2022脊髓性肌萎缩症(SMA)罕见病精准医疗(全文)

2022脊髓性肌萎缩症（SMA）罕见病精准医疗（全文）近日，一段关于罕见病脊髓性肌萎缩症（SMA）精准靶向治疗药物进入国家医保目录的谈判视频在网上刷屏。我国现有脊髓性肌萎缩症患者约3-5万名，是一个较小的患者群体。面对药企，国家医保局代表张劲妮温柔而坚定的说“每一个小群体都不该被放弃”，并经过1个半小时、8轮询价的艰苦谈判，最终让靶向药物降价40%进入医保目录。这段视频让无数人含泪点赞，也引发了对罕见病精准治疗的关注和热议。罕见病是指患病率小于万分之一、患病人数小于14万的一大类疾病[1]。罕见病超过80%为遗传性疾病，具有发病早、治疗难、预后差、危害大等临床特点。罕见病主要累及儿童，是出生缺陷的重要原因。患者预后极差，超过30%在发病后5年内死亡。罕见病种类庞大，目前已发现7000多种，影响全球约3.5亿人口。既往罕见病诊治困难，主要是因为遗传背景和发病机制不清楚。近几年，人类基因组图谱的确定以及高通量测序技术的进步不断为医学研究赋能，以个人基因组为基础的精准医疗策略在罕见病领域逐步显示出巨大的能量。该策略主要分四步走：（1）准确发现致病基因；（2）明确基因型与临床表型关系，将基因组信息与环境因素结合，对疾病不同状态和过程进行精准分类；（3）研究基因突变导致疾病机制，研发对因治疗方式；（4）通过临床试验确定药物的疗效，制定疾病诊治指南和规范，实现临床应用及转化。在精准医疗理念指导下，全球罕见病研究迅速发展，每年新发现数百种罕见病致病基因，数十种罕见病新药上市，SMA等多个罕见病从无药可用、患者预后极差到目前患者生存期显著延长、部分患者可被治愈。我国有14亿人口，罕见病患者数量庞大。“十三五”期间，国家出台一系列政策，罕见病在基础研究、药物研发和和临床转化等各方面取得丰硕成果。“十四五”期间，我们如何进一步开展罕见病的精准医疗研究，发现更多治疗靶点、研发新型治疗策略，是我们面临的重大课题。笔者主要从科研角度，结合自身在罕见心血管病方面的研究经历，提出下面三点倡议：一、加大基础研究，发现更多原创性罕见病致病基因超过80%的罕见病都是单基因遗传病。致病基因是认识罕见病发病机制的突破口，亦是实现精准医疗的源头与基础。在发现致病基因之前，罕见病的临床诊治往往是混沌的、黑暗的。而一旦发现致病基因，我们就找到打开疾病黑箱子的“钥匙”。致病基因既可直接用于临床基因诊断，也为研发对因治疗药物提供依据，具有巨大的临床价值。致病基因发现对于罕见病精准诊疗的意义可以从肺毛细血管瘤样病变/肺静脉闭塞病(PVOD/PCH)近几年的诊疗变化一见端倪。PVOD/PCH是一种罕见病，发病率2-5/百万/年。该病临床表型不典型，各方面特征与特发性肺动脉高压非常相似。如果将PVOD/PCH误诊为特发性肺动脉高压并给予扩血管药物治疗，将引发患者急性肺水肿、咯血，甚至临床危象。肺活检是PVOD/PCH诊断金标准，但有创、操作复杂，无法进入临床常规操作，PVOD/PCH的临床诊治在很长时间陷入困境。2013年FVOD/PCH的遗传学突破彻底改观了临床困境。硏究发现，EIF2AK4是PVOD/PCH主要致病基因［2］，该基因的纯合突变或复合杂合突变可解释100%家族性PVOD/PCH患者病因，并且在特发性肺动脉高压患者几乎不出现［3-4］。目前，国内外肺高血压诊治指南均推荐对疑似PVOD/PCH患者进行基因检测，从分子层面实现疾病的无创、精准诊断。类似PVOD/PCH这样因致病基因发现改变临床诊疗的例子还有很多。过去10年间，高通量测序技术的进步颠覆了既往遗传学硏究范式，显著提升了发现罕见病遗传突变的效率，全球7000多种罕见病中大约60%已经初步明确致病基因。我国硏究人员在肺动脉高压［5-6］、脊柱侧弯［7］、肥厚型心肌病［8］等在遗传机制上不断突破，发现多个全新的致病基因。在看到科技进步的同时，我们也要看到问题。首先，尚有超过2000种罕见病的遗传病因至今未明；其次，在大部分已经发现致病基因的罕见病中，致病基因仅能解释不到50%患者病因，还有大量的患者病因不清楚。因此，我们呼吁进一步加强罕见病遗传基础硏究，呼吁临床医生与基础科学家紧密合作，建立临床表型清晰、样本量较大、生物样本齐备的硏究队列，利用高通量测序方法，全面硏究罕见病遗传特征硏究，发现更多致病基因。二、加强国际合作，明确罕见病精准分类在发现罕见病致病基因后，我们需要进一步明确基因突变对患者临床表型、治疗反应性以及预后等各方面的影响，这是将基因突变信息整合入临床决策体系的前提，是实现罕见病“个体化”医疗的关键。如果将寻找致病基因比作给罕见病患者群体拍“集体照”，那么发现基因突变对疾病进展的影响就是给个体画“肖像照”。后者的研究难度更大。首先，罕见病患者原本人数就少，如果再按照基因突变分为不同亚组，每组患者会进一步减少，数据处理上将面临计算量大、样本量小、有效事件频率低的问题。其次，罕见病病理机制复杂，其发生、发展除了受遗传影响，亦受环境、表观遗传、生活方式等多层面因素影响。如何在众多的背景噪音中去伪存真、发现真正影响因素，如何构建有效的预测预警模型，是一项巨大的挑战。全球多中心合作或是解决上述问题的良方。2015年，笔者参与了一项全球多中心肺动脉高压遗传荟萃分析，切身体会到合作在罕见病研究中的巨大作用。特发性/家族性肺动脉高压是一种恶性的罕见心血管病。BMPR2是特发性/家族性肺动脉高压最主要致病基因，但其突变对患者预后的影响在不同国家研究中差异很大，一直存在争议。为解决这一问题，2015年中国、法国、美国、英国、德国、日本等8个中心展开合作，每个国家提供数十例到数百例患者，将各国的研究队列汇聚起来，共入选1550例患者，形成了当时全球较大样本量、多中心、多种族背景的肺动脉高压临床队列［9］。基于此队列，硏究团队通力合作，将BMPR2突变与患者表型及预后进行荟萃分析，发现在全球范围内BMPR2突变携带者较非携带者发病年龄提前7年，临床表型更差，死亡风险更高，彻底明确了BMPR2对肺动脉高压发病、表型、预后的危害作用。2018年，《中国肺动脉高压诊治指南》引用我们的研究结果，推荐对携带突变患者进行更加积极的治疗，并建议长期随访［10］。我国政府一直高度重视精准医疗方面的国际合作。2021年底，科技部“政府间国际科技创新合作”重点专项“中国-欧盟精准医疗合作”(IC2PerMed)正式启动。中欧双方将在生物银行、罕见病、核医学分子影像技术等多个领域展开广泛合作，联合制定精准医疗国际标准，推动中国精准医疗相关产业的国际化和高质量发展。我们呼吁加强罕见病全球合作，在保障遗传信息安全、满足各国伦理审查要求的前提下，集全球智慧，进行罕见病荟萃分析和科技合作，加速罕见病患者群体在病理、病因学上的重新分类，明确基因突变对临床表型、预后的作用，促进基于罕见病遗传特征的精准治疗方案的研发。三、加快罕见病精准原研药物研发，切实改善患者预后研发针对致病基因的靶向治疗药物，是罕见病精准医疗的最后一环，也是最难的一环。困难来自于四个方面。首先，药物研发投入大、周期长、风险高、成功率低，是所有药物研发固有挑战；第二，罕见病患者人群较小，针对疾病所开发的药物销售额难以抵偿研发以及上市成本，药企研发的热情不高；第三，罕见病的病因是基因突变，传统化药难以触及、无法矫治；第四，罕见病突变的异质性很强，针对不同突变研发不同新药，成本极大。因此，罕见病药物研发远远落后于基础研究：每年有数百种罕见病致病突变被发现，但只有数十种药物被批准上市。在已经明确致病突变的罕见病患者中，绝大多数（超过90%）都面临着知道突变在哪里、但无批准的靶向治疗的困境。我们国家高度重视罕见病患者福祉，出台了一系列政策鼓励、扶持罕见病精准医学的药物研发及临床转化。2015年，国家卫健委组建罕见病诊疗与保障专家委员会［11-12］；2016年，科技部将罕见病纳入“十三五”“精准医学”重大科技专项，组建国家队布局罕见病临床队列研究［13］；2017年，国务院发布《“十三五”卫生与健康规划》，要求加强罕见病产业发展和医药产品开发［14］；2018年国家卫健委等五部委联合公布《第一批罕见病目录》，收录121种罕见病，指明了罕见病研究主要方向［15］；2019年，国家药品监督管理局发布《中华人民共和国药品管理法》，鼓励罕见病的新药研制［16］。面对国家的殷切希望，我们需要在罕见病药物研发上采取更多行动。我们不能让罕见病的精准医疗止步于致病基因发现，应该在致病基因基础上更进一步，构建能够真实模拟人类疾病的动物模型或者类器官，研究发病机制，明确新药靶点，利用小分子、单克隆抗体药，蛋白药、寡核苷酸基因及细胞治疗等方式针对致病基因及相关通路进行矫治，实现“发现致病基因”--“阐明致病机制”--“发现关键靶点”--“研发新型治疗方式”--“应用到临床患者”的全产业链研发，完成精准医疗的闭环。我们建议加强科研界、企业界、医疗界、政府主管部门之间的交流，打破基础与临床、科研与企业之间