安博维IPRESERVE和舒性心衰

（优选）安博维IPRESERVE和舒性心衰当前1页，总共54页。I-PRESERVE

厄贝沙坦在收缩功能尚存心衰患者中的研究Co-PIs:PeterCarsonandBarryMassie执行委员M.Komajda,R.McKelvie,J.McMurray,M.Zile,C.Staiger,A.Ptaszynska代表I-PRESERVE全体委员和研究者当前2页，总共54页。I-PRESERVE:背景（一）长期以来心衰(HF)一直与低射血分数相联系，但越来越多的流行病学报告显示，将近一半的心衰患者具有一定的收缩功能(射血分数EF>40%)。与低射血分数心衰不同，收缩功能尚存的心衰(HF-PEF)主要发生于老年患者，特别是女性患者；高血压是其主要的潜在病因，冠心病和心肌梗塞次之。

HF-PEF患者住院率高，且死亡率也在增加。当前3页，总共54页。I-PRESERVE:背景（二）

对心血管重塑具有主要影响的肾素-血管紧张素系统(RAS)被认为与HF-PEF发病机制有关。在以往RAS抑制剂HF-PEF的研究中虽然出现了一些令人鼓舞的迹象，但总体都没有阳性结果。至今仍没有改善患者预后的循证医学证据。当前4页，总共54页。I-PRESERVE:研究目的确定血管紧张素受体拮抗剂厄贝沙坦的治疗是否可以降低HF-PEF患者的死亡率和发病率。更好地了解这一心衰人群的分布特点、疾病自然史以及潜在的发病机制。当前5页，总共54页。NYHA分级III/IV超声(左室肥大,左心房

扩大)心电图(左室肥大,左束支

传导阻滞)胸片(充血)I-PRESERVE:入选标准NYHA分级II-IV充血性心衰住院6months主要排除标准:SBP>160mmHg;

入组前EF<40%;急性冠脉综合征或中风发生≤3个月,心肌肥大或限制性心肌病,心包或瓣膜疾病,显著的肺部疾病,肌酐>2.5,血红蛋白<11年龄60岁具有心衰症状左室射血分数LVEF0.45当前6页，总共54页。安慰剂剂量增加持续治疗入选单盲2weeks2周4周8周6月10月14月至研究结束每4个月随访一次75mg150mg300mg直至有1,440例主要终点事件发生为止N=4,128I-PRESERVE:研究设计厄贝沙坦随机入选时只能有1/3患者可以服用一种ACEI随机、双盲、安慰剂对照研究当前7页，总共54页。I-PRESERVE:研究终点主要终点：各种原因导致的死亡，以及研究所设定的心血管原因住院（心衰、心梗、不稳定心绞痛、中风、室颤或房颤）次要终点：各种原因所致死亡率心血管死亡率心衰死亡率或住院率心血管死亡率、心梗或中风发生率生活质量(明尼苏达)B型钠尿肽原水平的变化当前8页，总共54页。I-PRESERVE:病人分布特点I-PRESERVE(n=4,128)7260%59%88%23%29%27%回顾性队列研究

及流行病学研究年龄（岁）75女性65-70%射血分数EF60%高血压80-90%心梗史<20%房颤20-30%糖尿病20-30%当前9页，总共54页。I-PRESERVE:基线特点（一）厄贝沙坦(N=2067)糖尿病史(%)2827房颤史(%)2929心肌梗塞史(%)2423高血压史(%)8988缺血病因(%)高血压病因(%)26642463NYHA分级(%)II/III/IV21/77/322/76/3白种人(%)9493平均年龄（岁）≥75岁(%)女性(%)72±7345972±73561安慰剂(N=2061)当前10页，总共54页。I-PRESERVE:基线特点（二）厄贝沙坦(N=2067)安慰剂(N=2061)137±1579±9136±1579±9

临床指标体重指数(kg/m2)

29.6±5.3

29.7±5.3心功能不全QOL

(中位值,IQrange)42(28–58)42(27–58)实验室指标血红蛋白(g/dL)肌酐(mg/dL)估计GFR(ml/min/1.73m2)N末端脑钠素原,pg/ml(中位值,IQrange)14±214±21.0±0.341.0±0.3272±2273±23320(131–946)360(139–987)除有特别标注外，均为平均值±标准差0.59±0.090.60±0.093130射血分数心电图-左室肥大(%)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)当前11页，总共54页。I-PRESERVE:基线治疗3230降脂药物59

58抗血小板制剂4039钙离子拮抗剂5958

Beta阻滞剂1413地高辛2625

ACEI1515安体舒通8284治疗药物(%)

利尿剂厄贝沙坦(N=2067)安慰剂(N=2061)38392728研究期间服用该药的比例7272当前12页，总共54页。I-PRESERVE:主要终点

死亡率或研究所设定的心血管原因住院率随机治疗时间（月）主要终点事件累积发生率(%)40-0-10-20-30-06121824364230486054206719291812173016401513129115691088497816206119211808171516181466124615391051446776No.atRisk厄贝沙坦安慰剂HR(95%CI)=0.95(0.86-1.05)Log-rankp=0.35安慰剂厄贝沙坦当前13页，总共54页。联合终点各事件发生情况*研究所设定的心血管原因住院室性心率失常房性心率失常中风不稳定心绞痛心肌梗塞心衰症状恶化

心血管原因住院*死亡主要终点577682060291521221742厄贝沙坦(n=2067)368791954314537226763安慰剂(n=2061)当前14页，总共54页。I-PRESERVE:主要终点

预先设计的亚组分析基线各亚组第一次发生主要终点事件的时间基线

亚组

所有患者年龄

<6565-75>=75性别

女性

男性射血分数

<=59>59ACEINoYesBeta阻滞剂NoYes糖尿病NoYes6个月内因心衰住院NoYes厄贝沙坦

742/2067(36%)86/376(23%)331/994(33%)325/697(47%)392/1228(32%)350/839(42%)433/1054(41%)309/1011(31%)529/1529(35%)213/538(40%)299/842(36%)443/1125(36%)491/1495(33%)25/570(44%)323/1157(28%)419/910(46%)安慰剂

763/2061(37%)86/364(24%)322/981(33%)355/716(50%)420/1263(33%)343/798(43%)423/1027(41%)339/1033(33%)566/1551(36%)197/510(39%)336/859(39%)427/1202(36%)494/1496(33%)269/564(48%)334/1155(29%)429/906(47%)0.00.51.02.0当前15页，总共54页。I-PRESERVE:次要终点治疗时间（月）事件累积发生率(%)No.atRisk140411871622901557206719661869180617270-5-10-15-20-25-30-HR(95%CI)=0.96(0.84–1.09)Log-rankp=0.51厄贝沙坦安慰剂166936240124860544230618安慰剂厄贝沙坦135311461579859503206119511857177717021645因心衰死亡或住院死亡治疗时间（月）事件累积发生率(%)No.atRisk1569133417841026634206720291976194918930-5-10-15-20-25-30-HR(95%CI)=1(0.88–1.14)Log-rankp=0.98厄贝沙坦安慰剂183336240124860544230618安慰剂厄贝沙坦152112981761980579206120201974192918771827当前16页，总共54页。I-PRESERVE:次要终点心血管原因引起的死亡心血管原因或心梗或中风引起的死亡治疗时间（月）事件累积发生率(%)No.atRisk150412771726974589206720071941190818460-5-10-15-20-25-30-HR(95%CI)=0.99(0.86–1.13)Log-rankp=0.84厄贝沙坦安慰剂177736240124860544230618安慰剂厄贝沙坦146112391695932546206120061949189118231764治疗时间（月）事件累积发生率(%)No.atRisk1569133417841026634206720291976194918930-5-10-15-20-HR(95%CI)=1.01(0.86–1.18)Log-rankp=0.92厄贝沙坦安慰剂183336240124860544230618安慰剂厄贝沙坦152112981761980579206120201974182918771827当前17页，总共54页。次要终点发生事件的病人数1.01(0.86-1.18)311302心血管死亡0.99(0.86-1.13)402400心血管死亡或心梗或中风0.96(0.84-1.09)428438心衰所致死亡或住院1.00(0.88-1.14)445436死亡HR(95%CI)厄贝沙坦(n=2067)安慰剂(n=2061)结果所有结果无显著差异

当前18页，总共54页。-13(-149,100)-2(-125,119)6个月时N末端脑钠素原(pg/mL)的变化*-8.0(-19.0,1.0)-7.0(-19.0,0.0)

6个月时心功能不全

QOL的变化*1.02(0.94-1.11)11521126所有原因住院0.95(0.81-1.10)325336因心衰住院*中位数,IQrange;所有结果无显著差异HR(95%CI)其他终点发生事件患者厄贝沙坦(n=2067)安慰剂(n=2061)次要终点厄贝沙坦(n=2067)安慰剂(n=2061)当前19页，总共54页。停药和不良反应0.3412(0.4)9(0.4)高血钾0.2969(3.3)57(2.8)肾衰0.8460(2.9)62(3.0)特定严重不良反应事件–人数(%)

低血压0.60

0.07

0.43702(34.0)

331(16.1)

208(10.1)684(33.2)

288(14.0)

223(10.8)停用研究药物

的患者–人数(%)

所有原因

不良反应

主观选择停药P值厄贝沙坦(N=2067)安慰剂(N=2061)当前20页，总共54页。I-PRESERVE:小结I-PRESERVE研究入选的为老年患者，且女性占大多数，这与流行病学HF-PEF患者的分布特点相似。

虽然这些患者得到很好的治疗，但仍有较高的死亡率和心血管发病率。厄贝沙坦并未降低主要终点死亡率和研究设定的心血管原因住院率，也没有降低预先设定的次要终点发生率。治疗可以良好耐受。当前21页，总共54页。可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效当前22页，总共54页。有些患者可能并未患有心衰诊断标准借鉴其他疾病没有特异的诊断检查NT-proBNP水平(中位值339pg/ml,IQR133,964)说明在大多数患者中存在心衰心衰住院率高(44/1000病人年)当前23页，总共54页。42446103247I-PRESERVEN=2061NA6917153854CHARM-preservedN=302322.97.5*14.53.75.611.4ACCORDN=512316.4++4.6***14.64.1**9.416.4ACTIONN=3825-5.3*2.2*12.4*23.447.2HYVETN=1933-5.5(5.6*)4.1(4.7*)7.5(9.2*)6.815.7ANBP-2N=3044--5.9(7.6*)7.4(9.7*)15.627.9SCOPEN=247715.42.5*-6.2*4.913.9ASCOTN=9639-11.5*-10.5-28.7ALLHATN=9054-11.0*11.4*10.0*9.2+25.6VALUEN=7649心血管死亡、中风或

心梗因心衰住院心梗中风心血管

死亡所有

原因

死亡每1000病人年

的发生率23.87.19.210.89.217.3LIFEN=4605与I-PRESERVE和CHARM-preserved相比

其他高血压和糖尿病研究的事件发生率*致死或非致死性,**致残性中风,***新发心衰,+死亡、心梗或中风,++心血管死亡当前24页，总共54页。可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效当前25页，总共54页。可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效当前26页，总共54页。可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群无效当前27页，总共54页。可能导致差异无显著性的原因33%的患者停用研究药物25%的患者入选时服用ACEI但分层分析无差异服用RAAS阻断剂比例高曾服用ACEI患者比例39%安体舒通：基线15%,整个研究中28%Beta阻滞剂：基线59%,整个研究中72%当前28页，总共54页。研究设计分析HR=0.93(0.82-1.16)P=0.24Placebo=494Irbesartan=525主要终点–治疗药物分析安慰剂=494厄贝沙坦=525当前29页，总共54页。主要终点结果分析–基于治疗药物;

入选时ACEI/安体舒通的使用情况入选时服用ACEI/安体舒通患者和停用研究药物患者的主要终点发生率当前30页，总共54页。可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群可能无效当前31页，总共54页。收缩功能尚存心衰研究的病人特点DIGCHARMPEPI-Preserve年龄67677572女性41%40%55%

60%射血分数EF55%54%64%

59%*EF<50%27%35%NA12%心梗史50%44%26%23%高血压史60%64%79%88%高血压病因23%23%NA64%缺血病因56%57%NA25%*EF<40%的患者被排除当前32页，总共54页。收缩功能尚存心衰研究CHARMDIGEF>45%当前33页，总共54页。收缩功能尚存心衰研究

Year1:HR0.69(0.47,1.01),p=0.055Year2:HR0.92(0.70,1.21),p=0.5451Y:46vs65events2Y:107vs100HR0.95(0.86-1.06),p=0.60I-PRESERVEPEP-CHF发生死亡及住院患者发生心衰的时间当前34页，总共54页。可能存在的原因一些患者并未患有心衰所服用的厄贝沙坦剂量不足以显示疗效研究样本量不足RAS阻断剂对这一人群可能无效当前35页，总共54页。临床试验的累积影响：

目前心衰的循证治疗效果相对危险2年病死率无（80年代初）

……

35%

ACEI↓23%

27%

β阻滞剂↓35%

18%醛固酮拮抗剂↓30%

13%

CRT-D（EF＜0.35，QRS＞120ms）↓36%

8%

Omega-3FA↓9%

7%当前36页，总共54页。结论此研究与该人群其他研究结果相一致，这些研究均未得到有关主要终点的阳性结果这是一个与自然分布一致的病人群EF<50%的患者其分布特点、事件发生率及对治疗反应率与低射血分数病人群相似EF>50%的患者其病理机制尚不清楚对EF>50%的患者目前还没有循证医学证明的治疗方法为了促进这一领域的发展，需要更好地了解疾病潜在的发病机制以及有效的治疗目标

当前37页，总共54页。

2002年中国指南无此内容

《中国收缩性心衰诊治建议》

原因：当时对此病基本状况尚不清楚

2007年《中国慢性心衰诊治指南》

包括收缩性心衰和舒张性心衰 舒张性心衰其他名称

射血分数正常的心力衰竭（HFNEF)

收缩功能保存的心衰当前38页，总共54页。诊断

1.有典型心衰症状和体征

2.LVEF正常（＞45%），左心腔大小正常

3.UCG：左室舒张功能异常的证据

4.UCG无心瓣膜病、排除心包病、肥厚型或限制型心肌病当前39页，总共54页。HF-PEF的主要病因和诱发因素

老年人，女性 ▲心房颤动高血压伴左心室肥厚 ▲肺部感染糖尿病 ▲肾功能不全冠心病心肌缺血 ▲贫血肥胖限制性和浸润性心肌病当前40页，总共54页。由于这些患者通常表现为典型的心力衰竭症状，因此应当将其归类到C期。孤立的舒张功能不全少见，通常伴有不同程度的收缩功能不全。当前41页，总共54页。

从危险因素到心力衰竭吸烟高脂血症糖尿病高血压心梗左室肥厚收缩功能不良舒张功能不良心力衰竭(收缩性与舒张性）左室结构和功能正常左室重构无症状左室功能不良症状性心力衰竭年年/月

Levyetal.JAMA,275:1557,1996当前42页，总共54页。心力衰竭患病率66-10375-8670-847550>40>2555-9578–7675–606865年龄段平均年龄美国(CHS)芬兰(Helsinki)英国(Poole)丹麦.(Copen.)西班牙(Asturias)葡萄牙(EPICA)荷兰(Rotter.)瑞典(Vasteras)左心室收缩功能降低的比例HF-PSF的比例5551684671593971PetrieM,McMurrayJ.Lancet.2001;358:423-434.HoggKetal.JAmCollCard.2004;43:317-327.CHF患病率(%)0102030405060708090100当前43页，总共54页。HF-PEF的死亡率

OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-259;BhatiaRSetal.NEnglJMed.2006;355:260-269.1yearmortality293222.225.505101520253035OwanetalBhatiaetalPatients(%)PreservedsystolicfunctionReducedsystolicfunction当前44页，总共54页。心力衰竭患者的再住院率

HoggKetal.JAmCollCard.2004;43:317-327.Readmissionrates(%)PhilbinetalMalkietalSmithetalDautermanetalHeartfailurewithpreservedsystolicfunction(HF-PEF)44264658Systolicheartfailure(SHF)42334658当前45页，总共54页。

心电图：可发现心房颤动及其它心律失常；心肌梗死、缺血征象；左室肥厚征象;PtfV1负值增大。血浆心房肽和脑钠肽：高于正常血浆水平提示心力衰竭。当前46页，总共54页。胸片

肺瘀血、肺水肿，心脏大小正常或心脏略扩大。核医学检查、心导管与冠脉造影检查等

当前47页，总共54页。06年AHA/ACC对舒张性心力衰竭患者的治疗建议

建议分类证据级别*

医师应当根据发表的指南控制收缩期和舒张期高血压IA*医师应当控制心房颤动患者的心室率IC*医师应当使用利尿剂控制肺充血和周围性水肿IC*冠状动脉疾病患者有症状性或可证实的心肌缺血对心脏舒张功能有不利影响时，最好行冠状动脉重建治疗IIaC*心房颤动患者恢复并维持窦性心律可能有助于改善症状IIbC*高血压患者应用β受体阻滞剂、ACEI、ARB或钙拮抗剂，可能有助于最大程度缓解症状IIbC*应用洋地黄来最大程度减轻心力衰竭症状的价值尚不清楚IIbC当前48页，总共54页。HF-PEF治疗推荐HeartFailureSocietyofAmericaPracticeGuideline(2006)■低钠饮食C■容量过度负荷患者使用噻嗪类或襻利尿剂C■使用ARBs或ACEIsARBs:B,ACEI:C■合并冠心病或糖尿病患者使用ACEIs或ARBsC■使用β阻滞剂心肌梗死史A高血压B需要控制心室率的心房颤动B■使用CCB

diltilzem或verapamil用于β阻滞剂不能耐受的心房颤动C心绞痛症状A高血压CAdamsKF,etal.JCardFail2006;12:10-38当前49页，总共54页。CHARM-Preserved目的验证ARB坎地沙坦能否使左心室收缩功能尚存的慢性心力衰竭患者受益设计多国多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验患者年龄>18岁的症状性心力衰竭患者3023例(NYHA分级II–IV),左心室射血分数>40%随访和主要终点主要终点:心血管死亡或因心力衰竭住院.平均随访36.6月

治疗安慰剂或坎地沙坦,剂量逐渐增加到32mg,每天一次YusufSetal.Lancet2003;362:777-781.当前50页，总共54页。CHARM研究NumberatRiskNumberatRiskCandesartanPlaceboCandesartanPlacebo单独使用ARB组1013101583179843442712212692988710131015831798434427122126929887504000233.5Time(Years)3020101504000233.5Time(Years)3020101PlaceboCandesartanProportionwithCVDeathororHospitalizationforCHF23%RR,p=0.0004ACEI+ARB组12761272106310139489064574221176113612761272106310139489064574221176113650400Time(Years)302010233.510233.51PlaceboCandesartanProportionwithCVDeathororHospitalizationforCHF15%RR,p=0.01左室舒张功能不全组1514150913771359833824182195145814411514150913771359833824182195145814410233.5Time(Years)10233.5Time(Years)1PlaceboCandesartanProportionwithCVDeathororHospital