5. 睡眠呼吸暂停的生物标记 - 上海交通大学附属瑞金医院 - 李庆云

生物学标记物研究的必要性OSA诊断(1)PSG(金标准)院外等待时间长,设备少生物学标记物研究的必要性OSA诊断(1)PSG(金标准)院外等待时间长,设备少复杂不方便人力物力费用精神障碍患者等的诊断 病情进展及疗效评价CPAP依从性问题25.7%~29%(≥6个月)(1)呼吸机及治疗相关因素(2)认知志物现状及意义志物现状及意义上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科李庆云成人患病率约为2%~4%， 未经治疗5年病死率可达11全球每天约有3000人的死亡与OSAHS有关。高血压的患病率(45％~48％)糖尿病的患病率(>40％)尽管PSG指标相关,但存在异质性，易感性marker？——预测某个个体是否易患疗效评价PSG标的改善？(2年？？)疗效评价PSG标的改善？(2年？？)症状感知(缺乏，偏颇，要求高)氧化应激指标炎症性指标代谢性指标内分泌指标血液流变学指标他“候选”标志物s-血浆组织型纤溶酶原激活PAPAI物理学检查指标血清学和呼出气冷凝液敏感性筛查和诊断价值理想的生物学标志物敏感性筛查和诊断价值假阳性少，不用PSG诊断度相关评价严重度和负担治疗反应性评价CPAP治疗的疗效和依从性参与重要可靠判断，预测疾病并发症容易判读无需专家解读价廉方便临床和科研用标多样性评标多样性激、自主神经等生物学标记物的检测途径一氧化应激指标生物学标志物研究结果8-异前列烷(8-iso)EBC及血清与AHI相关，CPAP治疗反应性好氮氧化物NOx降低；与交感神经兴奋性和血管反应性改变有关，CPAP治疗反应性好硝基酪氨酸EBC及血清；与OSA严重度相关；CPAP治疗反应性好硫代巴比土酸反应物质TBARS脂质过氧化的标志物；CPAP治疗有反应晚期糖基化终末产物AGEs羰基应激标志物；CPAP治疗有反应硫氧还蛋白Trx与OSA严重度相关；缺少CPAP治疗反应性研究乳酸高乳酸血症；组织缺氧；评估氧化应激程度较尿酸更敏感尿酸高尿酸血症；ATP减少致核酸嘌呤代谢紊乱；晨起的指标更为明显晨起的指标更为明显治疗反应性血清指标NitrotyrosineIL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)8-Isoprostane(pg/ml)CRP(mg/l)Sedimentation(ml/h)治疗前±162.8.6治疗后24.1p0.0320.0740.7730.0190.0640.054呼出气冷凝液EBC(pg/ml)治疗前治疗后pNitrotyrosine0.037IL-60.000 TNF-α 8-isoprostane1.350.0000.027(35例)CPAP对脂质过氧化水平影响Sleepbreath2012：16：873-879B:morningexhaled8-isoprostanelevelsbeforeandA:exhaled8-isoprostaneconcentrationsinOSApatientsat8:00PMand8:00AM.afterCPAPtherapy.A:晨8点血清和呼出气冷凝液中8-iso浓度BA:晨8点血清和呼出气冷凝液中8-iso浓度B凝液中浓度的相关 .8-iso与AHI相关性脂质过氧化水平变化不同严重度患者一般资料及血浆TRX水平比较组别对照轻度中度重度F(χ)不同严重度患者一般资料及血浆TRX水平比较组别对照轻度中度重度F(χ)P例数914129男/女12/29/228/13.5490.314年龄(岁)43.11±8.0451.36±15.8850.27±13.5746.48±10.941.0830.364BMI(Kg/m)24.61±3.9826.03±2.8624.94±3.4329.06±4.684.7930.005AHI(次/h)1.022±1.3010.7±4.0528.14±3.5460.56±16.52106.50.000LSaO%95.11±6.1387.50±7.8882.10±9.2670.14±12.8117.010.000TS90%0.76±1.501.73±3.063.42±4.6121.87±20.829.5250.000TRXng/ml8.62±2.1413.33±5.6014.71±5.5316.10±7.343.4650.022血浆TRX临界值及预测OSAHS的价值血浆TRX水平预测OSAHS诊断的ROC曲线曲线下面积0.887TRXng/ml敏感性%特异性%阳性预测值%阴性预测值%准确性%9.3990.777.89658.388.79.8688.477.888.77088.7二炎症标志物OSAHS患者硫氧还蛋白水平的研究筛查，诊断，严重度？r=0.313r=0.313p=0.013r=0.266p=0.037血浆TRX水平与PSG指标相关性rrp=0.401TS90AHILSaO2TS90AHI血浆TRX水平预测严重度的价值血浆TRX水平预测轻度和中重度OSAHS诊断的ROC曲线曲线下面积0.731TRX/ng/ml敏感性%特异性%阳性预测值%阴性预测值%准确性%11.797.1222.5炎症指标1CIH通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶导致促炎性转录因子生成，核因子-Κ炎症指标1CIH通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶导致促炎性转录因子生成，核因子-ΚB(NF-ΚB)的激活，TNFILIL表达上调C反应蛋白(CRP)。炎症指标中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白Ngal：(1)参与心血管疾病、慢性肾脏病的炎症过程。(2)Ngal在OSA患者中的显著升高;(3)归因于代谢综合征(4)CPAP治疗反应性?钙结合蛋白(Calprotectin)1用于炎症性肠病的诊断和严重度的评估度患者CPAP治疗反应性1联合CRP—预测OSA患者心血管风险炎症指标ILBMI0kg/m2时与OSA的严重度正相关OSATNFaIL快速的升高。PSG眠持续时间每减少1小时，FaIL肥胖等混杂因素后，睡眠持续时间每减少1小时，TNFa升高8%,而CRP及IL-6与睡眠持续时间不再相关。Calprotectin-新的生物标志物Calprotectin-新的生物标志物Calprotectin:Aproteinrelatedtocardiovascularriskinadultpatientswithobstructivesleepapnea.Cytokine,2013,61:917-923代谢异常指标——糖代谢异常1OSA中存在的糖耐量异常独立于肥胖。A13个月CPAP治疗可明显逆转糖代谢异常1HbA1c可能为糖代谢异常合并OSA的患者的CPAP疗效判定提供依据直接诊断OSA价值尚需探讨。 Calprotectin-CPAP治疗反应性(6月)肥胖OSA肥胖OSA代谢异常指SABMI及腰围是OSA的主要预测因子(SLEEPAHEAD研究).泌医师学会(ACCE)指南建议:成人尤其是50岁以上的男性2型糖尿病患者应常规进行OSA筛查(2011年)。gCPAPtreatmentgCPAPtreatment脂代谢异常OSA表现为脂质三OSA比肥胖非OSA者HDL-OSA起血脂代谢紊乱的独立危险因素1良好依从性以及一定的疗程能使治疗前的脂代谢异常得到改善GuanJ,etal.ThoraxGuanJ,etal.Thorax2016;71:347–355.代谢异常—Cys&Hcy1OSA患者的血浆半胱氨酸水平高于对照组胱氨酸水平并无明显差异，CPAPCys降。1Cys的影响因素很多：吸烟、动脉粥样硬化、肌酐水平；诸如中枢性睡眠呼吸暂停、慢性呼吸衰竭、充血性心脏衰竭、严重贫血等可引起组织缺氧的疾病逆转代谢综合征HDL:总胆固醇升高HFSHT与最低血氧饱和度呈正相关•T替代治疗对缓解低氧无效•CPAP治疗无反应性PCOS人群在OSA是没有PCOS的5-10肥胖四内分泌指标低氧丘脑体性腺轴期乱尿液指标1Lipocalin型前列腺素D合成酶(L-PGDS)A.评估继发性肾损害的预测因子B.程度相关性，CPAP2周治疗反应性C.反映OSA患者睡眠质量；特异性？18-iso-PGF2αA.重度OSAS患者显著升高B.6月CPAP治疗反应性状态状态五血液流变学指标纤溶和凝血系统失衡t纤溶和凝血系统失衡tPA而PAI-1活性增高•TAT(凝血酶-抗纤维蛋白酶复合物)-凝血酶活性增高•反映抗凝系统—APC-AT(活化蛋白C-抗凝血酶复合物)、TM(血栓调节蛋白)水平等与OSA无相关性交交感神经兴奋RASRAS系统激活呼吸道水分蒸发AurinebiomarkerAurinebiomarkerforsevereOSA:L-PGDSAurinebiomarkerforsevereOSA:L-PGDSAurinebiomarkerforsevereOSA:L-PGDSB管取出棉条，于口中咀嚼至少1分钟(采集前至少不进食或刷牙60分钟)，放回至唾液采集管 棉条A管张杰等，唾液和唾液淀粉酶临床研究进展，HeraldofMedieine2013;3(32):243-245唾液收集管及唾液采集流程随着血压的升高，唾液淀升高的趋势；其中夜间收缩压与唾液淀粉酶含量呈正相关 (R=0.332,P=0.023)研究结果 顶盖 底部小孔旋紧顶盖，对唾液收集管进行离心(3000转每分*3分钟)，还原收集唾液样品样本，-20°冰箱存储供分析唾液指标与AHI水平存在线性相关 1髓过氧化物酶(MPO与AHI水平存在线性相关反应OSA患者喉咽部炎症？1TBARS、AGEs与治疗时间正相关的显著下降(1mVS6m)AGEs唾液含量的下降幅度要明显大于血浆含量的下降幅度1果糖胺另一反应羰基应激的指标血浆中含量的变化未提示治疗的反应性，但其唾液中的含量在治疗后却有显著下降。1唾液皮质醇短期CPAP治疗改善OSA患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴的紊乱研究结果唾液淀唾液淀粉酶水平与AHI呈线性相关(R=0.297,P=0.042)研究结果症状评分显著差异；PSG结果两组间均无显著差异；两组间唾液皮质醇浓度无显著差异。夜间多汗合并高血压比例高于非夜间高血压，但为达到统计学差异。夜间多汗组的唾液淀粉酶浓度显著高于非夜间多汗组，P=0.000研究结果物理检查指标夜间多汗组的唾液淀粉酶浓度显著高于非