗原应答特点:1)直接识别抗原决定基，需要Th的辅助。

2)可产生高亲和力抗体（IgG、IgA、IgE)3)有抗体类型转换、免疫记忆和再次应答B-2细胞亚群29当前29页，总共50页。分布:

分布于胸腔、腹腔和肠壁固有层中表面标志:CD5+/-、mIgM+、mIgD-抗原识别谱：针对TI抗原应答特点:不需要Th细胞辅助，产生IgM类低亲和力抗体、不发生抗体类别转换、无免疫记忆B-1细胞亚群30当前30页，总共50页。TI与TD抗原31当前31页，总共50页。32当前32页，总共50页。ThB7MHC-IITCRCD4ICAMLFA-1APCThThBCD40LCD40分泌细胞因子ThBBB浆细胞BCR抗原TD抗原诱导体液免疫应答的过程BmCD28Th细胞活化、增殖B细胞扩增33当前33页，总共50页。性质B-1细胞B-2细胞产生时间胎儿期出生后更新方式细胞体积自我更新大骨髓产生小自发性Ig产生高低特异性CD5CD23低＋/-－高－＋分泌的Ig类型IgM为主IgG为主体细胞突变频率低/无高T细胞依赖－＋＋亲和力成熟－＋＋B-1细胞与B-2细胞的异同34当前34页，总共50页。（一）IgG和IgM介导的效应对抗原的中和作用免疫调理作用补体依赖的细胞毒作用（CDC）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）（二）分泌型IgA的局部抗感染作用（三）IgE介导的效应机制四、抗体的功能当前35页，总共50页。36当前36页，总共50页。抗体的生物学效应

（一）中和作用中和毒素（细菌外毒素、昆虫和蛇毒素）

中和抗体

中和病原体

高亲和力IgG与病毒、细菌表面蛋白结合，阻止入侵细胞。（二）免疫调理作用IgG、IgA的Fab段与病原体结合，其Fc段与吞噬细胞表面FcR结合，从而促进吞噬细胞吞噬病原体。

当前37页，总共50页。抗体的生物学效应

（三）激活补体

IgG的Fab段与抗原结合，Fc段与NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞的FcRIII结合，介导效应细胞杀伤携带特异性抗原的靶细胞，此为ADCC作用。（四）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）

IgG和IgM与抗原结合形成免疫复合物，通过经典途径，激活补体系统，发挥杀菌、溶菌作用。

C3b结合病原体，与吞噬细胞表面C3bR结合，促进吞噬。当前38页，总共50页。抗体的生物学效应

（五）分泌型IgA的局部抗感染作用

Ⅰ型超敏反应由IgE介导，Ⅱ、Ⅲ型超敏反应由IgG、IgM介导。某些自身免疫病损伤与Ⅱ、Ⅲ型超敏反应有关。

（六）抗体的病理损伤抗黏附素的分泌型IgA抗体，位于呼吸道、消化道和生殖道黏膜表面，可阻止细菌、病毒和其他病原体入侵。当前39页，总共50页。抗体的生物学效应当前40页，总共50页。抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）当前41页，总共50页。抗体的调理作用当前42页，总共50页。促使肥大细胞合成和释放生物活性物质，引起I型超敏反应当前43页，总共50页。44当前44页，总共50页。B细胞与疾病DefectsinB-celldevelopment:immunodeficienciesB-cellabnormalities:leukemiaandlymphomasExcessiveB-cellactivation:autoimmunity当前45页，总共50页。Btkplaysacentralroleinsignalingdownstreamofpre-BCRandBCRactivation,primarilybypromotingcalciumflux.AllXLApatientshaveablockatthepro-Btolargepre-B-celltransitioninmarrow,andasubstantialreductioninthepercentageofnormalperipheralbloodBcells.DefectinB-celldevelopmentandXLA当前46页，总共50页。HumanB-cellmalignancies（二）B-cellabnormalities当前47页，总共50页。AutoantibodiescontributetoSLEpathogenesisExcessiveBcellactivationcanleadtoautoantibodyproductionandcausesautoimmunediseases.ExcessiveB-cellactivationandautoimmunity当前48页，总共50页。TherelativecontributionsofBcells