病理生理学课件 肝功能不全本科2015年

肝功能不全Hepaticinsufficiency潍坊医学院病理生理学教研室郭军堂Tel-mail:blshl@第一节概述Introduction肝脏的正常功能代谢：物质代谢物质合成：白蛋白、凝血因子分泌与排泄：胆汁解毒：药物、毒物及代谢废物免疫功能：抗原递呈肝功能不全

当各种致病因素作用于肝脏细胞时，可不同程度地引起肝脏形态结构破坏和功能异常，出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称为肝功能不全一、肝脏疾病的常见病因和机制

CausesandMechanisms病毒：肝炎病毒细菌阿米巴

（一）、生物性因素

病原微生物寄生虫肝吸虫、血吸虫等肝炎病毒（二）、化学性因素过敏性肝损害中毒性肝损害四氯化碳、氯仿、磷、锑、砷剂等氯丙嗪、异烟肼、四环素等酒精

酒精肝脏的第二号杀手

45g酒精/天，连续5年，29.8％摄入的酒量×酒精度×0.8＝摄入的酒精量

乙醇→乙醛→乙酸线粒体结构与功能损害抑制蛋白合成与分泌促进细胞外基质合成抑制脂肪氧化（三）、遗传因素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖血症（五）、营养性因素（四）、免疫性因素乙型肝炎、原发性胆汁性肝硬化营养不足（胆碱、甲硫氨酸）→肝脂肪性变黄曲霉、亚硝酸盐→

肝癌二、肝功能不全的分类急性肝功能不全○广泛的肝细胞变性、坏死○8h内凝血功能异常和精神症状慢性肝功能不全○病程较长，进展缓慢○肝细胞再生、纤维化→肝硬化三、肝脏细胞与肝功能不全

（一）、肝细胞损害和肝功能障碍物质代谢障碍水电解质代谢紊乱凝血功能障碍胆汁分泌和排泄障碍生物转化功能障碍

1、物质代谢障碍1）、糖代谢障碍肝细胞坏死肝糖原生成，储备↓

G-6-P酶活性↓→肝糖原分解

胰岛素灭活↓→高胰岛素血症→低血糖2)、蛋白质代谢障碍

低蛋白血症

（1）胶体渗透压降低，导致水肿（2）白蛋白担负的多种物质转运功能受损

氨基酸比例失调2、水电解质紊乱

局部因素门脉高压血浆胶体渗透压↓淋巴回流障碍全身因素GFR↓醛固酮↑利钠激素活性↓1）、肝性腹水

肝性腹水

（1）低钾血症2）、电解质代谢紊乱肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活醛固酮灭活减少（2）低钠血症抗利尿激素分泌增多抗利尿激素灭活减少稀释性低钠血症，造成脑细胞水肿3、凝血功能障碍

1）正常

（1）合成全部凝血因子（除Ⅳ因子外）（2）清除活化的凝血因子（3）制造纤溶酶原（4）制造抗纤溶酶（5）清除循环中的纤溶酶原激活物在凝血与抗凝血过程中发挥重要作用

2）异常

（1）凝血因子合成↓（2）凝血因子消耗↑（3）抗凝物质↑（FDP）

（4）胆汁淤积→脂溶性维生素K吸收不良→凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ↓

4、胆汁分泌和排泄障碍高胆红素血症黄疸(jaundice)血红素血红蛋白××××毛细胆管排泄摄取肝细胞内质网酯性胆红素非酯性胆红素运输酯化谷光甘肽s-转移酶胆红素-UDP-葡萄糖醛酸基转移酶4、胆汁分泌和排泄障碍1）、高胆红素血症

原因:

肝细胞受损

表现:

黄疸2）、肝细胞内胆汁淤积

原因:肝细胞分泌器结构与功能障碍

表现:黄疸、瘙痒、出血等

5、生物转化功能障碍药物代谢障碍损害的肝细胞代谢能力↓白蛋白减少→影响药物分布与代谢侧支循环建立解毒功能障碍

激素灭活功能障碍---肝性脑病

---易发生药物中毒激素代谢障碍Kupffer细胞功能障碍肠源性内毒素血症肝Kupffer细胞激活与肝功能不全--产生活性氧--产生多种细胞因子--释放组织因子--内毒素入血增加肠壁通透性增强；侧枝循环建立--内毒素清除减少Kupffer细胞功能受抑制（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症第二节肝性脑病Hepaticencephalopathy

一、概念、分类与分期肝性脑病的概念在排除其他已知脑疾病的前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征

早期：人格改变、智力减弱、意识障碍晚期：不可逆肝昏迷甚至死亡肝性脑病的分期按照神经精神症状的轻重分为四期第一期：轻微的性格及行为异常欣快、反映迟钝、睡眠节律改变及轻度的扑翼样震颤(前驱期)扑翼样震颤

第二期：行为异常，嗜睡、言语不清、扑翼样震颤，肌张力增强，腱反射亢进，锥体束征阳性(昏迷前期)肝性脑病第三期第三期：精神错乱、言语混乱、昏睡（但能唤醒）(昏睡期)肝性脑病第四期第四期：神志丧失、不能唤醒、没有扑击样震颤，肌张力增强，瞳孔散大(昏迷期)肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病肝性脑病的分类

按原因

由急性严重肝细胞坏死

引起，毒性物质在通过肝脏

时未经解毒即进入体循环。内源性肝性脑病

多由慢性肝脏疾患引起，

毒性物质通过分流绕过肝脏，

未经解毒即进入体循环。外源性肝性脑病根据发生的速度急性肝性脑病：多见于重症病毒性肝炎或严重急性肝中毒患者。慢性肝性脑病：多见于肝硬化，起病缓慢，病程长，患者先有较长时间神经精神症状，而后发生昏迷。二、发病机制

(Mechanisms)氨中毒学说

γ-氨基丁酸学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说(一)、氨中毒学说

Theoryofammoniaintoxication

1、氨的正常代谢1）、氨的来源75%的氨来源于肠道蛋白质氨基酸氨氧化酶尿素氨尿素酶（1）肠道产氨（2）肾脏产氨谷氨酰胺谷氨酸谷氨酰胺酶2）、氨的去路（1）合成尿素（2）以铵盐形式由尿排出（3）转化为谷氨酸和谷氨酰胺2、血氨增高的原因Causesofbloodammoniaincreasing

(1)尿素合成减少，氨清除不足

氨清除不足的原因①代谢障碍导致ATP供给不足②鸟氨酸循环的酶系统严重受损③鸟氨酸循环的底物不足④门体分流(2)氨的产生过多

①肠道产氨增多肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空氨的生成增多肝功能障碍门脉血流受阻上消化道出血血液蛋白质分解氨产生增加②上消化道出血正常胃底弯窿部图No.1：有部分病人可以清晰见到脾脏压迹，呈外压性隆起，突出于胃腔内，初学者易误诊为肿物。No.1图No.2：呈蚯蚓状或息肉样，紫蓝色不显著，若被误为息肉而取活组织，常会引起大出血。胃底部静脉曲张No.2图No.3：曲张的静脉呈结节息肉样隆起，酷似胃底肿物。胃底部静脉曲张活动出血No.3③肝肾综合征肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素产氨增多④肾脏产氨增加肝硬化腹水的患者用排钾利尿剂应用碳酸酐酶抑制剂见于肾小管泌氢⑤肌肉产氨增多肌肉收缩加剧

腺苷酸分解产氨增多乳果糖，在肠腔中分解乳酸、醋酸，降低肠腔的pH值，减少氨的吸收，达到降低血氨的作用NH3pHpHNH4+影响肠道氨吸收的因素肝功能障碍氨清除

血氨肝性脑病氨生成

2、氨对脑的毒性作用

①对谷氨酸能神经传递的作用(1)氨使脑内神经递质发生改变肝性脑病早期：谷氨酸能神经元兴奋性增强氨抑制-酮戊二酸脱氢酶（KGDH）活性，但对丙酮酸脱氢酶（PD）作用较小肝性脑病晚期：谷氨酸能神经元兴奋性降低氨同时抑制KGDH和PD活性①②③④丙酮酸脱氢酶-酮戊二酸脱氢酶②

对GABA能神经传递的作用谷氨酸琥珀酸氨×γ-氨基丁酸③对其他神经递质的影响兴奋性递质乙酰胆碱减少乙酰辅酶A＋胆碱乙酰胆碱丙酮酸NH3PD（-）(2)

干扰脑细胞的能量代谢

①②③④丙酮酸脱氢酶-酮戊二酸脱氢酶（4）氨与谷氨酸结合消耗大量的ATP（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸，ATP产生（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻，ATP产生（3）氨抑制丙酮酸脱氢酶，乙酰辅酶A生成减少(3)氨对神经细胞膜的抑制作用

与K+竞争，影响K+的正常分布干扰神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性K+内流减少神经冲动的形成、传导受抑制线粒体跨膜电位下降或消失

线粒体肿胀，能量代谢障碍及氧自由基生成增多（4）刺激大脑边缘系统氨刺激海马、杏仁核边缘系统兴奋(二)、GABA学说TheoryofGABA

谷氨酸氨酪酸

（GABA）谷氨酸脱羧酶Liverfailure

肝衰竭Shunting门-体分流谷氨酸氨酪酸谷氨酸脱羧酶Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABA氨酪酸作用示意图(三)、假性神经递质学说

Theoryoffalseneurotransmitter

1、网状结构与清醒状态的维持外周感受器的神经冲动脑干网状结构上行激动系统维持大脑皮层兴奋去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质在维持脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用。如果这些递质被假性神经递质取代，这一系统功能减弱，大脑由兴奋转变为抑制状态，产生昏迷等情况。2、假性神经递质与肝性脑病falseneurotransmitterandhepaticencephalopathy苯乙醇胺和羟苯乙醇胺等的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺相似，可同样被神经末梢摄取、贮存和释放,但生理效应远较正常递质为弱，故称为假性神经递质。概念

Falseneurotransmitters

CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺Octopamine

CHOHCH2NH2苯乙醇胺Phenylethanolamine

CH2CH2NH2HOHO多巴胺Dopamine

去甲肾上腺素Norepinephrine

CHOHCH2NH2HOHOTrueneurotransmitters

正常与假性神经递质的产生IntestineLiverBrain酪氨酸多巴DANE酪胺苯乙胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪胺苯乙胺Blood酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺酪胺苯乙胺

MAO分解脱羧酶β-羟化酶假性神经递质增多取代正常神经递质上行激动系统功能失常肝功能障碍(四)、血浆氨基酸失衡学说Theoryofplasmaaminoacidimbalance11氨基酸平衡思考题以上两图中哪一个才是正常时氨基酸平衡图？氨基酸平衡图1、血浆氨基酸失衡特征芳香族氨基酸(AAA)

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支链氨基酸(BCAA)

亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸AAA

BCAA由正常3～3.5变为0.6～1.2肝功能障碍2、血浆氨基酸失衡的发生机制pathogenesisofplasmaaminoacidimbalance血浆胰高血糖素血浆胰岛素1）芳香族氨基酸增多的原因胰高血糖素组织蛋白分解代谢AAA释放入血肝功能障碍AAA降解能力2）支链氨基酸减少的原因高胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸BCAA释放入血肝功能障碍3、血浆氨基酸失衡与肝性脑病plasmaaminoacidimbalanceandhepaticencephalopathy

失衡的后果血脑屏障假递质、5-HT形成↑↑AAA↑BCAA色aa↑血液FNT5-HT??谷胺酰胺载体肝功能障碍

血BCAA

血AAA

肝性脑病脑血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展（五）、其他神经毒质的作用锰、硫醇、酚类、脂肪酸等可通过多种途径干扰中枢神经系统的正常功能而发生脑病。①如硫醇抑制尿素合成干扰氨解毒；抑制线粒体呼吸；抑制脑细胞的Na+-K+-ATP酶活性②短链脂肪酸抑制脑细胞的Na+-K+-ATP酶活性，干扰膜离子转运，使神经传递功能障碍三、肝性脑病的影响因素

influencingfactorsofh