化学治疗chemotherapy对病原体微生物

化学治疗chemotherapy对病原体微生物第1页/共110页机体药物病原体防治作用与不良反应体内过程致病作用抗病能力抗菌作用耐药性机体、药物及病原体相互作用关系第2页/共110页抗菌药物发展简史Pasteur和Joubert最先认识到微生物的产物有可能抗菌1928年,Fleming发现青霉素1939年Florey置备成功青霉素,1941年治疗感染,开辟了抗生素化疗的新纪元1935年,Domagk合成磺胺药第3页/共110页抗生素(antibiotics):

由各种微生物(包括细菌真菌放线菌)产生的,能抑制其它微生物的物质天然由微生物合成人工半合成对前者结构改造后抗菌药(antibacterialdrugs):

对细菌具有抑制和杀灭作用的药物包括抗生素和人工合成药.第4页/共110页杀菌药:不仅能抑制微生物生长繁殖,而且能杀灭之青霉素抑菌药:仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用的药物四环素抗菌谱：药物的抗菌范围窄谱异烟肼广谱四环素氯霉素第5页/共110页最小抑菌浓度(MIC):

在特定环境下孵育24小时,可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度用于定量测定体外抗菌活性抗菌药物后效应(postantibioticeffect,PAE):

撤药以后仍然存在的抗菌效应第6页/共110页化疗指数(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95值越大表明药物疗效毒性比越大临床应用价值可能较高第7页/共110页抑制细胞壁合成-LAs类增加胞浆膜通透性氨基糖苷类通过离子吸附制霉菌素结合真菌胞膜麦角固醇多粘菌素结合胞浆磷脂抗微生物药物作用机制第8页/共110页转肽酶-LAs类第9页/共110页3.抑制细菌蛋白合成氯霉素、林可霉素和大环内酯类作用于50S亚单位四环素和氨基糖苷类作用于30S亚单位影响核酸代谢喹诺酮类抑制DNA回旋酶利福平抑制RNA多聚酶第10页/共110页5.影响叶酸代谢磺胺类抑制二氢叶酸合成酶甲氧苄啶抑二氢叶酸还原酶第11页/共110页第12页/共110页耐药性种类固有耐药染色体介导代代相传G－杆菌对青霉素、铜绿假单胞菌对氨苄西林、链球菌对庆大获得性耐药多由质粒介导耐药基因广泛转移微生物的耐药性Resistanceof

microbe第13页/共110页耐药机制产生灭活酶-内酰胺酶、钝化酶改变靶位结构降低外膜通透性加强主动流出系统第14页/共110页第一节-内酰胺类抗生素-lactamantibiotics(-LAs)指化学结构中含有-内酰胺环的一大类抗生素青霉素类头孢菌素类非典型-内酰胺类抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低、疗效高并且品种多第15页/共110页内酰胺环内酰胺酶第16页/共110页第17页/共110页第18页/共110页-内酰胺类抗生素的共性药动学吸收后广泛分布于全身组织,关节、胸腔、心包液和胆汁中含量较高,容易达到治疗浓度在前列腺液、脑和眼组织液中浓度低在体内不被代谢,以原形迅速由肾小管分泌排出,t1/2较短第19页/共110页药理作用和机制属于快速杀菌药敏感菌大多数G＋球菌(链、葡)G＋杆菌(炭、白、破)G－球菌(脑、淋)G－杆菌(伤寒,副伤寒,百,肠,痢)螺旋体(梅,幽)，放线菌第20页/共110页青霉素类天然青霉素半合成青霉素基本结构均含有母核6-APA和羰基侧链母核是抗菌活性之必需侧链是各药侧重之特性所在penicillins第21页/共110页第22页/共110页天然青霉素青霉素(benzylpenicillin)是青霉素G的简称青霉菌培养液中提取的有机酸现主要用其钠盐其晶粉在室温中稳定,几年后仍有抗菌活性第23页/共110页易溶于水,但之后极不稳定室温中放置24h即大部分降解降解产物半抗原性增强应现用现配其剂量用国际单位U表示理论效价:钠盐1670U≈1mg第24页/共110页药理作用及机制抗菌能力很强,低浓度抑菌,高浓度杀菌,对宿主无明显毒性敏感菌:G＋/－球菌G＋杆菌螺旋体放线菌第25页/共110页不敏感菌:G－杆菌对真菌、原虫、立克次体、病毒等无效第26页/共110页G＋球菌溶血性链球菌不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌(医院内对其耐药金葡菌已达70-80%)肺炎链球菌厌氧阳性球菌第27页/共110页G＋杆菌白喉棒状炭疽芽孢厌氧破伤风产气荚膜肉毒放线菌第28页/共110页G－球菌脑膜炎球菌对其高度敏感淋球菌耐药已相当普遍螺旋体梅毒钩端鼠咬热第29页/共110页

作用机制干扰细菌细胞壁的合成抑制PBPs阻碍细胞壁粘肽合成细胞壁缺损菌体膨胀破裂第30页/共110页青霉素结合蛋白(PBPs)又称为胞壁粘肽合成酶(转肽酶)控制细胞壁合成的关键步骤细菌细胞壁维持和保护细菌正常形态和功能胞内高渗,胞壁缺损使水分进入,菌体膨胀破裂第31页/共110页活化细菌自溶酶系统-内酰胺类使细菌裂解最终有赖于细胞壁自溶酶的活性另外:哺乳动物的细胞无细胞壁,所以该类药物对人和动物毒性很小-LAs对已合成的细胞壁无影响,因此对繁殖期细菌的作用较强第32页/共110页

G＋菌细胞壁的粘肽含量高(50%以上)菌体内渗透压高青霉素对其杀灭作用强大G－杆菌细胞壁粘肽含量少,内渗透压低,胞壁有外膜,青霉素不易透过,青霉素对其作用很弱第33页/共110页临床应用对敏感菌所致感染均为首选链球菌感染A组所致咽炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、肺炎、产褥热及败血症B组溶链、肺炎链球菌、草链粪链所致呼吸道感染、心内膜炎、败血症第34页/共110页螺旋体所致感染钩端螺旋体、梅毒(大剂量)、回归热等G＋杆菌所致感染破伤风、白喉、炭疽病,应与相应的抗毒素合用2.脑膜炎双球菌等所致脑膜炎第35页/共110页药动学易被胃酸及消化酶破坏,不宜口服通常im,吸收迅速且完全,tmax约0.5h,重症亦可ivgttIm60万U,峰浓度6-8mg/L,给药后6h血浓度即测不到T1/2约0.5-1h第36页/共110页广泛分布于全身各部位,肝、胆、肾、肠、精液、关节液及淋巴液中均大量分布脑脊液中含量低,但脑膜炎时药物容易进入主要分布于细胞外液,胞内较少几乎全部以原型迅速经尿排泄,90%经肾小管分泌排出第37页/共110页为延长青霉素作用时间,可采用难溶制剂普鲁卡因青霉素和苄星青霉素混悬剂或油剂普鲁卡因青霉素40万U,维持24h苄星青霉素120万U,维持15天血药浓度低,不用于急性和重症感染轻症病人或预防感染第38页/共110页第39页/共110页不良反应毒性很低,最常见的不良反应是过敏反应过敏反应发生率约1-10%各类可能,药疹、皮炎、血清病、溶血性贫血多不严重,停药消失过敏性休克第40页/共110页过敏性休克最严重*喉头水肿、支气管痉挛性哮喘、循环衰竭、血压下降、惊厥昏迷等休克症状,来势异常凶猛,若不及时抢救可迅速死亡第41页/共110页

一问二试三观察初次使用,或用药间隔3天以上必须作皮肤过敏实验避免饥饿时用药避免滥用和局部用药现用现配肾上腺素解救防治措施：第42页/共110页赫氏反应治疗梅毒、钩体或炭疽时,可有全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状可能是大量螺旋体被杀死后释放的毒素所引起第43页/共110页其它Im青霉素钾盐可产生局部疼痛、红肿或硬结大剂量钾盐或钠盐iv可引起明显的水、电解质功能紊乱,尤其是在肾功能下降病人可致高血钾或高血钠第44页/共110页耐药性对-LAs的耐药性已非常普遍机制生成内酰胺酶(几乎所有细菌只要接触-LAs都可产生)打开内酰胺环,抗生素失活克拉维酸等内酰胺酶抑制剂成功地用于临床,部分改善耐药第45页/共110页产生与-LAs结合的内酰胺酶,药物停留在细胞膜外,不易进入胞内达到靶位PBPs对药物亲和力降低结构改变或产生新类型的PBPs细菌细胞膜对药物通透性减少细菌的药物泵出机制增强细菌自溶酶作用下降第46页/共110页优点:杀菌作用强、毒性低、价廉缺点:不耐酸不耐酶抗菌谱窄对G－杆菌无效易致过敏反应第47页/共110页半合成青霉素耐酸青霉素青霉素Ⅴ耐酸,口服吸收好抗菌谱与青霉素相同抗菌活性较青霉素弱不耐酶不宜用于严重感染第48页/共110页耐酶青霉素苯唑西林(oxacillin)氯唑西林(cloxacillin)双氯西林(dicloxacillin)耐酶耐酸抗菌作用不如青霉素G用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染可口服及注射给药有效血液浓度维持时间较长第49页/共110页广谱青霉素耐酸不耐酶对G＋/－菌都有杀菌作用第50页/共110页氨基青霉素氨苄西林(ampicillin)阿莫西林(amoxicillin)对G+杆菌作用≤青霉素庆大霉素＞对G—杆菌作用＞青霉素

对铜绿假单胞菌无效第51页/共110页羧基青霉素羧苄西林（carbenicillin)和替卡西林（ticarcillin)抗菌谱≈氨苄西林对G－杆菌作用强对铜绿假单胞菌和变形杆菌有效对敏感的G＋菌作用不及青霉素临床主要用于铜绿假单胞菌和变形杆菌所致感染第52页/共110页酰脲类青霉素哌拉西林（piperacillin)和美洛西林抗菌谱最广、作用最强、对铜绿假单胞菌作用强大,公认最有价值对敏感菌作用均相当或强于相应的青霉素G或氨苄西林第53页/共110页强大作用原因：与铜绿假单胞菌生存所必须的PBPs形成多位点结合对细菌细胞膜穿透力强大临床治疗G－菌引起的严重感染耐青霉素和氨苄西林尿道感染第54页/共110页抗G－杆菌青霉素美西林（mecillinam)和替莫西林窄谱抗G－杆菌为抑菌药靶位蛋白为PBP-2对铜绿假单胞菌无效第55页/共110页头孢菌素类抗生素Cephalosporins支顶头孢子菌培养液中提取的头孢菌素C水解得到母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接上不同侧链所得的半合成抗生素第56页/共110页第57页/共110页抗菌机制与青霉素相似活性基团亦为-内酰胺环抑制细菌胞壁粘肽合成主要与PBP-1和PBP-3结合自上世纪60年代以来,研制开发新的头孢菌素类药物一直是抗菌药物研究热点第58页/共110页特点广谱、杀菌、耐酸、耐酶体内过程好过敏反应少第59页/共110页药动学吸收后能透入各组织中,且易透过胎盘在滑囊液、心包积液中可达较高浓度第三代可至前列腺、房水和胆汁并可过血脑屏障第60页/共110页根据抗菌谱、抗菌强度、对-内酰胺环的稳定性及对肾脏毒性可分为四代第61页/共110页一代二代三代头孢拉定头孢唑啉(cefazolin)头孢拉定(cefradine)注射口服头孢氨苄（cefalexin)(cefradine)头孢呋辛(cefuroxime)头孢他定

(ceftazidime)头孢曲松(ceftriaxone)头孢克洛(cefaclor)第62页/共110页药理作用及临床应用第一代cefalexincefradine对G＋菌作用强于第二、三代对金葡菌产生的-内酰胺酶的稳定性优于第二、三代对G－菌作用不及第二代更不及第三代第63页/共110页对G－杆菌产生的-内酰胺酶敏感对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌及厌氧菌无效某些品种对肾脏有一定毒性临床主用于耐青霉素金葡菌感染及敏感菌所致呼吸、尿路、皮肤及软组织感染第64页/共110页第二代cefuroximecefaclor抗G－杆菌及对其产-内酰胺酶稳定性均比第一代强对G＋菌作用弱于第一代,强于第三代对铜绿假单胞菌无效对厌氧菌有作用肾毒性比第一代低第65页/共110页临床应用*一般G－菌感染的首选药*治疗敏感菌所致肺炎、胆道感染、菌血症及尿路感染等第66页/共110页第三代ceftazidimeceftriaxone对G－杆菌明显强于一、二代对G－杆菌所产-内酰胺酶高度稳定对G＋菌作用弱于第一、二代对铜绿假单胞菌和厌氧菌有作用组织穿透力强,体内分布广基本无肾毒性第67页/共110页临床应用重症耐药,特别是威胁生命的G－杆菌感染严重混合感染多种部位的重症感染在一般性感染作为后防线,不作首选第68页/共110页不良反应毒性较低,常见的多为过敏反应皮疹、荨麻疹过敏性休克罕见与青霉素有交叉过敏现象第一代大剂量可损害近曲小管第69页/共110页三代头孢菌素和青霉素的作用药抗菌力耐酶铜绿菌厌氧菌肾毒G＋G－G＋G－Ⅰ＋＋＋＋＋＋－－－＋＋Ⅱ＋＋＋＋＋＋＋－＋＋Ⅲ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－penici-llin＋＋＋＋－－－－－第70页/共110页其它-内酰胺类头霉素类头孢西丁抗菌谱及抗菌活性与第二代头孢菌素相同抗厌氧菌作用强用于盆腔、腹腔、妇科需氧及厌氧菌的混合感染第71页/共110页氧头孢烯类拉氧头孢与第三代头孢菌素相似的抗菌谱广和抗菌作用强的特点对-内酰胺酶高度稳定脑脊液及痰液中浓度高维持时间长治疗尿路、妇科、胆道感染及脑膜炎和败血症等第72页/共110页碳青霉烯类亚胺培南、美罗培南迄今已知抗菌药物中抗菌谱最广、抗菌作用最强对-内酰胺酶极其稳定具有广谱、强效、耐酶甚至抑酶的特点第73页/共110页碳青霉烯类除对军团菌及支原体无效外,对其它几乎均有效临床用于几乎所有G＋/－菌所致重症感染尤其对耐药菌所致,可起到挽救生命的作用第74页/共110页单环-内酰胺类氨曲南对G

－菌作用强大对G＋菌及厌氧菌作用弱耐酶、低毒临床用于下呼吸道、尿道、软组织感染、脑膜炎及败血症第75页/共110页NO单-内酰胺环第76页/共110页-内酰胺酶抑制药本身无或弱的抗菌活性与-内酰胺酶不可逆结合与-LAs合用增强抗菌作用,扩大抗菌谱,延缓耐药克拉维酸(clavulanicacid)舒巴坦(sulbactam)第77页/共110页大环内酯类(macrolides)一族具有大脂肪族内酯环结构且抗菌作用相近的抗生素14环:红霉素、甲红霉素15环:阿齐霉素16环:麦迪霉素、乙酰螺旋霉素第78页/共110页红霉素是此类药物的代表疗效确切无严重不良反应常用作需氧G＋菌、G－球菌和厌氧球菌感染的首选药对-LAs过敏患者用药之替代第79页/共110页第二代半合成甲红霉素、阿奇霉素抗菌活性增强不良反应减少t1/2延长对酸稳定具有良好的抗生素后效应(PAE)广泛用作呼吸道感染的一线药物第80页/共110页细菌对MLS耐药日益加重Macrolides-lincomycins-streptogramins(MLS)药物对此耐药菌活性低第81页/共110页大环内酯类共性药动学吸收易被胃酸破坏,口服吸收少临床一般用其肠溶片或酯化物新大环内酯类不易被破坏,生物利用度提高食物干扰红霉素吸收第82页/共110页分布广泛除脑脊液以外的各种体液组织可进入前列腺可聚集于巨噬细胞和肝脏在某些组织中浓度高于血中第83页/共110页代谢和排泄红霉素主要在肝脏阿奇霉素不在肝脏代谢,而大部分从胆汁,小部分由尿液排出红霉素和阿奇霉素以活性形式聚集和分泌在胆汁中,部分可经肠-肝循环被重吸收第84页/共110页药理作用和机制抗菌谱较窄对G＋菌、厌氧球菌、部分G－菌作用强大军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫及非典型分支杆菌作用良好对产酶金葡菌和耐甲氧西林金葡菌(MRSA)亦有效第85页/共110页一般为抑菌作用,高浓度杀菌不可逆地结合细菌核蛋白体50S亚基阻断转肽和mRNA位移抑制蛋白质合成第86页/共110页作用结合点与林可霉素、克林霉素及氯霉素相同或相近与以上药物合用时发生拮抗同时也是MLS耐药之原因对哺乳动物核蛋白体几无影响第87页/共110页耐药性日益严重本类间有交叉耐药耐药机制：靶位改变(主要)药物从而不能与50S亚基结合第88页/共110页灭活酶的产生红霉素脂酶及2`-磷酸转移酶水解内酯键,打开内酯环主动外排系统参与(“泵”)化脓性链球菌肺炎链球菌产生能量依赖性主动外排蛋白质第89页/共110页临床应用肺炎支原体感染衣原体感染红霉素为妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染一线药物婴儿衣原体肺炎、新生儿眼炎军团菌病白喉有效改善急慢性携带者状况第90页/共110页百日咳携带者治疗及密切接触者预防,若已发病,仅能清除鼻咽部病原体,而不能治疗

链球菌感染咽炎、猩红热、丹毒有效性与青霉素相同替代青霉素用于过敏者和耐药者第91页/共110页不良反应低毒,很少引起不良反应胃肠道反应第二代以后明显降低腹痛、腹胀、恶心呕吐、腹泻第92页/共110页肝损害胆汁淤积为主有时有肝实质损害阻塞性黄疸、转氨酶增高红霉素酯化物更易引起,但其它药物很低肝功不良者禁用红霉素第93页/共110页耳毒性以耳聋多见,听力下降,前庭受损剂量高于4g/d时易发生用药1-2w时出现老年肾功能不全者几率高第94页/共110页心脏毒性ivgtt过快时易发生心电图复极异常QT间期延长、心律失常、尖端扭转型心动过速出现晕厥,严重可致死第95页/共110页常用大环内酯抗生素红霉素(erythromycin)军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎及支原体肺炎首选药治疗厌氧菌及支原体、衣原体所致非典型呼吸道泌尿道感染常见胃肠道反应第96页/共110页克拉霉素

(clarithromycin

甲红霉素)对酸稳定,口服吸收迅速完全抗菌活性本类最强,PAE明显不良反应及对P450影响低首关消除明显,生物利用度低第97页/共110页阿奇霉素(azithromycin)口服吸收快,组织分布广,细胞内浓度高,t1/2长PAE明显对G－菌作用强对肺炎支原体作用本类最强第98页/共110页林可霉素(lincomycin)克林霉素(clinda