第11章管理毒理学

第十一章管理毒理学

RegulatoryToxicology赵苒厦门大学公共卫生学院【毒理学三大研究领域】描述毒理学（DescriptiveToxicology）机制毒理学（MechanisticToxicology）管理毒理学（RegulatoryToxicology）MechanisticToxicologyRegulatoryToxicologyDescriptiveToxicology【管理毒理学】是对外来化学物的毒性和潜在危险进行定性或定量的评价，包括对化学物的安全性评价和危险度评定，寻找人类安全接触化学物的水平，制定各类容许接触限值，为化学物的管理提供科学依据，保证人们在生产和使用时的健康与安全。是现代毒理学中的一个分支学科年轻而发展迅速

收集包括：处理流行病学和实验毒理学数据评价决策：针对化学物有害效应保护健康和环境内容

概述全球化学品统一分类和标签制度介绍（自学）安全性评价危险性分析毒理学网络信息资源（自学）

目的要求掌握管理毒理学的基本概念掌握危险度评价过程掌握安全性评价、评价程序及注意事项熟悉毒理学安全性评价程序的选用原则第一节概述

(introduction)管理毒理学产生的背景化学物质给人类带来的不利影响

有机贡污染所致水俣病反应停引起新生儿畸形印度异氰酸甲酯泄漏造成的中毒事件2002年，国际癌症研究机构确定了87种化学毒物或生产过程对人类有致癌性管理毒理学的特点管理毒理学是“科学”与“艺术”的统一ScienceArt实验毒理学和人群流行病学方法;收集外源物对生物体作用的资料;研究相互作用的客观现象和本质研究如何制定公众政策;实际上是一种政府行为;通过制定和实施法规来影响和约束人类行为，解决人们之间的争议或利益冲突管理毒理学需要行政管理人员和毒理学工作者的共同参与和密切合作行政管理部门毒理学工作者毒理学原理、实验数据决策规范、程序、准则影响毒理学的科学研究与政府的决策行为之间的矛盾协调决策科研国内有关有毒化学品的卫生管理法规单行法：《药品管理法》《食品管理法》《矿山安全法》《职业病防治法》管理机构：国家药品监督管理局卫生部卫生监督司国家环境保护总局劳动部农业部授予执法权具体的法规、章程：

《食品安全性毒理学评价程序（试行）》1983《农药毒性试验方法暂行规定（试行）》1982《农药安全性毒理学评价程序》1991《化妆品安全性评价程序和方法》1987《药品非临床研究质量管理（GLP）规定试行》1994《新药临床研究质量规范》1995管理办法：

目前我国行政管理部门对化学物质采用分类分级管理，即依类别和毒性级别采用不同管理尺度管理对毒理学的影响（一）法规毒理学和GLP管理部门：权威性、强制性、资金保证良好实验室工作规范（GLP）：确保安全性试验科学规范、资料真实可靠管理对毒理学的影响（二）动物保护和3R原则实验动物：对医学发展的贡献中国《实验动物管理条例》：对实验动物必须爱护，不得戏弄或虐待毒理学研究中的3R原则：替代（replancement）、减少（reduction）、优化（refinement）管理对毒理学的影响（三）人体医学科学研究的伦理学要求涉及人体试验应遵循：《赫尔辛基宣言》、《人体生物医学研究国际伦理指南》、《药物临床试验质量管理规范》建立伦理审查委员会和知情同意原则第三节安全性评价

(safetyevaluation)毒理学安全性评价的意义（一）国际现状各国的卫生管理法规中都明确规定了对化学物质的毒理学安全性评价要求：有毒物质贸易法（瑞士）化学物质管理法（日本）环境污染法（加拿大）产品管理法（挪威）有毒物质管理法（美国）（二）我国现状1983年，卫生部，《食品安全性毒理学评价程序（试行）》1994年，卫生部，《食品安全性毒理学评价程序》1991年，卫生部和农业部，《农药安全性毒理学评价程序》1995年，国家技术监督局，《农药登记毒理学试验方法》1985年，卫生部，《新药审批办法》1993年，卫生部，《新药（西药）毒理学研究指导原则》2000年，卫生部，《化学品毒性鉴定管理规范》2011年，国务院，《危险化学品安全管理条例》安全性和安全性评价安全性（safty）：在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性安全性评价：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。毒理学安全性评价是通过动物试验和对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减少其危害作用、保护人民身体健康的目的。确定安全系数，从而制定安全限值（卫生标准）毒理学安全性评价的基本内容毒理学安全性评价程序的选用原则：根据受试物质的种类选择相应的程序遵循分阶段试验的原则首创的化学物质；有一定毒性资料的仿制品（一）毒理学试验前的准备工作1.收集化学物质有关的基本资料：受试物的化学结构组成成分和杂质理化性质化学物的定量分析方法原料和中间体2.了解化学物质的使用情况：包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效益等，这些将为毒性试验的设计和对试验结果进行综合评价等提供参考3.选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验：一般说来，用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触情况当需要确定该化学品的毒性来源时，通常采用纯品和应用品分别试验，将其结果进行比较。4.选择试验动物的要求：动物的种类对受试物的代谢方式应尽可能与人类相近，如哺乳动物大鼠、小鼠等。最好采用纯系动物或内部杂交动物和第一代杂交动物进行试验。（二）不同阶段的毒理学实验项目安全性毒理学评价程序的四个阶段：急性毒性试验、局部毒性试验重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验亚慢性毒性、生殖与发育毒性、代谢试验慢性毒性试验和致癌试验第一阶段急性毒性试验和局部毒性试验急性毒性（1）目的：了解受试物的毒性强度和性质为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂量选择提供依据（2）受试动物：急性经口LD50大鼠和小鼠；急性经皮LD50大鼠；急性吸入LG50大鼠局部毒性试验皮肤、粘膜刺激试验眼刺激试验皮肤致敏试验皮肤光毒光变态反应试验第二阶段重复剂量毒性（蓄积毒性）试验、遗传毒性与发育毒性（致突变）试验重复剂量毒性试验（1）目的：了解受试物在体内的蓄积情况，并为慢性毒性试验及其他有毒行试验的剂量选择提供参考。（2）试验项目：包括蓄积系数法和20天试验法遗传毒性与发育毒性试验（1）目的：对受试物是否具有致癌作用的可能性进行筛选（2）试验项目：包括体外试验与整体试验第三阶段亚慢性毒性试验、生殖毒性试验、代谢（毒动学）试验亚慢性毒性（1）目的：观察化学物以不同计量水平较长期喂养对动物的毒作用性质和靶器官，并初步确定最大无作用剂量和最小有作用剂量，以及剂量－反应关系了解化学物对动物生殖和子代的影响（包括致畸作用）为慢性毒性和致癌试验的剂量选择、试验设计提供依据（2）试验项目：90天喂养试验喂养繁殖试验喂养致畸试验传统致畸试验

用两种性别大鼠和/或小鼠前三项试验可用同一批动物进行注意代谢（毒动学）试验至少应进行以下几项试验：胃肠道吸收试验测定血浓度，计算生物半衰期和其他动力学指标主要器官和组织中的分布试验排泄（尿、粪、胆汁）试验第四阶段慢性毒性试验、致癌试验（1）目的：发现只有长期接触受试物后才出现的毒性作用，尤其是进行性或不可逆的毒性作用及致癌作用。确定最大无作用剂量，对最终评价受试物能否应用于食品提供依据（2）试验项目：将两年慢性毒性试验和致癌试验合在一个试验中进行用两种性别大鼠和/或小鼠（三）人群暴露资料包括：对职业接触人群的监测对环境污染区居民的调查对药物毒性的临床观察对中毒事故的原因追查对志愿人员的试验与检测等安全性评价需注意的问题遵循有关机构的规范或指南进行质量控制，全面贯彻执行GLP设计和实施时注意贯彻3R原则必要时进行靶器官毒理学研究确定安全限值第四节危险性分析

(riskassessment)1976年，美国EPA首推危险度评价系统；1983年，美国NRC提出四步评价程序：危害性认定（Hazardidentification）剂量－反应关系评价（Dose-ResponseAssessment）接触评定（ExposureAssessment）危险度特征分析（RiskCharacterization）一、基本概念危险度（risk）：是指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、发生疾病，甚至死亡的预期概率。化学结构理化特性接触的可能性接触剂量吸收量吸收速率与频率安全性（safety）：是指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。危险度安全性相同点：都属于统计学概念不同点：同一问题的不同研究角度可接受危险度（acceptablerisk）：是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。实际安全剂量（virtualsafedose）：是指与可接受危险度相对应的化学毒物的接触剂量。危险度评价：外源化学物危险度评价是以定量的概念，在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定。危险度评价是对各种环境有害因素进行管理的重要依据，具有客观性、能定量及预测性的特点。二、危险度评价危险度评价的

明确外源化学物对机体损害作用的存在与否（危害认定/危害识别）

定量评定接触剂量与损害程度关系（剂量－反应关系评定/危害表征）

确定人类实际接触量和接触情况（接触评定/暴露评定）

在此接触情况下对人群危险度的估计（危险度特征分析/危险度表征）内容危险度评价的权衡外源物的利害确立安全接触水平根据危险度大小，分轻重缓急进行管理和控制评估危害控制或者治理的效果以及治理后依然存在的危险度目标危险度评价的科学研究危险度评价危险度管理基本过程（一）危害认定（危害识别）hazardidentification主要内容：危险度的定性评定主要任务：确定待评化学毒物能否引起机体损害效应效应的性质、特点和强度化学毒物与损害效应之间是否存在因果关系鉴定的主要依据：待评化学毒物资料人群流行病学调查资料毒理学试验资料

待评化学毒物的资料化学结构与理化性质有关用途、使用方式和范围等方面资料在环境中的稳定性，能否发生化学反应或转化为更强或较弱的衍生物方面的资料结构－活性关系研究1

人群流行病学调查资料在职业接触人群或环境污染地区居民中进行调查药物毒性的临床观察意外事故的原因追查对志愿人员的试验与检测2优点：可获得接触者的主观感受和精神心理状态方面的资料缺点：难以找到稳定、不同污染水平的现场同时存在多种有害因素，不易控制新物质因无接触人群不易调查人群流行病学调查的优缺点

毒理学试验资料常被用作危险度评价的主要资料优点：可以人为控制实验条件，排除混杂因素干扰，获得比较确定的剂量－反应关系和因果关系，评价和预测对人体造成危害的可能性。包括：体内（动物）试验体外试验3体内（动物）试验

急性毒性试验局部毒性试验蓄积毒性试验、亚慢性毒性试验慢性毒性试验致突变试验、致畸试验、长期致癌试验代谢动力学试验

种属寿命剂量接触环境动物试验结果外推及人，应慎重！体外试验

器官水平：离体器官在模拟体内生理环境中培养，观察接触有害因素后出现的各种变化。细胞水平：即细胞培养法，观察接触有害因素后细胞出现的结构或功能改变。分子水平：检测接触有害因素后器官、组织及细胞中某些物质量和质的改变。危害效应的分类有阈值效应：化学物质对于机体产生的一般毒效应，如引起生理生化过程的异常改变，病理组织学的变化等。只有达到某一剂量水平才能发生，低于此剂量即检测不到，属于阈值效应。无阈值效应：目前认为，化学毒物的致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变作用在零以上的任何剂量均可发生，即具有零阈剂量－反应关系。国际癌症研究机构（IARC）的致癌物分类标准美国环境保护局（EPA）致癌资料分级评定表目的：

1.

在认定待评物质具有危害性的基础上，阐明不同剂量水平的待评物质与接触群体中出现的最敏感的关键性的有害效应发生率之间的定量关系，确定特定接触剂量下评价人群危险度的基准值（criteria）。

2.

进行试验动物与人群之间以及不同人群之间的剂量－反应关系的推导，确定合适的剂量－反应曲线。（二）剂量－反应关系评价（危害表征）（dose-responseassessment）有阈值化学毒物的剂量－反应关系评价即安全评价法，通过评价确定待评物质不引起机体出现任何有害效应的最高剂量（NOAEL）或出现有害效应的最低剂量（LOAEL），作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。1.参考剂量（referencedose,RfD）是指人群在终身接触该剂量水平待评物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。在概念上类似于每日容许摄入量（ADI），为日平均接触剂量的估计值（mg/kg·d）2.不确定系数（uncertaintyfactor,UF）即安全系数（SF），又称外推系数或转化系数：在计算RfD时，把实验动物的NOAEL或LOAEL缩小一定倍数来校正误差，确保安全，这一缩小的倍数即不确定系数。UFs：标准化不确定系数MF：修正系数（modifyingfactor,MF）3.确定RfD时需要考虑的问题人群中个体敏感性的变异带来的不确定性，取10倍系数从试验动物资料外推至人的不确定性，取10倍系数从亚慢性毒性试验资料推导慢性毒性试验结果的不确定性，最大可取10倍系数当以LOAEL代替NOAEL计算RfD时，最大可取10倍系数当用于推导的资料库不完整，最大可取10倍系数。P237表11-4MF取值为10，主要考虑研究的科学性以及上面各项未能包括的不确定因素，由专家确定。当研究中的不确定因素可由UFs予以充分估计时，MF值为1。是一个可使化学毒物有害效应的反应率稍有升高的剂量的95％可信限下限值该反应率可以人为确定，通常选1％、5％或10％此时RfD的计算公式为：4.基准剂量（benchmarkdose,BMD）优点：可靠性及准确性大大提高综合考虑了试验组数、每组实验动物数、终点观察指标观察值的离散度等对于未直接观察到NOAEL的试验结果，仍可通过计算求出BMD可以通过连续性的计量资料获得，应用范围更广无阈值化学毒物的剂量－反应关系评价这类化学毒物的致突变或致癌效应在除零外的所有剂量均可发生进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量－反应关系，在此基础上预测危险人群在特定接触水平下发生癌症的危险度数学外推模型（三）接触评定（暴露评定）exposureassessment目的：确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有接触但不能引起健康损害，则危险度评价可不再向下进行。内容：接触人群特征分析：人数、性别、年龄分布接触途径及方式评定：鉴定有害因素进入机体的主要途径及接触的分布时间接触水平估测：通过环境检测和生物监测的资料来估算接触水平，同时还应注意其他方式的接触，如食物、饮水及生活环境等（四）危险度特征分析（危险度表征）riskcharacterization有阈值化学毒物的危险度特征分析无阈值化学毒物的危险度特征分析有阈值化学毒物的危险度特征分析估计接触剂量达到危险水平的人数：以RfD为衡量标准高危人群总接触量估计值（EED）：与RfD相比，EED为来自各条途径的化学物质总接触量。如EED小于或等于RfD，出现危