外科学教学课件：移植

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移植.

概述.

移植（transplantation）是将健康细胞、组织或器官从其原部位移植到自体或异体的一定部位、用以替代或补偿所丧失的结构和（或）功能的治疗方法。被移植的部分称为移植物（graft），提供移植物的个体称为供者（donor），接受移植物的个体称为受者（recipient）。现代科学的技术几乎可以对全身任何组织或器官进行移植，但是移植的成功与否不完全取决于外科技术，在相当大程度上还与免疫学有关。.

研究移植与免疫的相关性以延长移植物有效存活的学科称为移植免疫学（transplantionimmunology）；目前移植所取得的巨大成就、仍然存在的限制以及未来的发展多与免疫学有着密不可分的联系。.

移植的类别.移植的类型多种多样，可以从不同角度进行分类。例如根据移植物性质可分成生命器官移植和支架组织移植；根据植入部位可分成原位移植和异位移植。但免疫学分类主要是根据移植物供者与受者间的关系，一般可分为以下几种类型。.1．自身移值（autograft）是将自身组织从一人部位移植到另一部位，如烧伤后值皮。因为自身组织存在免疫耐受，所以可终生存活。.2．同系移植（isograft或syngenicgtaft）指遗传基因完全相同的异体间移植，例如同卵双生间移植和同种纯系动物间的移植，移植效果与自身移植相同。但是临床上极其罕见。.3．同种移植（allograft或homograft）或称同种异体移植，是指同种不同基因型个体之间的移植，是临床最常见的移植类型，也是移植免疫学研究的重点所在。.4．异种移植（xenograft）指不同种属间的移植。因为供者与受者的基因完全不同，移植后出现强烈排斥，到目前为止尚不能成功。异种移植可解决临床移植物的来源，但对移植免疫学是一个严峻的挑战，也是移植免疫研究的方向之一。.5．胚胎组织移植利用胚胎的组织或细胞作为移植物进行的移植。20周以内的人胚组织抗原发育尚不成熟，在同种间移植的成功率较高。在有资源可利用的地方，值得进一步研究和应用。.移植免疫.移植抗原.在同种移植中，即使外科手术十分成功，没有任何失误，移植物也会因排斥反应（rejection）而不能长期存活，这是长久困扰人们的一个大问题。1944年Medawar等人以周密的实验证明了移植排斥反应是宿主和移植物之间产生的免疫应答；以后相继发现了多种与排斥反应相关的抗原，称为组织相容性抗原或移植抗原。在同种异体移植时，决定组织相容性的同种抗原种类很多，其中起主要作用的称为主要组织相容性抗原；在小鼠为H-2，在人类为HLA。.HLA分子分3类，其中MHCⅠ类和Ⅱ类分子与移植免疫的关系较为密切；目前认为HLA-DR位点的抗原对移植最为重要，其次为HLA-A、HLA-B、HLA-DQ和HLA-DP，HLA-C在移植免疫过程中没有明显作用。HLA复杂的排列组合是一个非常庞大的数字，使得正常人群中除同卵双胞胎以外很难找到HLA基因完全相同者；只要供者与受者之间的HLA抗原有所不同，就会出现程度不等的排斥反应，为临床移植工作带来困难，本章所涉及的组织配型、排斥反应和免疫抑制等多是针对HLA及其诱导的免疫排斥。.

ABO血型系统也是主要组织相容性抗原。ABO系统的抗原不仅存在于红细胞，亦存在于血管内皮及其它组织细胞表面，当供者与受者的ABO血型不符时，移植物的血循环重建后会即刻导致严重的排斥反应而使移植失败。但是ABO血型只有4种主要类型，容易检测也容易配型。.移植的结局及对策.移植成功的关键标准是移植物能基本代替原有器官或组织的功能，从而恢复人体的正常处理状态；移植成功与否有4个决定因素：器官保存、外科技术、移植物选择和免疫抑制。前两个因素不属于免疫学的范围，早在18世纪就有人开始进行外科的尝试，到本世纪初法国医师Carrel等人采用现代外科技术进行肾和心脏等器官移植获得了诺贝尔奖；但是这些移植物多因排斥反应而不能长期存活。随着免疫学的不断进步，认识了排斥反应发生的免疫学机制及其抑制方法，在一定程度上实现了移植物的长期有效存活。.

1．免疫抑制排斥反应是免疫应答引起，所以免疫抑制就应该是一项有效的预防措施。在国内外同种异体移植的临床实践中，都采用不同方式的免疫抑制，取得明显的成效。最常见的方法是使用免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、皮质醇等，目前首选的是环孢霉素A；但近年又发现一种链丝菌产生的高效免疫抑制剂FK-506，效果更佳。.另外也可应用淋巴细胞抗体、抗CD3抗体、胸导管引流等方法使受者体内淋巴细胞数量降低，免疫应答能力减弱。还可采用手术前对受者输血（尤其是输供者血）的办法，作用机制尚不清楚。.2．移植物选择选择理想的供者，使移植物尽量与受者相配，降低排斥反应的发生率和反应程度。.3．诱导免疫耐受性诱导受者对移植物产生特异性免疫耐受是最为理想的办法，使受者既不发生排斥反应，又不降低对其他抗原的免疫应答能力。现在已提出一些理论与措施，有些已在实验动物身上取得了一定的效果。.

通过以上方法可使移植物的存活率大大提高，存活时间大大延长；例如肾移植患者的2年存活率可达90％～95％；肝移植的1年存活率为70％～90％，5年存活率为60％；心脏移植的1年、5的和10年存活率分别可达78％、67％和53％。.排斥反应及其监测.移植排斥反应（tranlplantationrefection）是由移植抗原诱导的免疫应答所导致的移植物功能丧失或受者机体损害，是临床移植失败的主要原因和移植免疫学所致力克服的关键难题。目前已基本清楚排斥反应的发生机制和临床类型，对其检测和抑制的研究也取得了一定的成就。.在同种异体移植中，排斥反应有两种基本类型：宿主抗移植物反应（hostversusgraftreaction，HVGR）和移植物抗宿主反应（graftversushostreaction，GVHR）,临床最多见的是前者；根据发生的机制、时间、速度和临床表现，HVGR又可分为3种类型。.1．超急排斥反应发生在移植物与受者血管接通的数分钟到数小时内，出现坏死性血管炎表现，移植物功能丧失，患者有全身症状。发生的基本原因是受者循环内存在抗供者的抗体，常见于下列情况：①ABO血型不符；②由于多次妊娠或反复输血等使受者体内存在抗HLA抗体；③移植物保存或处理不当等其他原因。超急排斥发生迅速，反应强烈，不可逆转；需立即切除移植物，否则会导致受者死亡。如果事先认真进行ABO基至Rh血型检查和交叉配合试验，多可避免这种现象的发生。.2．急性排斥反应是排斥反应最常见的一种类型，多发生在移植后数周到1年内，发生迅速，临床表现多有发热、移植部位胀痛和移植器官功能减退等；病理特点是移植物实质和小血管壁上有以单个核细胞为主的细胞浸润、间质水肿与血管损害，后期在大动脉壁上有急性纤维素样炎症。急性排斥出现得早晚和反应的轻重与供－受者HLA相容和程度有直接的关系，相容性高则反应发生晚、症状轻、有些可迟至移植后2年才出现。急性排斥反应经过及时恰当的免疫抑制治疗多可缓解。.3．慢性排斥反应属于迟发型变态反应，发生于移植后数月甚至数年之后，表现为进行性移植器官的功能减退直至丧失；病理特点是血管壁细胞浸润、间质纤维化和瘢痕形成，有时伴有血管硬化性改变。本型反应虽然进展缓慢，但用免疫抑制治疗无明显的临床效果。.4．移植物抗宿主反应多发生于同种骨髓移植者，也可见于脾、胸腺和小肠移植中；此时患者的免疫状态极度低下，而移植物中丰富的免疫活性细胞则将受者细胞视为非己抗原，对其发生免疫应答；移植物的T细胞在受者淋巴组织中增殖并产生一系列损伤性效应。GVHR分为急性与慢性两型。急性型多见，多发生于移植后3个月以内，患者出现肝脾肿大、高热、皮疹和腹泻等症状；虽是可逆性变化，但死亡率较高；慢性型由急性型转来，患者呈现严重的免疫失调，表现为全身消瘦，多个器官损害，以皮肤和粘膜变化最突出，病人往往因严重感染或恶液质而死亡。.排斥反应的防治.组织配型：1.ABO血型配合2.HLA配型3.群体反应性抗体(PRA)检查4.淋巴细胞毒交叉配合试验.免疫抑制剂的应用临床常用的免疫抑制剂主要有免疫诱导药物和免疫维持药物这两大类.移植器官的获得.供体的选择.1．一般情况①移植物本身必须是健康细胞、组织或器官，在形态和功能上都没有异常发现；②供者无传染病（尤其是艾滋病和肝炎等）或相关感染、无代谢病和恶性肿瘤（原发性脑肿瘤除外），全身重要器官的功能正常；③供者与受者的年龄应相仿，尤其供者应小于受者；但在生命器官移植时，供者年龄最好在10～50岁之间；④供者器官与受区的大小应相接近，尤在心、肝、肺等原位移植中，供者与受者体重相差不能过于悬殊，否则就植入困难或者不适应。.2．ABO血型相容一般临床输血的ABO选配原则也适用于移植，O型受者只接受O型移植物；A型受者接受A型或O型；B型受者接受B型或O型；AB型受者接受范围较广。一般情况下，不管是活体移植物还是尸体移植物，血型不相容就不应该进行移植。.3．HLA相容性供者与受者之间HLA相同的位点越多，相容性就越好，长期存活的可能性就越大。但是临床移植的绝大多数是同种移植，在非直系血缘关系的人群中，几乎不可能发现HLA完全相同者；只要能发现1～2个HLA位点相同，就比HLA完全不相同者之间的移植成功率大得多。如果有可能，移植物的供者最好是近亲（例如父母、子女或同胞兄弟姊妹等）的健康志愿者，这样可以在移植前对双方较全面的检测和交叉配合试验，还可能有选择的余地。如果等待尸体器官，检测HLA的困难性增加，选择的机会也少。移植中心的建立可以解决好多难题。.器官的切取和保存.获得器官的过程主要包括：切开探查，原位灌注，切取器官，保存器官和运送。其中，以缩短热缺血和冷缺血时间，低温保存，避免细胞肿胀和生化损伤等尤为重要。.器官移植.肾移植.一般来讲，肾移植是慢性肾功能不全最理想的治疗方法，故凡是慢性肾功能不全发展至终末期，均可用肾移植治疗。但为了提高肾移植存活率，临床上选择合适的患者较为严格，一般从病情、原发病种类、年龄等方面考虑。Scr＞1326μmol/L(15mg/dL)，Ccr＜5mL/min是肾移植的基本依据。从原发病来讲，最常见的适合作肾移植受者的原发病是原发性肾小球肾炎，其次是慢性肾盂肾炎、间质性肾和囊性肾病。年龄虽然不是选择的主要指标，但以在15～55岁的青壮年为好。.

手术适应证.

(1)自体肾移植的主要适应证为肾动脉起始部具有不可修复的病变者。在复杂肾内结石或畸形采用一般方法难以解决的时候，亦可行离体肾脏修复后，再移植至髂窝（即Bench手术）。..

(2)同种肾移植适于每个患有不可恢复的肾脏疾病并有慢性肾衰竭的病人。常见的有肾小球肾炎、间质性肾炎、肾盂肾炎、肾血管硬化症和多囊肾。此外还有外伤所致双肾或孤立肾丧失者。..禁忌证:

与肾功能衰竭有关的疾病应列为肾移植术的禁忌证。.

(1)当肾脏疾病是由全身疾患所引起的局部表现时，不能考虑肾移植，因为这一疾病将蔓延到移植的肾脏。如淀粉样变性、结节性动脉周围炎和弥漫性血管炎等。.

(2)全身严重感染、肺结核、消化性溃疡和恶性肿瘤病人，不能考虑肾移植。因在移植后应用免疫抑制剂和类固醇时，疾病将迅速恶化。.肝移植.所谓肝移植手术，是指通过手术植入一个健康的肝脏到患者体内，使终末期肝病患者肝功能得到良好恢复的一种外科治疗手段。.手术适应症.原则上，当各种急性或慢性肝病用其他内外科方法无法治愈，预计在短期内（6-12个月）无法避免死亡者均是肝移植的适应症。起初肝移植仅是一个挽救生命的过程，而现在，随着外科技术的不断发展、新型免疫抑制剂的应用和临床经验的不断积累，肝移植围手术期并发症和死亡率显著下降，术后存活率和存活时间不断提高。因此，肝脏病变所产生的症状导致患者的生存质量严重下降时，也成为肝移植的主要适应症之一。.近年来原位肝移植所治疗的疾病病种不断扩大，迄今为止，据不完全统计肝移植已被成功用于60多种肝脏疾病的治疗，依据疾病的性质，可概括分为：终末期肝硬化疾病、肝脏恶性疾病、先天性代谢疾病和急性或亚急性肝功能衰竭。随着肝移植经验的增加，移植的禁忌证也在不断地减少。许多原先认为的绝对禁忌证现在变成了相对禁忌证，而许多相对禁忌证，现在反而成了适应证。.手术禁忌症.

绝对禁忌证一般来说，有以下情况的患者不宜做肝移植：肝外存在难以根治的恶性肿瘤；存在难于控制的感染；难以戒除的酗酒或吸毒者；患有严重心、肺、脑、肾等重要脏器器质性病变；有难以控制的心理变态或精神疾病。.相对禁忌证此外，有以下情况的患者目前一般来说做肝移植还要慎重考虑：年龄65岁以上者；门静脉或肠系膜上静脉血栓者；来自于胆道系统的败血症；以往有精神病史或药物滥用史。.手术介绍.按照供肝种植部位不同，可分为原位肝移植术和异位肝移植术。原位肝移植按照供肝的静脉与受体下腔静脉的吻合方式不同，可分为经典肝移植和背驮式肝移植。为解决供肝短缺和儿童肝移植的问题，又相继出现了活体部分肝移植、减体积肝移植、劈裂式（劈离式）肝移植、多米诺骨牌式肝移植等。此外，还有辅助性肝移植、肝脏与心脏、肾脏等其他器官联合移植等。目前全球开展最多的是同种异体原位肝移植术，即通常意义上的肝移植。简言之，就是切除患者病肝后，按照人体正常的解剖结构将供体肝脏植入受体（患者）原来肝脏所处的部位。.胰腺移植.临床上分为三种类型：同期胰肾联合移植，肾移植后胰腺移植，单纯胰腺移植。.适应症.1.胰岛素依赖型糖尿依赖型糖尿病。2.年龄18～45岁。3.进行性糖尿病神经、血管并发症。4.全身情况尚可。.5.病人有强烈要求。6.继肾移植后的胰腺移植者，血清肌酐水平应＜221.0μmol/L（2.5mg/dL），并已行手术6个月以上。肾移植与胰腺移植同时施行的适应证：①糖尿病肾肾病终末期。②预计在1年之内需依赖透析。③血清肌酐水平＞530.4μmol/L。④肌酐清除率＜15ml/min。.禁忌症.1.年龄过大，已有全身性的器官损害。2.全身性感染未能得到控制。3.糖尿病的严重中枢、心血管并发症。4.病情晚期。5.恶性肿瘤未能治愈。.小肠移植.小肠移植是一个高度实验性步骤,仅应用于少部分病人。这些病人由于腹内疾病(如肠扭转、中毒性小肠结肠炎、外伤)使肠吸收表皮受损。目前，小肠移植应限制在不能耐受慢性肠外营养的病人，因而，为了生存无其他的选择。目前首次报道了小肠移植后移植物存活1年以上并有完整的小肠功能。需提出的问题是供移植的小肠节段的适宜长度，移植物采用全身血管引流，门静脉引流，在受者胃肠道中移植物连续性的适合程度和有关异体小肠供者生活方式的作用。由于存在着肠相关淋巴样组织，移植物对宿主的疾病(GVHD)是小肠移植的一个问题，明显大于其他有血管器官的异体移植.在移植小肠前去除会引起GVHD的细胞,或许也会减少器官的免疫原性，这是一个有兴趣的实验研究.。.现代临床小肠移植的概念已不仅仅局限于传统意义上的单独小肠移植，而是包括三类：1.单独小肠移植；2.肝小肠联合移植：适应于肠衰竭合并全肠外营养（TPN）所致的肝功能衰竭；3.腹腔多器官联合移植：移植包括胃、胰腺、十二指肠、小肠及肝脏。.小肠移植的主要适应症.

1.各种原因所致小肠广泛切除术后的短肠综合征：包括先天性小肠闭锁、肠扭转所致小肠广泛坏死、坏死性小肠结肠炎、创伤、肠系膜血管或门静脉系统血栓形成或缺血、克罗恩病反复手术所致小肠广泛切除；.2.消化道动力障碍：包括慢性假性肠梗阻、内脏神经病变、消化道神经节细胞缺如（Hirschsprung’s病）；3.先天性肠粘膜病变导致的严重吸收不良病，如微绒毛包涵体病（microvillusinclusion）、绒毛状肠病(tuftingenteropathy)；4.放射性损伤；.5.难以控制的分泌性腹泻；6.自身免疫性肠炎；7.先天性消化道畸形，如腹裂、先天性小肠闭锁；8.局限性硬纤维瘤；9.多发性息肉病，如Gardner’s综合征；.肺移植.肺移植疾病种类.慢性阻塞性肺疾病（COPD）、特发性肺纤维化（IPF）、肺囊性纤维化、ɑ-1抗胰蛋白酶缺乏，特发性肺动脉高压，这些疾病占整个肺移植疾病谱85%。剩下的15%由结节病、肺淋巴管平滑肌瘤病等相对少量的疾病组成。.肺移植手术指征.肺移植受体的一般指征为：终末性良性肺疾病功能严重受损、内科药物和一般外科手术治疗无效、日常活动严重受限、预期寿命只有1-2年、没有其他重要脏器功能衰竭。.肺移植的禁忌症.

不能控制的肺部或者肺外感染；过去两年中有恶性肿瘤病史；其他重要脏器的存在严重功能障碍；严