“中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议”解读

一、“中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议”制定的必要性1906年奥地利儿科医生皮尔凯(Clemens

von

Pirquet)首先提出的“过敏”概念至今已有100多年[1]，人们对食物过敏的认识逐渐深入。为帮助临床医生处理儿童食物过敏，各国陆续发表了有关食物过敏的共识、指南[2-10]。我国关于儿童食物过敏的研究起步晚，仅10余年，但我国学者已证实中国儿童食物过敏的发生情况与发达国家相近[11-13]；儿童食物过敏的研究内容已涉及流行病学、机制、预后、预防、治疗以及中药作用等方面，说明中国在儿童食物过敏领域的研究已逐渐与国际接轨。因此，2009年中华医学会《中华儿科杂志》编辑委员会首次组织免疫、消化、呼吸、儿童保健、皮肤专业的专家组撰写“婴幼儿过敏性疾病预防、诊断及治疗的专家共识”[14]。2011年中华医学会《中华儿科杂志》编辑委员会再次组织相关专家撰写“婴幼儿食物过敏诊治建议”[15]。各国食物过敏的流行病学研究资料均显示第一位常见的食物过敏原是鸡蛋，第二位是牛奶蛋白[8-9,13]。牛奶既是婴幼儿期主要食物过敏原之一，又是主要蛋白质营养来源。因此，婴幼儿牛奶蛋白过敏较其他食物过敏的临床诊断、处理复杂，应科学选择替代配方与保证营养需要。目前儿科临床存在处理婴幼儿牛奶蛋白过敏不规范现象，如基层临床医生或按经验主观判断，或用SIT或血清IgE的结果直接诊断牛奶蛋白过敏；处理时出现现停人乳喂养，或以部分水解蛋白配方作为替代配方等不规范行为。为此，2010年中华医学会《中华儿科杂志》编辑委员会组织相关专业专家按照循证方法学要求着手撰写“中国婴幼儿牛奶蛋白过敏诊治循证建议”(简称为“循证建议”)的工作。参考各国已发表的牛奶蛋白过敏指南，专家组结合中国儿童实际情况，从临床实际的视角评价与梳理文献，对儿童牛奶蛋白过敏有了更深入、更全面的认识。在此基础上撰写的“循证建议”将根据中国实际情况进一步明确诊断、治疗牛奶蛋白过敏的方法，对临床医生有较好的指导作用。二、多学科参与制定“循证建议”过程需要收集所有有关儿童牛奶蛋白过敏的文献并进行系统评价(systematic

review)。文献内容涉及牛奶蛋白过敏复杂的发病机制与免疫反应(IgE介导或非IgE介导)，牛奶蛋白过敏的临床表现，包括多个系统或专科，如皮肤、呼吸(包括上呼吸道的耳鼻咽喉科)、消化等系统，同时需评价儿童生长发育与营养状况。参加系统评价的专家组需要分析不同资料的各个方面的问题，统一意见[16-17]。因此，“循证建议”的专家组包括有关学科的专家，如免疫学、消化学、呼吸学、儿童保健学以及儿童皮肤病学等13位专家共同组成，体现交叉学科(multiple

disciplines)的特点；并邀请2位流行病学、循证医学和医学统计学专家参加，对文献质量进行定量评估。因《循证建议》的使用对象主要为有一定免疫学基础的临床儿科、皮肤科以及基层医生，故内容主要描述婴幼儿牛奶蛋白过敏临床表现及诊断、饮食管理及治疗以及预防。三、文献查询检索2011年5月之前Pubmed、Medline、Cochrane、EMBASE、中国生物医学数据库(CBM)、中国期刊全文数据库刊登的相关文献。共获得文献922篇，其中合格文献124篇。合格文献中41%为在研究设计上较高质量的文献(51/124)。牛奶蛋白过敏的诊断合格文献40篇，25篇(62.5%)为较高质量文献；儿童牛奶蛋白过敏饮食管理及治疗合格文献54篇，11篇(20.4%)为较高质量文献；儿童牛奶蛋白过敏预防合格文献30篇，50%(15/30)为较高质量文献。按牛津循医学中心制定的证据水平评价标准(2001)对证据质量进行分级(Ⅰ～Ⅴ)并给出推荐意见(A～D)。四、关于牛奶蛋白过敏的诊断“循证建议”已较详尽描述牛奶蛋白过敏的诊断，包括病史采集、体格检查以及诊断试验。本文再就其中几个细节问题进行解读。1.关于牛奶皮肤点刺试验：IgE介导的牛奶蛋白过敏的诊断过程是通过分析病史，发现症状与牛奶蛋白摄人存在联系的可能性，然后通过IgE水平筛查方法，如皮肤点刺试验(SPT)或sIgE测试确定牛奶蛋白为可疑致敏食物，最后以牛奶蛋白激发试验(oral

food

challenge，OFC)确定诊断。虽然SIT是筛查试验，不可替代OFC，但在诊断过程中具有较重要意义。多数研究显示SIT与激发试验的符合率为60%～85%，或40%～80%[18]。多种因素均可影响SPT结果，如不同厂家的牛奶蛋白抗原试剂、直接采用新鲜牛奶蛋白为抗原、点刺针、被测试儿童的年龄以及操作方法等[19]。此外，SPT结果与皮肤的解剖部位有关，如上、中背部＞下背部＞上肢＞肘部＞前臂(尺侧＞桡侧)＞腕部[20]。虽然有研究显示以新鲜牛奶蛋白作为抗原进行点刺较抗原试剂更可靠[20]，但因存在标准化、感染等问题，尤其对于小婴儿，安全性尚需进一步验证，故临床应慎用[21]。SPT并无年龄限制[22]，但小婴儿SPT阴性预报正确率较低(80%～85%)，这可能与婴幼儿皮肤肥大细胞数量有关。因此，临床上对病史提示牛奶蛋白过敏可能性较大而SPT结果为阴性的小婴儿，宜进行OFC确诊。因儿童的皮肤反应不同，过敏原皮肤点刺试验时，在针刺处可出现大小不同的红晕或疹团。因此，皮肤点刺试验过程中应设立阳性对照和阴性对照，帮助测试者判断SPT结果。最初阳性对照液的磷酸组胺浓度为1mg/ml[23]，但有研究显示阳性对照的磷酸组胺为1mg/ml时可出现＞10%的阴性反应[20]。为使测试对象产生较大疹团[24]，同时缩短反应时间[25]，20世纪80年代将阳性对照液的磷酸组胺浓度由1mg/ml改为10mg/ml[26]。阴性对照可为生理盐水或50%甘油，被测试儿童不应对阴性对照液出现皮肤反应[26]。一般认为SPT过程中产生的红晕是皮肤对针刺的非特异性反应，也有学者认为当红晕直径＞10mm时应视为阳性反应[20]。虽然多数学者或指南提及所有被测试的儿童都应对阳性对照液产生皮肤疹团和(或)红晕反应，记录中应有疹团和红晕的大小以及伪足的内容[27]。但关于SPT过程中产生的红晕大小的测量方法与临床意义尚未确定。因此，“循证建议”仍以阳性对照疹团平均直径≥3mm，阴性对照疹团平均直径＜3mm为判定皮肤点刺试验结果的标准。阳性对照产生的疹团应较大，如无疹团或小疹团，提示儿童曾服抗组胺药或皮肤无反应[20]。如果阳性对照与阴性对照的皮肤反应相近，则SPT的结果无法解释。医生对食物抗原皮肤点刺反应测试结果的解释非常重要。但用定性方法(0～4+)表示SPT结果可受测试者主观判断的影响，医生则常常要求儿童重复测试。为正确解释并避免重复测试，不再采用定性方法，推荐客观的测量疹团与红晕的大小的方法表示SPT结果[20]。2.诊断流程：目前发表的食物过敏或牛奶蛋白过敏指南的诊断流程多以病史为线索描述诊断